Obat-obat kelenjar endokrin Pankreas (Antidiabetes)

FARMAKOLOGI DASAR
Irfan M. Setiawan, M.Sc., Apt
Referensi
 Principles of Pharmacology the Pathophysiologic Basis




of Drug therapy, 2012, David E. Golan, Armen Tashjian
Essential of Pathophisiology, 2011, Carol Mattson
Porth
Understanding Human Anatomy & Phisiology, 2010,
Sylvia S. Mader
Basic & Clinical Pharmacology, 2007, Bertram G
Katzung
Molecular mechanisms of insulin resistance in type 2
diabetes melitus, 2010, World Journal of Diabetes
Pankreas
Sel Islet pankreas
Tipe Sel
Sel α (Alfa)
Persentase
jumlah Sel
20
Sel β (Beta)
75
Sel δ (Delta)
Sel F
3-5
<2
Produk Sekresi
Glukagon,
Proglukagon
Insulin,
Proinsulin
Somatostatin
Polipeptida
pankreas
Pankreas & Insulin
Hati Menyimpan
Glukosa dari
darah dalam
bentuk Glikogen
Insulin
Otot Menyimpan
Glukosa dari
darah dalam
bentuk Glikogen
Jaringan adiposa
menggunakan Glukosa
dari darah untuk
membentuk lemak
Diabetes Mellitus (DM)
 Diabetes Mellitus  Penyakit gangguan metabolisme
Karbohidrat, Lemak akibat ketidakseimbangan antara
ketersediaan dan kebutuhan insulin dalam darah
 Dapat terjadi karena:
1. Defisiensi/ ketidakmampuan memproduksi insulin
2. Gangguan pelepasan insulin dari sel beta langerhans
3. Gangguan pada reseptor insulin
4. Insulin rusak sebelum beraksi
Klasifikasi DM
 DM dapat dibagi menjadi:
1. DM tipe 1: Sering disebut Insulin Dependent Diabetes
Mellitus (IDDM), Terjadi karena ketidakmampuan
pankreas dalam memproduksi insulin (defisiensi insulin
absolut)
2. DM tipe 2: Sering disebut Noninsulin-Dependent
Diabetes Mellitus (NIDDM), dapat terjadi karena adanya
resistensi insulin dan obesitas.
3. Others specific types: Penyebab spesifik contoh kelainan
genetik dari fungsi sel beta, mutasi pada reseptor insulin
4. Gestasional DM: Adanya gangguan metabolisme glukosa
pada masa kehamilan
Manifestasi Diabetes
 Gejala atau tanda utama dari diabetes meliputi:
Poliuri : Urinasi berlebih
2. Polifagi : Rasa lapar (ingin makan)
3. Polidipsi: Haus yg berlebihan
Akibat naiknya kadar gula dalam darah, jumlah
glukosa yg disaring oleh glomerulus ginjal 
berlebih  kencing manis
Berat badan turun  sering terjadi pada DM tipe 1
1.
Terapi Diabetes Mellitus
 Ada dua kategori agen antidiabetes:
Insulin
2. Antidiabetes oral
1.
Insulin
 DM tipe 1 (IDDM)
 Insulin merupakan protein tersusun dari 51 asam
amino terdiri dari 2 peptida yang terhubung melalui
jembatan sulfida
 Insulin disintesis di sel beta pankreas sebagai
preproinsulin  dipecah menjadi proinsulin 
diproses lebih lanjut menjadi insulin
 Pankreas manusia mengandung + 8 mg insulin,
sebanyak 0.5-1 mg disekresikan setiap hari
Struktur proinsulin
Proinsulin terdiri dari rantai peptida A, rantai peptida B dan Peptida C
(Connecting peptide). Proinsulin diproses menjadi insulin dengan adanya
pemecahan pada peptida C sehingga dihasilkan peptida A dan B yang terhubung
oleh adanya jembatan sulfida
BAGAIMANA INSULIN DILEPASKAN
OLEH SEL BETA PANKREAS??
Sekresi Insulin
Sekresi Insulin
Ketika kadar glukosa meningkat (akibat diet), glukosa akan
dapat masuk ke dalam sel beta pankreas melalui transporter
membran yang disebut GLUT2. Glukosa yang masuk ke
dalam sel beta pankreas dapat dimetabolisme sehingga
menghasilkan ATP. Dengan meningkatnya kadar ATP maka
ATP akan dapat menutup Kanal Kalium (ATP sensitive K+
channel). Dengan menutupnya kanal kalium maka akan
terjadi depolarisasi sehingga akan mengaktifkan kanal
kalsium (Ca2+ voltage gated channel) sehingga ion Ca 2+
akan bisa memasuki sel. Adanya Ca2+ yang masuk kedalam
sel ini akan memicu vesikel yang berisi insulin untuk lepas
dari sel (terjadi pelepasan Insulin)
APA YANG TERJADI SETELAH
INSULIN DILEPASKAN??
Reseptor Insulin
Aksi Insulin
Insulin mengikat suatu reseptor yang berada di membran sel
yang disebut reseptor insulin. Reseptor insulin memiliki empat
subunit yaitu dua subunit alfa dan dua subunit beta. Dimana
subunit beta tertanam pada membran sel dan terhubung
dengan enzim tirosin kinase di ujungnya. Ketika molekul
insulin berikatan dengan reseptor insulin maka ikatan ini akan
mengaktifkan enzim (sistem) tyrosin kinase yaitu terjadi
autofosforilasi pada enzim tirosin kinase tersebut. Setelah itu
akan terjadi fosforilasi pada protein IRS (insulin receptor
substrate). Proses ini berlanjut sehingga dapat mempengaruhi
proses aktivasi dari transporter glukosa (terutama GLUT4).
Transporter Glukosa
Transporter
Jaringan
Fungsi
GLUT 1
Otak
Ambilan glukosa,
transport melewati sawar
membran otak
GLUT 2
Sel b pankreas, liver,
Pengaturan pelepasan
insulin, homeostasis
glukosa
GLUT 3
Otak, plasenta
Uptake ke neuron
GLUT 4
Otot, Adiposa
Uptake glukosa yg
diperantarai insulin
GLUT 5
Ginjal, usus
Absorpsi fruktosa
Insulin
 Tipe-tipe insulin:
1. Rapid-acting: onset cepat dan durasi yang singkat.
-
-
Contoh:
Insulin Lispro (subkutan)
Onset: 5-15 menit
Waktu kadar puncak: 1 jam
Durasi: 3-5 jam
Insulin aspart (subkutan)
Onset: 10-20 menit
Waktu mencapai kadar puncak: 1 jam
Durasi: 3-5 jam
Insulin….
2. Intermediate-acting
- lente insulin:
Absorpsi cepat dengan kerja yang cukup
- NPH Insulin
Absorpsi dan durasi mirip insulin lente
3. Long-acting
- Ultralente insulin
- Glargine Insulin
panjang
Insulin….
Insulin…
1. Insulin Lispro: Asam amino 28 dan 29 masing2 diganti menjadi Lys dan pro
2. Insulin aspart: Asam amino 28 dari pro diganti menjadi asam aspartat
3. Insulin Glargine: Asam amino 21 dari Asn diganti menjadi Glysin dan ada
tambahan 2 residu arginin pada asam amino 31 dan 32
Antidiabetik Oral
 Kategori Antidiabetik oral:
Pemicu sekresi Insulin
2. Biguanid
3. Thiazolidinedione
4. Inhibitor Glukosidase
1.
Antidiabetik oral
 Pemicu sekresi insulin: Sulfonilurea dan meglitinide
1.
Sulfonilurea:
Mekanisme kerja: memicu sekresi insulin dengan
menghambat/menutup kanal kalium
Diklasifikasikan menjadi sulfonilurea generasi
pertama dan generasi kedua
Digunakan dalam pengobatan DM tipe 2
1. Sulfonilurea
 Generasi Pertama:
1. Tolbutamid
2. Chlorpropamid
3. Tolazamide
4. Acetohexamide
 Generasi kedua:
1. Glyburide (glibenklamid)
2. Glipizide
3. Gliclazide
4. Glimepiride
5. Gliquidone
2. Biguanid
 Contoh obat: Metformin
 Mekanisme aksi:
1. Stimulasi Glikolisis di dalam sel
2. Menurunkan proses glukoneogenesis di hati
3. Mengurangi absorpsi glukosa dr pencernaan
4. Menurunkan kadar glukagon plasma
5. Meningkatkan ambilan glukosa pada jaringan otot
6. meningkatkan kerja dari reseptor insulin
3. Thiazolidinedione (TZD)
 Mekanisme aksi: Meningkatkan sensitivitas reseptor
insulin
 Terapi DM tipe 2
 TZD merupakan ligan dari peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma (PPAR-γ). Ketika TZD
mengaktivasi PPAR- γ, dapat meningkatkan uptake dan
penyimpanan asam lemak ke dalam sel adiposa dibanding
sel otot sehingga menurunkan kadar lemak pada sel otot
sehingga sel otot lebih sensitif terhadap insulin
 Contoh Obat: Rosiglitazone, Pioglitazone, Troglitazone
4. Inhibitor Glukosidase
 Karbohirat kompleks,polisakarida, oligosakarida,
disakarida dipecah menjadi monosakarida sebelum
diabsorpsi diusus
 Proses pemecahan polisakarida menjadi
monosakarida diperantarai oleh enzim glukosidase
 Beberapa enzim glukosidase antara lain: sukrase,
maltase, dextranase
 Contoh obat yang dapat menghambat enzim
glukosidase antara lain: Acarbose dan Miglitol
TERIMA KASIH