makalah obat simvastatin

BAB I PENDAHULUAN I.I
Latar Belakang
Lipid atau lemak merupakan suatu zat yang kaya akan energi dan berfungsi sebagai sumber energi
utama untuk proses metabolisme tubuh. Lemak yang beredar di dalam tubuh diperoleh dari dua
sumber yaitu dari makanan dan hasil produksi organ hati yang bisa disimpan di dalam sel-sel lemak sebagai
cadangan energi. Fungsi lemak adalah sebagai sumber energi, pelindung organ tubuh, pembentuk sel, sumber
asam lemak esensial, alat angkut vitamin larut lemak, menghemat protein, memberi rasa
kenyang dan kelezatan, sebagai pelumas dan memelihara suhu tubuh. Menurut ilmu gizi, lemak dapat
diklasifikasikan menjadi: lipid sederhana, lipid majemuk dan lipid turunan (Poedjiadi 1994; Mayes, 2003).
Lemak adalah zat yang kaya energi, yang berfungsi sebagai sumber energi utama untuk proses metabolisme
tubuh. Lemak diperoleh dari makanan atau dibentuk di dalam tubuh, terutama di hati dan bisa disimpan di
dalam sel-sel lemak untuk digunakan di kemudian hari. Sel-sel lemak juga melindungi tubuh dari dingin dan
membantu melindungi tubuh terhadap cedera. Lemak merupakan komponen penting dari
selaput sel, selubung saraf yang membungkus sel-sel saraf serta empedu. Dua lemak utama
dalam darah adalah kolesterol dan trigliserida. Lemak mengikat dirinya pada protein tertentu
sehingga bisa larut dalam darah; gabungan antara lemak dan protein ini disebut lipoprotein
Lipoprotein yang utama adalah :
Kilomikron
VLDL (Very Low Density Lipoproteins)
LDL (Low Density Lipoproteins)
HDL (High Density Lipoproteins)
Kolesterol adalah suatu jenis lemak yang ada dalam tubuh dan dibagi menjadi LDL, HDL, Total
kolesterol dan Trigliserida dari hati, kolesterol di angkut oleh lipoprotein yang bernama LDL(
Low Density Lipoprotein) untuk dibawa ke sel-sel tubuh yang memerlukan, termasuk ke sel
otot jantung, otak dan lain-lain agar dapat berfungsi sebagaimana mestinya. HDL (High Density
Lippoprotein) adalah bentuk Lipoprotein yang memlliki komponen kolesterol paling sedikit.
Dibentuk di usus dan hati, HDL ini akan menyerap kolesterol bebas dari pembuluh darah,
atau bagian tubuh lain seperti sel makrofag, kemudian membawanya ke hati. VLDL (Very
Low Density Lipoprotein) adalah Lipoprotein yang dibentuk di hati yang kemudian akan diubah di
pembuluh darah menjadi LDL (Low Density Lipoprotein). Bentuk Lipoprotein ini memiliki kolesterol
paling banyak dan akan membawa kolesterol tersebut ke jaringan seperti dinding pembuluh
darah. Kelebihan kolesterol akan diangkat kembali oleh lipoprotein yang disebut HDL (High Density
Lipoprotein) untuk dibawa kembali ke hati yang selanjutnya akan diuraikan lalu dibuang ke dalam kantung
empedu sebagai asam (cairan) empedu. LDL mengandung lebih banyak lemak dari pada HDL sehingga ia
akan mengambang di dalam darah. Protein utama yang membentuk LDL adalah Apo-B (Apolipoprotein-B).
LDL dianggap sebagai lemak yang “jahat” karena dapat menyebabkan penempelan kolesterol di dinding
pembuluh darah. Sebaliknya, HDL disebut sebagai lemak yang “baik” karena dalam operasinya ia
membersihkan kelebihan kolesterol dari dinding pembuluh darah dengan mengangkutnya kembali ke
hati. Protein utama yang membentuk HDL Apo-a (Apolipoprotein-A). HDL ini mempunyai kandungan
lemak lebih sedikit dan mempunyai kepadatan tinggi sehingga lebih berat. Konsentrasi
kolesterol pada HDL dan LDL atau VLDL lipoprotein adalah prediktor kuat untuk penyakit
jantung koroner. HDL fungsional menawarkan perlindungan dengan cara memindahkan kolesterol
dari sel dan atheroma. Konsentrasi tinggi dari LDL dan konsentrasi rendah dari HDL fungsional
sangat terkait dengan penyakit kardiovaskuler karena beresiko tinggi terkena ateroklerosis.
Keseimbangan antara HDL dan LDL semata-mata ditentukan secara genetikal, tetapi dapat
diubah dengan pengobatan, pemilihan makanan dan faktor lainnya.
BAB II ISI II.
I MEKANISME KOLESTEROL
Kolesterol merupakan prekursor semua senyawa steroid lainnya di dalam tubuh, misal
kortikosteroid, asam empedu dan vitamin D. Kolesterol disintetis di dalam tubuh dari asetilKoA membentuk mevalonat melalui sebuah jalur yang kompleks (Murray, 2003). Lipid di
dalam tubuh diperoleh melalui dua cara yaitu melalui jalureksogen (lipid dari asupan
makanan) dan melalui jalur endogen (lipid berasal darisintesis kolesterol oleh hati). Jalur
eksogen dimulai dari trigliserida atau asamlemak dan kolesterol yang berasal dari makanan
masuk ke dalam saluran pencernaan. Selanjutnya trigliserida dan kolesterol dalam usus
dikemas dalambentuk partikel besar lipoprotein yang disebut kilomikron. Kilomikron akan
membawa trigliserida dan kolesterol ke dalam aliran darah. Kemudian trigliserida dalam
kilomikron mengalami penguraian oleh enzim lipoprotein lipase sehingga terbentuk asam lemak bebas
dan sisa-sisa kilomikron. Asam lemak bebas akan menembus jaringan lemak atau sel otot untuk diubah
menjadi trigliserida kembali sebagai cadangan energi. Sisa-sisa kilomikron akan dimetabolisme
dalam hati sehingga menghasilkan kolesterol bebas. Kolesterol atau trigliserida yang dihasilkan oleh
hati akan diangkut ke jaringan adiposa melalui jalur endogen. Lipoprotein yang berperan dalam jalur ini
adalah VLDL yang selanjutnya terhidrolisis oleh enzim lipoprotein lipase menjadi IDL. Sebagian IDL masuk
ke hati dan separuh lainnya diubah menjadi LDL. Partikel LDL yang banyak mengandung kolesteril
ester akan diserap oleh sel-sel jaringan selain hati melalui reseptor LDL yang terdapat di
permukaan sel. Sebagian besar kolesterol dalam partikel LDL akan dikonversi menjadi HDL
oleh enzim lesitin kolesterol asil transferase (LCAT) untuk diangkut ke hati dan
disirkulasikan kembali. LCAT menyebabkan teresterifikasinya kolesterol bebas pada partikel
LDL dan memberikan efek kebalikan pada transpor kolesterol dengan melibatkan lipid
transfer protein (LTP) (Fusegawa et al., 1993). Kolesterol yang berlebihan diekskresi dari hati ke dalam
empedu sebagai kolesterol atau garam empedu. Garam empedu akan disekresikan ke dalam
usus, berfungsi sebagai detergen dan membantu proses penyerapan lemak dari makanan. Sebagian kolesterol
lainnya dikeluarkan melalui saluran empedu tanpa dimetabolisme menjadi asam empedu. Pada
akhirnya, kilomikron yang tersisa (lemaknya telah diambil) dibuang dari aliran darah oleh hati.
Sepertiga dari seluruh kolesterol dalam tubuh diserap dari makanan melalui sistem pencernaan, namun
sebagian besar kolesterol disintesis dalam tubuh, terutama di hati dan usus selain di dalam selsel permukaan dan jaringan (Mayes, 2003). Kolesterol diproduksi di hati lewat sintesis kolesterol
pada sitosol dan disempurnakan pada retikulum endoplasma. Seluruh kolesterol disintesis dari asetil-KoA
yang membentuk mevalonat melewati reaksi penting yang membatasi laju lintasan tersebut
dan dikatalisis oleh enzim HMG-KoA (3-hidroksi-3- metilglutaril koenzim A) reduktase. Unit
isoprenoid lima-karbon terbentuk dari mevalonat. Enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk
membentuk skualen. Skualen mengalami kondensasi untuk membentuk senyawa induk steroid
ianosterol yang setelah mengalami kehilangan tiga gugus metilnya membentuk kolesterol.
2 OBAT ANTIKOLESTEROL
Hipolipidemik adalah obat yang digunakan untuk menurunkan kadar lipid plasma (Syarif et al 2003).
Tindakan menurunkan lipid plasma merupakan salah satu tindakan yang ditujukan untuk
menurunkan risiko aterosklerosis. Obat-obatan penurun kolesterol yang dijual secara
komersial sudah banyak jenisnya di pasaran. Obat penurun kolesterol tersebut dapat dibagi
menjadi empat golongan, yaitu :
a) resin pengikat empedu yang bekerja dengan cara mengikat asam empedu di usus dan meningkatkan
pembuangan LDL dari aliran darah, contoh obat ini adalah kolesteramin dan kolestipal,
b) penghambat sintesis lipoprotein yang bekerja dengan cara mengurangi kecepatan pembentukan VLDL
dan meningkatkan HDL, contoh obat ini adalah niasin,
c) penghambat HMG-KoA reduktase atau golongan statin yang bekerja dengan cara menghambat secara
kompetitif enzim HMG-KoA reduktase, contoh obat ini adalah fluvastatin, lovastatin,
pravastatin, simvastatin, dan atorvastatin,
d) derivat asam fibrat yang bekerja dengan cara meningkatkan aktivitas lipoprotein lipase, contoh obat
ini adalah siprofibrat, simfibrat, bezafibrat, klofibrat, fenofibrat, dan gemfibrosil.
II.3 MEKANISME OBAT
Gambar 1. Mekanisme Sederhana Statin (Raharjo, 2009).
Obat golongan statin atau inhibitor HMG-KoA reduktase adalah kelompok obat penurun lipid
yang digunakan untuk menurunkan level kolesterol dengan menghambat kerja enzim HMG-KoA
reduktase. Gangguan pada aktivitas enzim ini akan menyebabkan penurunan jumlah asam
mevalonat yang merupakan prekursor kolesterol (Dalimartha, 2000). Hambatan enzim HMG-KoA
di hati akan menstimulasi LDL reseptor sehingga meningkatkan pembersihan LDL dari aliran
darah dan menurunkan level kolesterol darah. Penurunan level kolesterol darah ini terlihat setelah
seminggu pemakaian dan efek maksimal terlihat setelah empat sampai enam minggu
penggunaan. Sesudah penyerapan, statin akan ditransport ke hati melalui sirkulasi portal. Hati
adalah bagian prinsip dari aksi statin.
II.4 PENGENALAN OBAT GOLONGAN STATIN
Dalam golongan statin terdapat beberapa macam obat yaitu Simvastatin, Lovastatin,
Atorvastin, Cerivastatin, Fluvastatin, Mevastatin, Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin.
Teratogenitas dari obat golongan statin yaitu pada wanita hamil tidak dianjurkan
menggunakannya karena senyawa statin dapat mengakibatkan cacat pada bayi (Tjay dan Kirana, 2007).
a. Simvastatin
Simvastatin merupakan nama generik obat, sedangkan nama dagangnya adalah Zocor. Simvastatin
adalah obat penurun kolesterol yang bekerja dengan menghambat produksi kolesterol di hati,
di usus, menurunkan kolesterol darah secara keseluruhan dan menurunkan kadar LDL-kolesterol
darah. Indikasi penggunaan simvastatin adalah untuk penderita hiperkolesterolemia primer, pasien
yang tidak cukup memberikan respon terhadap diet, mengurangi kejadian klinis,
memperlambat progresif atherosklerosis koroner pada pasien penyakit jantung koroner dan
penderita kadar kolesterol 5,5 mmol/l atau lebih. Kontra indikasi sediaan ini adalah untuk
wanita hamil, menyusui, pasien dengan penyakit hati aktif atau peningkatan serum
transaminase yang tidak dapat dijelaskan penyebabnya. Dosis tunggal awal adalah 10 mg/hari. Dalam
interval kurang dari empat minggu dosis dapat menyesuaikan dalam kisaran lazim 10-40
mg/hari. Penderita penyakit jantung koroner awal 20 mg/hari. Efek samping simvastatin
adalah pusing, sakit kepala, konstipasi, diare, dispepsia, mual, ruam kulit, nyeri abdomen,
nyeri dada, gangguan penglihatan, hepatitis dan anemia. Pemakaian simvastatin dalam jangka
waktu yang lama menyebabkan gangguan fungsi kognitif seperti amnesia, transient global amnesia,
aphasia dan gangguan memori jangka pendek. Simvastatin merupakan prodrug dalam bentuk
lakton yang harus dihidrolisis terlebih dulu menjadi bentuk aktifnya yaitu asam β-hidroksi di hati,
lebih dari 95% hasil hidrolisisnya akan berikatan dengan protein plasma. Konsentrasi obat
bebas di dalam sirkulasi sistemik sangat rendah yaitu kurang dari 5%, dan memiliki waktu
paruh 2 jam. Sebagian besar obat akan dieksresi melalui hati. Pemberian obat dilakukan pada malam hari
(Witztum, 1996).
b. Lovastatin
Lovastatin merupakan salah satu obat penurun kolesterol golongan statin. Lovastatin sebagai
agen hipokolesterolemik mampu menurunkan kadar serum kolesterol, LDL, trigliserol dan
VLDL dalam darah (Albert, 1989). Obat golongan ini sangat efektif untuk mengobati
hiperlipidemia karena merupakan inhibitor kompetitif dari 3-hidroksi-3-metilglutarilkoenzim-A (HMG-KoA) reduktase (Goodman dan Gilmans 2001 dalam Rahayu 2007). Lovastatin
merupakan agen penurun kolesterol yang diisolasi dari Aspergillus terreus (Merck, 2005). Obat
golongan statin ini dapat menurunkan biosintesis kolesterol dengan cara menghambat secara
kompetitif enzim HMG-KoA reduktase. Enzim ini merupakan enzim yang mengkatalisis
konversi HMG-KoA menjadi mevalonat, suatu prekursor sterol, termasuk kolesterol. Efek
tersebut dapat meningkatkan katabolisme fraksional LDL maupun ekstraksi prekursor LDL
oleh hati, sehingga mengurangi simpanan LDL plasma. Oleh sebab itu, ekstraksi lintas pertama oleh hati
dari obat tersebut cukup besar, maka efek utamanya terjadi di hati (Katzung, 2002).
Lovastatin di metabolisme oleh hidroksilasi dan dieksresi melalui empedu, sedangkan sekitar
80% suatu dosis oral muncul dalam tinja, ini menggambarkan eksresi obat dalam empedu sebaik obat
yang tidak diabsorpsi.Efek samping akut lovastatin rendah. Disfungsi hepar terlihat sekitar 2%
pasien (Raharjo,2009).
c. Atorvastatin
Atorvastatsin merupakan molekul garam kalsium trihidrat, sebuah molekul kalsium
atorvastatin yang mengikat tiga molekul air. Atorvastatin merupakan salah satu zat aktif
penurun kolesterol darah golongan statin atau penghambat/inhibitor HMG-CoA reduktase,
yaitu senyawa yang dapat menghambat konversi enzim HMG-CoA reduktase menjadi
mevalonat sehingga menghambat pembentukan kolesterol
endogen. Berbeda dengan
prodrug lakton lovastatin dan simvastatin, atorvastatin memiliki 3 asam hidroksil aktif dan
tidak memerlukan hidrolisis in vivo. Atorvastatin dan metabolit aktifnya yang secara struktur
serupa dengan HMG-CoA berkompetisi untuk menempati sisi aktif HMG-CoA reduktase.
Penurunan konsentrasi kolesterol total dan LDL dihasilkan oleh dosis biasa atorvastatin yang
secara substansial menghasilkan penurunan lebih besar dibandingkan dengan monoterapi dengan
antilipemik lainnya. Dalam sebuah studi terkontrol dan tak terkontrol rata-rata penurunan
kolesterol total 17-46%, 25-61% LDL, dan 10-37% trigliserida pada pasien dengan hiperkolesterolemia
primer yang menerima atorvastatin 2,5-80 mg/hari selama setidaknya 6 minggu. Dan HDL
meningkat sekitar 3-12%. Pada pasien dengan dislipidemia disertai hipertensi yang menerima
kombinasi tetap atorvastatin (10-80 mg) dan amlodipin (5-10 mg) konsentrasi LDL serum
turun sebesar 33-49% setelah terapi selama 8 minggu. Atorvastatin menghasilkan penurunan
konsentrasi kolesterol total LDL lebih besar bila dibandingkan dengan statin lainnya
(fluvastatin, lovastatin, simvastatin dan pravastatin) (McEvoy, 2008). Kombinasi atorvastatin
dengan agen antilipemik lainnya (misal: resin asam empedu, sekuestrans dan ezetimibe) secara umum
menghasilkan peningkatan efek antilipemik. Penambahan sekuestran asam empedu (kolestipol 20
gram/hari) pada atorvastatin (10 mg/hari) meningkatkan pengurangan kadar LDL lebih lanjut
sebesar 10%, sehingga penurunan LDL pada pasien yang menerima terapi kombinasi ini sekitar 45%.
Namun, efek samping yang sering terjadi diantaranya sembelit sehingga menurunkan tingkat
kepatuhan pasien. Penambahan ezetimibe (10 mg/hari) pada atorvastatin (10-80 mg/hari) lebih lanjut
dapat menurunkan konsentrasi LDL sebesar 7-16%, sehingga penurunan LDL secara
keseluruhan sekitar 53-61% (McEvoy, 2008). Waktu paruh atorvastatin adalah 14 jam.
(Suyatna, 2007).
II.4.I Produk Obat
Adapun macam – macam obat antikolesterol yang beredar di Indonesia seperti actalipid,
atovar, atorsan, caduet, cholespar, cholestat, cholexin, cholvastin, chrestor, decrilip, detrovel,
enico, esvat, ethicol, ezetrol, felosma, fenolip, fibramed, gravastin, hypercol/hyperchol 200
M, hypofil, justin, koleskol, lapibroz, lesvastin, lifen 200 M, lifibron, lipanthyl, lypanthyl
penta 145, lipinorm, lipitor, lipitrop, lipres, lokoles, lopid, lotivas, lotyn, lovatrol, mersikol,
mersivas, modalim, niaspan, novales, novosta, phalol, pravinat, rechol, renabrazin, rendapid,
simchol, simvastatin OGB Dexa, sintrol, stator (MIMS, 2013).
II.5 SIFAT DAN EFEK SAMPING
Secara umum sifat untuk statin dengan durasi kerja singkat (terutama fluvastatin, pravastatin,
dan simvastatin) disarankan digunakan pada sore hari (menjelang senja) lalu sesuai dengan
kerja hati yang juga maksimal saat itu memproduksi kolesterol. Hal ini tidak perlu dilakukan
untuk statin dengan durasi kerja panjang seperti atorvastatin atau rosuvastatin (Witztum,
1996).
a. Efek umum
Efek samping yang ditimbulkan obat golongan statin berupa, nyeri dada, sakit kepala,
rasa lelah gangguan saluran cerna, ruam dan insomnia dan nyeri otot. Terutama dari
bokong dan tungkai atas, di sebabkan oleh nerkurangnya kadar koenzim Q (Tjay dan
Kirana,2007).
b. Efek Langka Efek samping lain yang dijumpai pada 5% pasien adalah miopati , muncul sebagai
gejala nyeri pada otot dan persendian tanpa adanya perubahan kadar kreatin kinase
(CK).
c. Efek Fatal Miopati yang parah (statin-induced) rhabdomyolysis dialami oleh 0,2%
pasien, disertai dengan peningkatan CK (10 kali batas atas kadar normal, CK normal adalah 10‐
150 IU/L), dan dalam hal ini penggunaan statin harus segera dihentikan. Gejala efek
samping pada otot ini bisanya lebih banyak terjadi pada pasien yang menggunakan kombinasi obat
penurun kadar lipid (Tjay dan Kirana,2007)
II.6 INTERAKSI OBAT
Kombinasi obat golongan ini dengan derivat asam fibrat dan asam nikotinat perlu pemantauan
yang ketat (Dalimartha, 2000). Statin berinteraksi dengan obat lain karena efek hambatannya
terhadap sistem sitokrom P450. Cyclosporin A, gemfibrozil, asam nikotinat, erithromycin, dan
anti jamur kelima obat ini memiliki pengaruh terhadap golongan statin, oleh karena itu perlu
dipertimbangkan sebelum diberikan. kelima obat ini dapat meningkatkan potensi miopati dari
simvastatin, pravastatin, atorvastatin, fluvastatin, dan cerivastatin. Selain itu pemberian
mibefradil (Posicor) dengan lovastatin atau simvastatin dikontraindikasikan karena peningkatan
resiko rhabdomyolisis. Akibat ini dikarenakan mibefradil menghambat enzim sitokrom P450 CYP 450 3A4
yang mengkatalisa lovastatin dan simvastatin yang tidak aktif. oleh karena itu pengaruh
mibefradil dengan obat-obatan tersebut seharusnya dihindari. Tetapi tidak ada reaksi antara
mibefradil dengan fluvastatin atau pravastatin. Peningkatan kecil dari prothrombin time telah
ditunjukkan ketika simvastatin diberikan pada pasien yang diberi warfarin. Sebagai
tambahan, simvastatin diketahui menghasilkan sedikit peningkatan kadar digoksin dalam
plasma. Kelompok lain dari golongan statin menunjukkan bahwa mereka tidak menunjukkan pengaruh
yang signifikan (Suyatna, 2007).
II.9 METABOLISME OBAT
Obat statin diabsorpsi hampir sempurna. Semua obat mengalami metabolisme lintas pertama
di hati. Sebagian besar dieksresi oleh hati ke dalam cairan empedu dan sebagian kecil lewat
ginjal. Efisiensi penyerapan statin dalam tubuh adalah 30% dan efisiensi ini akan meningkat
jika diberikan bersama makanan (Suyatna, 2007). Penyerapan saluran pencernaan terhadap
obat-obatan ini bervariasi dari 31% (lovastatin) sampai lebih dari 90% (fluvastatin). Obatobatan ini berikatan dengan protein plasma cukup kuat (>95%) kecuali pravastatin, dimana
hanya berikatan dengan protein plasma di bawah 50%.
BAB III PENUTUP III.
I KESIMPULAN
Kolesterol dapat di obati dengan obat golongan statin. Obat-obat dalam golongan statin yaitu
Simvastatin, Lovastatin, Atorvastin, Cerivastatin, Fluvastatin, Mevastatin, Pitavastatin,
Pravastatin, Rosuvastatin. Obat golongan statin ini menurunkan kolesterol dengan
menghambat kerja enzim HMG-KoA reduktase. Gangguan pada aktivitas enzim ini akan
menyebabkan penurunan jumlah asam mevalonat yang merupakan prekursor kolesterol. Efek
samping yang ditimbulkan obat golongan statin berupa, nyeri dada, sakit kepala, rasa lelah
gangguan saluran cerna, ruam dan insomnia dan nyeri otot. Resiko myopathy dan
rhabdomyolyis dapat meningkat dengan pemberian bersama senyawa penurun lipid. Pada wanita hamil
tidak dianjurkan menggunakan obat golongan statin karena senyawa statin dapat
mengakibatkan cacat pada bayi.