Vaksin Virus Influenza

Tinjauan Pustaka
Vaksin Virus Influenza
I Made Setiawan
Rumah Sakit Penyakit Infeksi Prof. Dr. Sulianti Saroso, Jakarta
Abstark: Walaupun tingkat kematian penyakit influenza sangat rendah namun imunisasi
terhadap penyakit ini masih dianggap penting karena dapat mencegah penyakit, sehingga
tingkat kesakitan dan kematian dapat ditekan. Imunisasi terutama sangat penting untuk
kelompok anak-anak, orang tua lebih dari 65 tahun, orang yang menderita penyakit kronis,
dan orang yang mempunyai risiko menderita penyakit influenza. Vaksin influenza cukup efektif
untuk mencegah penyakit influenza, selain mempunyai efek samping yang ringan. Ada berbagai
jenis vaksin influenza, yaitu vaksin hidup, vaksin mati, dan vaksin subunit. Dengan
berkembangnya teknologi untuk membuat vaksin, maka kita mengenal berbagai jenis vaksin,
misalnya vaksin dengan adjuvan, vaksin DNA, vaksin rekombinan. Semua vaksin dengan
teknologi baru diharapkan dapat meningkatkan efektivitas vaksin dengan efek samping yang
minimal.
Kata kunci: imunisasi, vaksin, virus influenza
Vaccine for Influenza Virus
I Made Setiawan
Prof. Dr. Sulianti Saroso Infectious Diseases Hospital, Jakarta
Abstract: The mortality rate of influenza infection is low. However, immunization to prevent
spreading of disease is considered important. This immunization is aimed to reduce the morbidity
and mortality rate, especially for children, elderly (more than 65 years old), people with chronic
infections, and those who are prone to suffer influenza infection. This vaccine, having few adverse
effects, is effective to prevent influenza. There are several types of influenza vaccine: live attenuated vaccine, inactivated vaccine, subunit vaccine. Boosted by the new technological advancement
in vaccine production, there are several types of vaccine available now, such as vaccine with
adjuvant, DNA vaccine, recombinant vaccine. Each of these vaccines is hoped to improve the
effectivity of the vaccine with low adverse effects.
Keywords: immunization, vaccine, influenza virus
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
517
Vaksin Virus Influenza
Pendahuluan
Virus influenza beredar sangat luas di seluruh dunia
dan mengakibatkan terjadinya epidemi penyakit saluran
napas pada manusia setiap tahun. Angka konsultasi ke dokter
menjadi meningkat di Inggris sebagai akibat adanya wabah
influenza. Saat terjadi epidemi antara tahun 1975-1976 dan
antara tahun 1989-1990 diperkirakan sebanyak 6.200–29.600
orang meninggal dunia akibat penyakit influenza. Selama
periode tahun 1976-1999 tingkat kematian tahunan akibat
pneumonia dan influenza di Amerika Serikat sebanyak 8.097
orang. Sekitar 90% kematian yang disebabkan influenza
terjadi pada orang yang berumur 65 tahun atau lebih. Selain
itu, tingkat kematian yang tinggi juga ditemukan pada anak
yang berumur kurang dari 1 tahun.1
Sampai saat ini imunisasi masih merupakan cara yang
cukup efektif untuk mencegah serta mengurangi komplikasi
akibat penyakit influenza. Komplikasi juga dapat dicegah
dengan pemberian profilaksis obat antivirus, misalnya inhibitor M2 (amantadine dan rimantadine) atau inhibitor
neuraminidase (oseltamivir dan zanavir).2,3 Dalam tulisan ini
akan dibahas tentang vaksin virus influenza.
Virologi Virus Influenza
Struktur dan Fungsi
Virus influenza adalah virus RNA tunggal negatif
bersegmen dan berselubung, termasuk famili Orthomyxoviridae. Bentuk partikel virus adalah pleomorfik dengan
ukuran 80-120 nm. Selubung (envelope) virus terdiri dari lipid
bilayer, pada permukaannya terdapat tonjolan dua glikoprotein antigen yang sangat penting, yaitu hemaglutinin
(HA) untuk menempelnya virus dan terjadinya fusi anatara
dinding virus dan dinding sel yang diinfeksi, dan neuraminidase (NA) untuk mencegah terjadinya agregasi virus serta
melepaskan virion yang baru dirakit dari sel yang diinfeksi.
Kedua protein ini sangat penting untuk masuk dan keluar
virus dari sel yang diinfeksi sesudah mengalami replikasi di
dalam sel. Selain itu, kedua protein ini juga merupakan antigen yang sangat penting terhadap respons imun humoral
(antibodi). Perubahan antigenik yang lebih luas terjadi pada
HA dibandingkan dengan NA.4,5
Pada selubung juga terdapat protein M2 yang mengadakan interaksi dengan genom sel dan faktor ekspor nuklear
untuk membantu merakit virus. Bentuk tetramerik protein M2
merupakan saluran ion antara bagian dalam virus dan
lingkungan luarnya. Protein M2 memegang peranan yang
sangat penting untuk menjaga agar pH tetap rendah selama
terjadi sintesis HA dan virion yang masih telanjang. Masingmasing gen segmen RNA di-encapsidasi oleh nukleoprotein
(NP).4,5
Gen PB2, PB1, dan PA mengkode protein yang membentuk kompleks polimerase yang berguna untuk transkripsi,
terletak pada setiap ujung masing-masing segmen gen. Protein non-strutural nuklear eksport (Nuclear Export Protein,
518
NEP) dan protein non-struktural NS1 yang dikenal sebagai
penekan interferon antagonis banyak ditemukan pada sel
yang terinfeksi dan tidak tergabung dalam struktur virion.4,5
Sudah sejak lama diketahui bahwa virus influenza selalu
dipelihara dan beredar pada burung air (waterfowl), yang
merupakan sumber virus influenza. Sampai saat ini terdapat
16 subtipe HA dan 9 subtipe NA virus yang sudah dapat
diidentifikasi pada spesies unggas. Berdasarkan bukti
serologis, hanya subtipe H1, H2, H3, N1, dan N2 telah
diketahui dapat menginfeksi manusia sejak 100 tahun yang
lalu. Saat ini terdapat dua subtipe virus influenza A yang
beredar pada manusia di seluruh dunia, yaitu H2N2 dan H3N2.
HA virus influenza A H2N2 dan H3N2 yang menyebabkan
terjadinya pandemi pada manusia mungkin berasal dari virus
unggas sebagai akibat terjadinya reassortment genetik antara
virus manusia dan virus unggas.6
Imunitas terhadap Virus Influenza
Penanda utama bahwa seseorang memiliki daya tahan
terhadap virus influenza setelah mendapat imunisasi atau
menderita penyakit adalah antibodi humoral yang berkomplementer secara spesifik dengan antigen HA dan NA
virus.ref
Antibodi HA dapat menahan virus dengan menetralisasi
infektivitasnya, sedangkan antibodi terhadap NA membatasi
penyebaran virus dengan jalan menghambat lepasnya virion
yang baru dirakit dari sel yang terinfeksi.5,16
Jika dibandingkan dengan imunitas humoral, imunitas
seluler terhadap virus influenza belum banyak diketahui.
Respons sel T CD8+ sitotoksik biasanya muncul dalam 3-4
hari sesudah infeksi. Sel T sitotoksik CD8+ mendeteksi dan
melisis sel pejamu yang terinfeksi virus dan spesifisitasnya
ditujukan terhadap epitop HA, NP, M, dan PB2 yang sangat
dilindungi dibandingkan dengan epitop imunitas humoral.
Sel T helper CD4+ merupakan sinyal yang sangat penting
dalam memfasilitasi respons imun seluler maupun humoral.
Selain itu, sel T helper CD4+ juga mempunyai efek sitotoksik,
walaupun efek ini kurang kuat dibandingkan dengan sel T
CD8+.5,16
Gambar Struktur virus influenza (Lamb and Krug, 2001).4
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
Vaksin Virus Influenza
Sangat jelas bahwa, imunitas humoral maupun seluler
mempunyai peranan yang sangat penting dalam menahan
infeksi virus influenza. Antibodi dapat mengurangi jumlah
virus yang menginfeksi sel dan menahan terjadinya infeksi
ulang. Sel T sitotoksik menghancurkan sel yang terinfeksi
virus dan menekan sitokin. Respons imun seluler terhadap
influenza kurang spesifik, terutama karena memberi respons
imun yang luas terhadap antigen inti.5,16
Vaksin Influenza
Jenis vaksin virus influenza yang digunakan untuk
mengimunisasi manusia di seluruh dunia adalah vaksin virus mati, karena vaksin virus hidup dapat bereplikasi dan
dianggap berbahaya. Vaksin yang ada saat ini diproduksi
dari virus yang ditumbuhkan dalam telor ayam yang subur
dan dibunuh menggunakan formalin atau α-propiolakton.
Vaksin dapat berupa virus utuh yang merupakan hasil
pemisahan protein dengan detergen atau formulasi antigen
permukaaan yaitu, hemaglutinin dan neuraminidase dari ketiga
galur virus yang disarankan oleh WHO. Sekitar 50 negara
sudah menyiapkan dana untuk melakukan program imunisasi
dan vaksin influenza juga sudah tersedia di beberapa negara.
Sekitar 234 juta orang dari 6 miliar penduduk dunia sudah
mendapat imunisasi influenza pada tahun 2000. Rekomendasi
untuk melakukan vaksinasi spesifik sangat bervariasi, tetapi
sebagian besar menyarankan untuk mengadakan imunisasi
tahunan pada orang tua dan penderita penyakit kronis
tertentu. Saran ini muncul karena adanya tingkat kesakitan
dan kematian yang tinggi pada kelompok yang berisiko, yang
sesuai dengan efikasi vaksin.1
Vaksin Virus Mati Utuh
Perkembangan vaksin virus utuh bergantung kepada
kemampuan untuk memperbanyak dan mempurifikasi virus.
Biasanya virus ditumbuhkan pada sakus alantoik telor ayam
yang berembrio. Sebelumnya virus dipurifikasi dan
dikonsentrasi menggunakan teknik dengan mengabsorpsi
dan elusi pada sel darah merah, kemudian dimatikan dengan
formalin. Selanjutnya Stanley menemukan cara baru untuk
mempurifikasi vaksin dengan menggunakan alat sentrifugasi,
dan sampai sekarang cara ini menjadi standar untuk memproduksi vaksin secara rutin setiap tahun. Puncak perkembangan teknologi pemurnian virus adalah menggunakan ultra sentrifugasi dengan beberapa modifikasi, sehingga
lahirlah teknologi sentrifugasi perbedaan densitas. Gabungan
purifikasi filtrasi membran dan purifikasi dengan sentrifugasi
dapat menghasilkan vaksin yang mendapat lisensi.5
Vaksin virus mati sangat berhasil dipakai untuk
mencegah penyakit influenza. Setiap dosis vaksin mati saat
ini mengandung 15 µg virus influenza A H1N1, H3N2, dan
virus influenza B. Vaksin mati diperkirakan mempunyai efikasi
protektivitas 60-90% pada anak-anak dan orang dewasa, dan
lebih rendah pada orang tua. Vaksin ini sudah diakui sangat
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
aman dan ditoleransi dengan sangat baik.7
Karena terjadinya mutasi shift atau drift pada protein
HA dan NA virus influenza tidak dapat diramal, maka WHO
mengorganisasi sistem surveilans influenza secara global
untuk memilih virus influenza A H1N1 dan H3N2 dan virus
influenza B yang mangalami mutasi drift yang terakhir untuk
dipakai membuat vaksin trivalen. Pemilihan virus dilakukan
antara bulan Februari dan April setiap tahun, kemudian vaksin
diproduksi, dan didistribusikan bulan September atau Oktober
pada tahun yang sama.5 Hal ini untuk mencegah agar
pembuatan vaksin jangan sampai terlambat seperti pada
pandemi-pandemi yang lalu.
Efikasi dan Efektivitas Vaksin Mati Utuh
Berdasarkan studi tentang efikasi dan efektivitas vaksin
influenza mati utuh, ternyata vaksin ini memberi keuntungan
yang cukup berarti. Berdasarkan hasil penelitian, efikasi vaksin
untuk mencegah influenza simptomatik --yang dipastikan
dengan pemeriksaan laboratorium--diperkirakan 80%.8,9
Keuntungan lain yang diperoleh termasuk berkurangnya
absen anak sekolah, menurunnya kasus penyakit otitis media, berkurangnya angka kekambuhan penyakit asma,
menurunnya angka kejadian penyakit saluran napas yang
lain, bila berkontak dengan anggota serumah yang tidak
mendapat imunisasi.10
Keamanan Vaksin Virus Mati Utuh
Vaksin virus utuh lebih sering menimbulkan reaksi
samping pada anak-anak kecil dibandingkan dengan formula
vaksin terpisah/subunit yang hanya mengandung antigen
protein permukaan murni. Walaupun demikian, hasil penelitian
terakhir membuktikan bahwa vaksin influenza mati yang utuh
juga cukup aman diberikan pada penderita asma dan penyakit
kronis yang lain.16
Reaksi ikutan yang sering terjadi pada imunisasi vaksin
influenza mati yang utuh adalah eritema, nyeri, dan pembengkakan pada tempat suntikan yang terjadi 12-24 jam
sesudah imunisasi. Kadang-kadang terjadi indurasi. Gejala
lokal sering terjadi pada orang dewasa. Gejala sistemik yang
terjadi adalah suhu tubuh sedikit meningkat dalam 48 jam
sesudah imunisasi. Gejala yang lain adalah nyeri otot, nyeri
sendi, sakit kapala, dan badan lemas. Gejala ini muncul pada
sekitar 6-50% orang yang mendapat imunisasi.16
Reaksi hipersensitif terutama reaksi alergi terhadap protein telor dikarenakan proses pembuatan vaksin dilakukan
pada telor ayam yang berembriyo. Walaupun demikian, anak
yang alergi masih dapat diberikan imunisasi influenza secara
hati-hati dengan membagi dosis.16
Komplikasi lain yang pernah dilaporkan adalah
munculnya sindrom Guillain-Bare dalam 6 minggu sesudah
pemberian vaksinasi. Komplikasi ini terjadi sangat jarang,
kira-kira satu dalam satu juta orang yang mendapat imunisasi.17 Berdasarkan studi kepustakaan, ternyata gejala
519
Vaksin Virus Influenza
ikutan yang terjadi pada imunisasi influenza adalah sangat
kecil. Akhir-akhir ini ditemukan adanya sindrom oculorespiratory yang merupakan reaksi berupa kemerahan pada mata
dengan atau tanpa gejala saluran napas, misalnya batuk,
pilek, sesak napas, susah menelan, nyeri tenggorokan, dan
muka udem, yang terjadi 2-24 jam sesudah imunisasi. Reaksi
ini ditemukan di Canada dengan frekuensi yang sangat
rendah (13,9-19,3 per 100.000 penduduk yang mendapat
imunisasi).18,19 Di tempat lain kasus tersebut dilaporkan sangat
sedikit, dan mekanisme terjadinya masih belum jelas.1
Vaksin Subunit/Terpisah/Split Vaccine
Sebelum berkembangnya teknologi purifikasi vaksin
untuk memperoleh vaksin yang sangat murni, maka pabrik
pembuat vaksin mengembangkan teknik pemisah protein
virus dengan menggunakan eter atau deterjen, sehingga
toksigenitas vaksin yang terjadi pada manusia dapat dikurangi. Vaksin tersebut sudah banyak digunakan di dunia,
dan terutama disarankan untuk anak yang berumur kurang
dari 12 tahun.5
Vaksin subunit yang diberikan 1 kali dosis cukup untuk
mengimunisasi orang yang sudah mendapat imunisasi atau
yang sudah mempunyai memori imunologi terhadap antigen
atau epitop virus yang dapat melindungi (epitop protektif).
Sebaliknya vaksin terpisah/subunit ini kurang imunogenik
untuk orang yang tidak memiliki memori terhadap antigen
karena belum pernah mendapat imunisasi atau belum pernah
terinfeksi virus influenza. Oleh karena itu, disarankan untuk
memberikan dua kali dosis.20
Efikasi dan Efektivitas Vaksin Virus Subunit
Berdasarkan hasil penelitian pada orang dewasa umur
aktif kerja yang diberi vaksin influenza terpisah/subunit,
diperkirakan mempunyai efikasi untuk mencegah influenza
yang dibuktikan secara laboratorium adalah 77%. Keuntungan lain yang diperoleh adalah berkurangnya absensi
kerja, konsultasi dokter, dan penggunaan antibiotik.11,12
Frekuensi influenza yang dideteksi berdasarkan
pemeriksaan laboratorium berkurang 52% pada orang yang
mendapat imunisasi13 dan berkurang 94% pada orang yang
lebih tua yang tinggal dalam masyarakat.14 Banyak studi lain
membuktikan bahwa angka perawatan pneumonia dan influenza di rumah sakit menurun.1 Imunisasi pada penderita
penyakit paru kronis dapat mengurangi angka perawatan
rumah sakit sebagai akibat pneumonia dan influenza
sebanyak 52%.15
Keamanan Vaksin Mati Subunit
Vaksin terpisah/subunit dapat ditoleransi dengan
sangat baik dan sangat aman. Selain itu, tidak ada laporan
yang dipublikasi tentang adanya reaksi hipersensitivitas
pada vaksin influenza subunit.1
520
Indikasi Vaksin Influenza
Walaupun penyakit influenza merupakan penyebab
kematian yang sangat rendah (kurang dari 0,1%), tetapi ia
dapat menyerang penduduk dengan angka kesakitan yang
tinggi. Selain itu, penyakit influenza pada anak-anak dan orang tua yang berumur lebih dari 65 tahun, serta orang yang
menderita penyakit kronis dapat mengakibatkan komplikasi
yang sangat berat. Pemberian imunisasi pada kelompokkelompok ini dapat mengurangi terjadinya komplikasi.
Kelompok masyarakat yang menjadi sasaran imunisasi
adalah:16
- Orang tua yang berumur lebih dari 65 tahun.
- Petugas rumah sakit yang merawat penderita penyakit
kronis.
- Orang dewasa dan anak-anak yang menderita penyakit
paru atau sistem kardiovaskuler kronis, termasuk anak
yang menderita penyakit asma.
- Orang dewasa dan anak-anak yang menderita penyakit
yang perlu dikontrol secara teratur setiap tahun, misalnya
penyakit diabetes melitus, gangguan fungsi ginjal,
hemoglobinopati, dan penyakit penekanan sistem imun.
- Anak dan dewasa muda (umur 6 bulan sampai 18 tahun)
yang mendapat pengobatan aspirin jangka panjang, yang
mungkin mempunyai risiko sindrom Reye bila menderita
penyakit influenza.
- Wanita dengan kehamilan trimester kedua atau ketiga
pada saat terjadi musim influenza.
Kontraindikasi Vaksin Influenza
Vaksin ini tidak boleh diberikan pada anak berumur
kurang dari 6 bulan, karena pada kelompok umur ini vaksin
sering menimbulkan gejala panas. Pada anak yang berumur
kurang dari 12 tahun sebaiknya diberikan vaksin influenza
yang terpisah/subunit. Orang yang menderita penyakit
saluran napas yang ringan dapat diberikan imunisasi vaksin
influenza. Orang yang alergi terhadap protein telor dapat
diimunisasi tetapi harus diberikan secara hati-hati.16
Pendekatan Baru Vaksinasi
Pada dekade yang lalu telah banyak dikembangkan
teknologi baru yang dapat digunakan untuk memproduksi
vaksin atau untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin serta
mengurangi efek samping yang terjadi. Berikut ini akan
diuraikan beberapa teknik baru yang sudah dan sedang
dikembangkan oleh para ahli imunisasi.
Vaksin Virus Influenza Hidup yang Dilemahkan
Vaksin influenza hidup yang diberikan secara intranasal
memberikan keuntungan karena menyerupai infeksi alami,
dapat memberikan respons imunologis yang lebih luas, dan
dengan masa perlindungan yang lebih dibandingkan dengan
vaksin mati. Strategi penggunaan vaksin hidup berdasarkan
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
Vaksin Virus Influenza
pemindahan gen pengkode cold adaptation (ca) dan temperature sensitivity (ts) dari donor virus induk yang
dilemahkan telah digunakan di Rusia selama bertahuntahun.25 Kemudian di Amerika Serikat dilakukan penelitian
secara intensif selama bertahun-tahun untuk membuat vaksin
hidup yang dilemahkan tersebut. Kemajuan yang paling
penting diperoleh oleh Maassab et al.26 di Universitas Michigan. Dia mengembangkan vaksin influenza hidup, yaitu
reasortant yang dilemahkan diadaptasi dingin, yang di
dalamnya diselipkan gen HA atau NA yang diinginkan.
Vaksin ini diperjuangkan agar mendapat lisensi.
Vaksin trivalen virus influenza A dan B hidup dari
Maassab terdiri dari galur biang influenza lemah yang
diadaptasi dingin yang di dalamnya mengandung gen HA
dan NA yang beredar saat ini menggantikan gen yang sesuai
dari galur biang dengan cara reassortment. Galur biang virus influenza A dan B dilemahkan sehingga replikasinya
terbatas hanya pada saluran napas bagian atas manusia.
Caranya adalah replikasinya diadaptasi pada telor dengan
temperatur rendah (25oC) sehingga terjadi mutasi stabil pada
ketiga gen polimerase viz. PA, PB1, dan PB2. Studi klinis
memperlihatkan bahwa vaksin ini memberikan hasil yang
cukup memuaskan pada anak, orang dewasa, dan orang tua.
Pemberian secara nasal memperoleh hasil efikasi yang tinggi
pada anak yang masih muda.11,15,27
Setelah dievaluasi secara klinis selama tiga dekade, maka
vaksin ini disetujui oleh Food and Drug Administration pada
bulan Juni 2003 untuk digunakan pada anak-anak yang sehat,
anak remaja umur 5-17 tahun, dan orang dewasa sehat yang
berumur 18-49 tahun. Vaksin dengan dasar ca dapat
bereplikasi dengan sangat baik pada suhu nasofaring, tetapi
tidak pada suhu saluran napas bagian bawah.1 Dari hasil
penelitian, vaksin ca pada anak-anak yang masih muda di
Amerika Serikat memberikan daya lindung yang sangat tinggi,
sehingga memberikan keuntungan dapat menurunkan
insidens penyakit influenza dan komplikasi otitis media.27
Selama tahun kedua studi, vaksin ca dapat memberikan
tingkat perlindungan yang tinggi terhadap varian yang tidak
mempunyai hubungan dekat dengan antigen vaksin.28 Studi
pada penduduk yang diobservasi secara ketat memberi kesan
bahwa pemberian kombinasi vaksin hidup dan mati dapat
meningkatkan daya proteksi terhadap infeksi influenza.
Dalam pelaksanaannya, pemberian vaksin hidup yang
dilemahkan banyak mendapat tantangan terutama dari
Pfleiderer et al,29 mereka meragukan keamanan vaksin ini.
Bila vaksin ini mendapat lisensi, maka keamanan vaksin ini
harus dipastikan dengan penelitian tentang akibat
imunosupresif yang terjadi; respons imun humoral dan seluler
yang terjadi harus diukur secara benar; stabilitas penyimpanan terhadap infektivitasnya harus diamati dengan ketat.
Selain itu perlu dipastikan kemungkinan: adanya percampuran di antara galur vaksin yang dapat memberi efek
terhadap respons imun seseorang; terjadinya integritas
genetik virus yang tertahan sesudah mengalami replikasi di
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
dalam tubuh orang yang divaksinasi; respons imun yang
ditimbulkan oleh pemberian galur biang yang sama secara
berulang dari tahun ke tahun hanya terbatas untuk berkembangnya imunitas terhadap enam komponen vaksin selain
HA atau NA.
Keamanan vaksin ini juga diragukan karena diproduksi
dengan menggunakan telor ayam sehingga dapat
menimbulkan reaksi alergi terhadap protein telor ayam. Selain
itu barier mukosa juga mungkin dapat tembus, sehingga terjadi
infeksi sekunder oleh mikroba patogen yang lain yang
terdapat dalam tubuh. Yang paling berbahaya dari penggunaan vaksin virus hidup adalah bila imunisasi terjadi
bersamaan dengan infeksi virus influenza liar yang virulen.
Hal ini mungkin mengakibatkan terjadinya reassortment,
sehingga terbentuk virus virulen baru sebagai akibat adanya
mutasi drift ataupun shift. Oleh karena itu, penggunaan
vaksin influenza hidup perlu dipertimbangkan secara
matang.28
Vaksin yang Ditambah Adjuvan
Vaksin influenza subunit dengan adjuvan MF59 (suatu
emulsi squalene dalam air) dapat diberikan secara parenteral.
Vaksin ini sudah mendapat lisensi di beberapa negara Eropa,
tetapi tidak di Inggris. MF59 dapat meningkatkan respons
antibodi hemaglutinasi inhibisi secara bermakna terhadap
antigen influenza A (H3N2) dan influenza B interpandemik
dan ditoleransi dengan baik terutama pada orang tua dengan
penyakit kronis, walaupun ditemukan adanya sedikit reaksi
lokal yang bersifat sementara dan sedikit lebih banyak
dibandingkan dengan vaksin yang lain. 30 Juga dengan
menambah adjuvan MF59 pada vaksin virus H5N3 A/Duck/
Singapore/97 dapat mencegah infeksi influenza unggas
H5N1.31
Virosom terdiri dari bilayer phospholipids (liposom)
yang mengandung protein permukaan virus yang menempel
pada lapisan bilayer. Virosom sudah secara luas dievaluasi
dalam berbagai populasi manusia.32 Imunisasi dengan virosom
dapat menginduksi konsentrasi antibodi yang lebih tinggi,
dengan rata-rata serokonversi yang lebih tinggi, serta jumlah
individu dengan titer antibodi protektif yang lebih tinggi
dibandingkan dengan vaksin mati yang konvensional. Vaksin
ini sudah mendapat lisensi di Inggris.1,32
Kompleks perangsang imun yang mempunyai struktur
menyerupai sangkar, yang aslinya membentuk kompleks
antara kolesterol dan saponin, yang berasal dari pohon
Quillaia saponaria. Vaksin yang mengandung saponin
tertentu disebut Iscoprep 703 dapat merangsang respons
antibodi serum dengan sangat cepat pada manusia dibandingkan dengan vaksin mati yang konvensional. Iscoprep
703 dapat meningkatkan proliferasi respons sel T helper dan
respons sel T sitotoksik.1
Walaupun vaksin influenza yang diberikan secara intranasal dapat meningkatkan cakupan vaksin dan dapat memberikan imunitas mukosa, vaksin influenza mati yang
521
Vaksin Virus Influenza
konvensional yang diberikan secara intranasal ternyata
kurang berhasil dengan baik. Percobaan pada binatang
membuktikan bahwa penambahan adjuvan mukosa yang
berasal dari bakteri berhasil meningkatkan imunogenisitas.
Beberapa vaksin tersebut yang diberikan secara intranasal
telah dievaluasi secara klinis dan ternyata hasil yang
diperoleh sangat menjanjikan. Satu formula semprot intranasal yang mengandung vaksin influenza subunit trivalen yang
dipersiapkan dari virosom dan enterotoksin E coli tipe liar
telah mendapat lisensi di Prancis. Walaupun vaksin intranasal ini memenuhi kriteria imunogenisitas yang tepat untuk
lisensi ulang setiap tahun seperti vaksin influenza konvensional, tetapi lisensinya sudah dicabut karena dicurigai
mempunyai reaksi ikutan, yaitu Bell‘s palsy.1
Berbagai partikel mikro saat ini sedang diteliti untuk
dipakai sebagai adjuvan dan sistem pengantar yang dapat
membawa antigen virus influenza secara parenteral, atau
mengantarkan ke situs mukosa termasuk saluran cerna.1
Vaksin Virus dari Biakan Sel
Vaksin ini mempunyai potensi untuk dapat memberikan
respons dengan cepat terhadap epidemi maupun pandemi
yang dapat terjadi setiap saat, dan dapat menghindari
terjadinya risiko kontaminasi protein telor dan endotoksin
pada vaksin yang dapat mengganggu secara biologis. Selain
itu, virus influenza yang ditumbuhkan pada sel mamalia lebih
menyerupai proses infeksi yang terjadi pada manusia
dibandingkan dengan virus yang ditumbuhkan pada telor.
Oleh karena itu, vaksin ini diperkirakan akan lebih efektif.
Vaksin influenza yang dibuat dalam sel Madin Darby Canine Kidney (MDCK) dan sel monyet hijau Afrika (sel Vero)
sudah mendapat lisensi di Belanda.1
Vaksin Rekombinan
Vaksin subnit influenza telah dipersiapkan dari protein
hemaglutinin dan neuraminidase rekombinan yang
diekspresikan oleh baculovirus dalam sel serangga. Hemaglutinin rekombinan ditoleransi dengan sangat baik oleh orang dewasa muda dan tua. Terdapat efek dose response yang
sangat bermakna terhadap vaksin hemaglutinin H1 dan H3.
Studi fase I dan studi virus neuraminidase rekombinan yang
diekspresikan baculovirus pada relawan sehat yang dinfeksi
virus letal hasilnya sangat menjanjikan.1,5,34
Diperlukan pengembangan vaksin influenza yang dapat
menghindari hilangnya efektivitas sebagai akibat adanya
mutasi drift atau shift pada antigen virus. Protein M2 secara
antigenik sangat dilindungi dan antibodi homologous
terhadapnya dapat mencegah terjadinya infeksi baik in vitro
maupun in vivo pada mencit.21
Genetik Terbalik/Reverse Genetic
Dengan berkembangnya teknik genetik terbalik untuk
virus RNA sens-negatif, maka saat ini hasil gen virus influenza sudah dapat dimanipulasi secara langsung dan virus
522
rekombinan yang baru sudah dapat dibuat. Pendekatan ini
berpotensi dipakai untuk membuat vaksin interpandemi.1,5
Vaksin Asam Nukleat
Vaksin DNA merupakan pendekatan baru yang sangat
menjanjikan untuk vaksinasi. Penerapan temuan ini pada
berbagai penyebab penyakit telah menghasilkan publikasi
yang banyak dan sangat menjanjikan dipakai untuk
mengembangkan vaksin DNA yang sangat berguna untuk
kehidupan manusia. Vaksin ini dapat merangsang respons
imun dengan batas yang sangat luas termasuk respons
antibodi, respons sel T sitotoksik dan sel T helper. Vaksin
DNA dengan susunan pengkode nukleoprotein, hemaglutinin, neuraminidase, protein matriks 1 (M1), dan protein
nonstruktural 1 virus influenza telah dipelajari secara luas,
dalam bentuk tunggal maupun kombinasi, atau dikombinasi
dengan DNA yang mengkode berbagai sitokin.1,5
Beberapa tahun yang lalu Wolft et al,22 menemukan DNA
plasmid rekombinan yang membawa selipan sekuens gen
reporter yang dapat mengekspresikan protein asing pada
tempat suntikan dalam otot hewan coba. Yang paling menarik
adalah vaksin DNA dapat mengekspresikan antigen di dalam
sitosol sel yang dapat mempresentasikan antigen (Antigen
presenting cell, APC). Dengan demikian, fragmen antigen
tersebut dapat dipresentasikan ke sistem imun oleh jalur
imunologi kelas I maupun kelas II.
Pentingnya vektor DNA untuk vaksin influenza A
diperlihatkan oleh Liu et al dan Ulmer et al.23 Penelitian
mereka memperlihatkan bahwa dalam tubuh mencit timbul
respons imun seluler maupun humoral setelah mencit disuntik
dengan plasmid rekombinan yang mengandung sekuens gen
HA dari virus PR8 H1N1 1934 dan NP. Bila mencit ini diberi
virus PR8 homologous yang virulen secara intranasal, maka
mencit tersebut terlindungi/tidak sakit. Yang lebih penting
lagi adalah mencit yang disuntik dengan DNA rekombinan
yang mengandung protein NP, yang sangat dilindungi dari
virus PR8 H1N1, hampir sepenuhnya mendapat daya lindung
bila diinfeksi dengan virus pandemi H3N2 tahun 1968. Dengan
keberhasilan ini, sangat mungkin untuk mengembangkan satu
vaksin yang mengandung kodon NP yang sangat dilindungi
sehingga dapat terhindar terhadap seluruh virus influenza A
pada manusia yang ada saat ini, waktu yang lalu, dan yang
akan datang.5
Penggunaan Vaksin untuk Menghadapi Pandemi
Vaksin influenza konvensional tampaknya kurang
imunogenik jika dipakai untuk menghadapi situasi pandemi.
Untuk meningkatkan imunogenisitas vaksin, maka perlu
diberikan dua dosis dan perlu ditambahkan adjuvan. Dalam
menghadapi pandemi, pemberian imunisasi perlu dikombinasi
dengan obat profilaksis antivirus seperti penghambat
neuraminidase misalnya oseltamivir.
Seandainya penyebab pandemi adalah virus influenza
A subtipe H5N1, maka teknologi pembuatan vaksin secara
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
Vaksin Virus Influenza
konvensional tidak mampu membuat galur vaksin yang
produktif dan aman. Hal ini disebabkan virus H5N1 sangat
berbahaya karena sangat virulen.1 Untuk mengatasi masalah
ini Li et al,33 memodifikasi gen hemaglutinin virus A/Hong
Kong/97. Ya membuat serentetan delesi residu asam amino
basa pada situs potong (cleavage site) penyebab virus
menjadi virulens. Kemudian, dengan menggunakan teknologi
genetik terbalik (reverse genetic), gen hemaglutinin yang
dimodifikasi dan gen neuraminidase dari virus A/Hong Kong/
97 tipe liar dimasukkan ke dalam virus ca A/Ann Arbor/6/60.
Virus ca yang diperoleh tidak patogenik pada hewan coba,
tumbuh sangat baik pada telor, dan dapat melindungi ayam
dari infeksi virus yang mematikan. Virus ca ini merupakan
calon galur virus vaksin yang sangat baik.
Teknologi lain yang mungkin dapat memberikan hasil
baik adalah teknologi DNA rekombinan untuk membuat
hemaglutinin rekombinan. Tetapi, uji klinis baculovirus yang
mengekspresikan hemaglutinin dari virus A/Hong Kong/97
H5N1 belum memberikan hasil baik, walaupun diberikan dua
dosis 90 µg.34
Kesimpulan
Virus influenza menyebar dengan sangat luas di seluruh
dunia dan dapat menyebabkan penyakit pada masyarakat.
Walaupun angka kematian yang ditimbulkan sangat rendah,
namun imunisasi sangat penting untuk mencegah terjadinya
penyakit yang dapat mengganggu kehidupan. Virus influenza sangat cepat mengalami mutasi, sehingga vaksin yang
digunakan untuk mencegah harus selalu diganti. Ada berbagai
jenis vaksin virus influenza yang sudah dibuat dan sudah
digunakan dalam masyarakat, di antaranya vaksin hidup,
vaksin mati, vaksin subunit, dan lain-lain. Saat ini pendekatan
dengan teknologi baru untuk membuat vaksin sedang diteliti
untuk memperoleh hasil yang lebih baik dan optimal, misalnya
vaksin DNA, vaksin dengan penambahan ajuvan, dan
sebagainya.
Daftar Pustaka
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet. 2003;
362:1733-45.
Peters PH, Gravenstein S, Norwood P, Bock VD, Couter AV,
Gibbens M, et al. Long-term use of oseltamivir for the prophilaxis
of influenza in vaccinated frail older population. J Am Geriatr
Soc. 2001;49:1025-31.
Hayden FG, Belshe R, Villanueva C, Lanno R, Hughes C, Small I,
et al. Management of influenza in household: A prospective,
randomised comparison of oseltamivir treatment with or without postexposure prophylaxis. J Infect Dis. 2004;189:440-9.
Lamb RA, Krug RM. Orthomyxoviridae: the viruses and their
replication. Dalam: Knip DM, Howley PM, penyunting. Field
virology. Edisi ke-4. Philadelphia: Lippincott, Williams, and
Wilkins; 2001.h.1487-531,.
Hilleman M. Realities and enigmas of human viral influenza:
Pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine. 2002; 20:306887.
Takada A, Kuboki N, Okasaki K, Aninomiya A, Tanaka H, Ozaki
H, et al. Avirulent avian influenza as a vaccine strain against a
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
potential human pandemic. J Virol. 1999;73:8303-7.
Cox NJ, Subbarao K. Influenza. Lancet. 1999; 354:1277-82.
Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH. Matson CC,
Couch RB. Comparison of heterotypic protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by attenuated and inactivated vaccines to A/Chile/83 like viruses. J Infect Dis. 1991;163:300-4.
Hurwitz E.S, Haber M, Chang A, Shope T, Teo ST, Giesick JS, et
al. Studies of the 1996-1997 inactivited influenza vaccine among
children attending day care: Immunologic response, protection
against infection, and clinical effectiveness. J Infect Dis. 2000;
182:1812-21.
Rudenko LG, Slepuskin AN, Monto AS, Kendal AP, Grigorieva P,
Burtseva EP, et al. Effecacy of attenuated and inactivated influenza vaccine in school children and their unvaccinated contacts
in Novgorod, Risia. J Infect Dis. 1993;168:881-7.
Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK, Plummer WD, Palmer
PS, Wright PF. A randomized control trial of cold-adapted and
inactivated vaccine for the prevention of influenza A diseases. J
Infect Dis. 1994;169:68-76.
Wilde JA, McMillan JA, Serwint J, Butta J, O‘Ricardan MA,
Steinhoff MC. Effectiveness influenza vaccine in health care
professionals. JAMA. 1999;281:908-13.
Govaert TME, Thijs CTMCN, Sprenger MJW, Dinant GJ,
Knottmerus JA. The efficacy of influenza vaccination in elderly
individual: A randomized double-blind placebo-controlled trial.
JAMA. 1994;272:1661-5.
Deguchi Y, TakasugiY, Tatara K. Efficacy of influenza vaccine in
the elderly in welfare nursing home: Reduction in risks of mortality and morbidity during an influenza A (H3N2) epidemic. J Med
Microbiol. 2000;49:553-6.
Nichol KL, Baken L, Nelson A. Relation between influenza vaccination and outpatient visit, hospitalization, and mortality in
elderly person with chronic lung disease. Ann. Intern Med. 1999;
130:397-403.
Kilbourne ED, Arden NH. Inactivated influenza vaccine. Dalam:
Plotkin SA, Orenstein WA, penyunting. Vaccines. Edisi ke-3.
Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo: W.B.
Saunders Company; 1999.h.531-51.
Lasky T, Terrcciano GJ, Magder L, Koski CL, Ballesteros M,
Nash D, et al. The Guilain-Bare syndrome and the 1993 and
1993-1994 influenza vaccine. N Eng J Med. 1998;339:1797802.
Boulianne N, De Serres G, Duval B, Shadmani R, Rochette L.
Clinical manifestation and incidence of oculorespiratory syndrome following influenza vaccination-Quebec 2000. Can
Commun Dis Resp. 2001;27:85-90.
Choudhri Y, Walop W, Squires S, Tam T, King A, Skowronski D,
et al. ORS during the 2000-2001 influenza vaccination season.
Can Commun Dis Resp. 2002;28:2-8.
Barry DW, Mayner RE, Staton E, Dunlap RC, Rastogi SC, Hannah
JE, et al. Comparative trial of influenza vaccines in man. Am J
Epidem. 1976;104:34-46.
Zebedee FL, Lamb RA. Influenza A virus M2 protein: Monoclonal antibody restriction of virus growth and detection of M2
in virus. J. Virol. 1988;62:2762-72.
Wolff JA, Malone RW, Williams P, Chong W, Acsadi G, Jani A, et
al. Direct gene transfer into mouse muscle, in vivo. Science.
1990;247:1465-8.
Donnelly JJ, Ulmer JB, Shiver JW, Liu MA. DNA vaccine. Annu
Rev Immunol. 1997;15:617-48.
Ulmer JB, Donnelly JJ, Parker SE, Rhode GH, Felgner PL, Dwarki
Vj, et al. Heterologous protection against influenza by injection
of DNA encoding viral protein. Science 1993;259:1745-9.
Kendal AP. Cold-adapted live attenuated influenza vaccines develope in Russia: can they contribute to meeting the needs for
influenza control in other countries. Eur J Epidemiol. 1997;13:
591-609.
523
Vaksin Virus Influenza
26. Maassab HR, Herlocher ML, Briyant ML. Live influenza vaccine. Dalam: Plotkin SA, Orenstein WA, editor. Vaccine. Edisi
ke-3. Philadelphia: Saunders; 1999.h.909-27.
27. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, King J, Gruber WC,
Piedra P, et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted,
trivalent, intranasal influenza vaccine in children. N Eng J Med.
1998;338:1405-12.
28. Belshe RB, Gruber WC, Mendelmen PM, Cho I, Reisinger K,
Block SL, et al. Efficacy of vaccination with lived attenuated,
cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against
a variants (A/Sydney) not contain in the vaccine. J Pediatr.
2000;136:168-75.
29. Pfleiderer M, LÏwer J, Kurth R. Cold-atenuated live influenza
vaccine, a risk-benefit assessment. Vaccine. 2002; 20:886-894.
30. Banzhoff A, Nacci P, Podda A. A new MF-59-adjuvanted influenza vaccine enhance the immune response in the elderly with
chronic diseases: Results from an immunogenicity meta-analysis. Gerontology. 2003;49:177-84.
524
31. Nicholson KG, Colegatre AE, Polda A, Stephenson I, Wood J,
Ypma E, et al. Safety and antigenicity of non-adjuvant and MF59 adjuvant influenza A/Duck/Singapore/97 (H5N3) vaccine: A
randomized trial of two potensial vaccine against H5N1 influenza. Lancet. 2001;357:1937-43.
32. Holm KJ, Goa KL. Liposomal influenza vaccine. Biodrugs.
1999;11:137-46.
33. Li SQ, Liu CG, Klimov A. Subbarao K, Perdue ML, Mo D, et al.
Recombinant influenza A virus vaccines for the pathogenic human A Hong Kong 97 (H5N1) viruses. J Infect Dis. 1999;179:
1132-8.
34. Treanor JL, Wilkinson BE, Masseoud F, Hu-Primmer J, Battaglia
R, O‘Brien D, et al. Safety and immunogenicity of a recombinant
haemaglutinin vaccine for H5 influenza in human. Vaccine. 2001;
19:1732-7.
EV
Maj Kedokt Indon, Volum: 58, Nomor: 12, Desember 2008