Peran Penghambat Penyerapan Kolesterol (Ezetimibe)

ANALISIS
Peran Penghambat Penyerapan Kolesterol (Ezetimibe)
pada Penyakit Kardiovaskuler
Andrew E. P. Sunardi,* Sophie Isabela**
*
Departemen Jantung dan Pembuluh Darah, **Departemen Penyakit Dalam
RS Angkatan Laut Mintohardjo, Jakarta, Indonesia
ABSTRAK
Aterosklerosis ialah penumpukan kolesterol pada dinding pembuluh darah dan menyebabkan penyakit jantung koroner, ginjal, dan stroke.
Menurut worldhealth organization, penyakit kardiovaskuler merupakan penyakit dengan angka kematian tertinggi di Indonesia, yaitu 30%.
Faktor risiko seseorang terkena penyakit kardiovaskuler dapat diestimasi melalui tabel SCORE. Infiltrasi kolesterol dalam bentuk low density
lipoprotein (LDL) mengawali proses aterosklerosis. Penurunan kolesterol menjadi penanganan utama dan target terapi didasarkan pada
kadar LDL. Ezetimibe merupakan penghambat penyerapan kolesterol, diberikan 10 mg sehari sekali. Ezetimibe dapat digunakan sebagai
monoterapi pada individu dengan intoleransi terhadap statin atau terapi kombinasi dengan statin. Beberapa efek positif ezetimibe ialah
menurunkan kadar LDL darah, efek antiinflamasi, vasodilator, dan perannya dalam kejadian stroke.
Kata kunci: Aterosklerosis,ezetimibe, low density lipoprotein (LDL), penyakit kardiovaskuler
ABSTRACT
Atherosclerosis is cholesterol accumulation in vascular wall, causing coronary artery disease, kidney disease and stroke. Cardiovasular disease
is the leading cause of mortality in Indonesia - around 30% (WHO). SCORE Table is a tool to estimate the cardiovascular disease outcome in
individual with risk factor. Infiltration of low density lipoprotein (LDL) cholesterol initiates the atherosclerotic process. The primary target of
therapy is to lower serum lipid and LDL level. Ezetimibe is a cholesterol absorption inhibitor, given as a 10 mg tablet once daily. Ezetimibe
can be used as monotherapy in statin intolerance or as combination with statin. Positive effects of this drug are lowering LDL plasma level,
antiinflammation, vasodilatation and its role in stroke managemant. Andrew EP Sunardi, Sophie Isabela.Role of Cholesterol Absorption
Inhibitor (Ezetimibe) in Cardiovascular Disease.
Keywords: Atherosclerosis, ezetimibe, low density lipoprotein (LDL), cardiovascular disease
PENDAHULUAN
Aterosklerosis merupakan penyebab utama
kematian dan kecacatan di negara berkembang. Aterosklerosis adalah kumpulan
kolesterol di dinding pembuluh darah.
Hal ini merupakan penyebab utama dari
penyakit jantung dan pembuluh darah
(kardiovaskuler), ginjal hipertensi serta stroke.
Aterosklerosis diperkirakan akan menjadi
pembunuh utama manusia pada tahun 2020.
Penyakit ini menghabiskan dana sekitar 192
milyar euro secara langsung ataupun tidak
langsung di pelayanan kesehatan pada
beberapa negara di Eropa.1
Di Indonesia pada tahun 2010, penyakit
kardiovaskuler menyumbang angka kematian
Alamat korespondensi
terbesar, yaitu 30%, faktor risiko metabolik
berupa peningkatan kadar total kolesterol
menempati tempat kedua sebesar 35,1%
setelah peningkatan tekanan darah.2 Menurut
Riskesdas 2013, Nusa Tenggara Timur
menempati peringkat pertama prevalensi
penyakit jantung koroner sebesar 4,4%, diikuti Sulawesi Tengah (3,8%), dan Sulawesi
Selatan (2,9%).3
Patofisiologi Aterosklerosis
Aterosklerosis adalah penyakit dinding arteri
disebabkan inflamasi kronis oleh deposit
lemak yang pada akhirnya membentuk
plak multifokal.4 Karakteristik aterosklerosis
ialah penebalan fibrosa lokal dinding
arteri yang berkaitan dengan plak infiltrasi
lemak. Predileksi plak aterosklerosis ini ialah
tempat yang mudah mengalami gesekan,
contohnya percabangan pembuluh darah
(bifurcatio).4,5
Kejadian aterosklerosis bermula dari infiltrasi
lemak dalam bentuk low density lipoprotein
(LDL) ke dalam subendotel pembuluh
darah.4 Aterosklerosis dapat dilihat berwarna
kekuningan di dinding pembuluh darah,
menonjol ke dalam lumen, sehingga
mempengaruhi aliran pembuluh darah.6
Selain itu, disfungsi endotel pembuluh darah
menyebabkan perubahan lipid menjadi lipid
teroksidasi. Lipid ini merupakan mediator
proinflamasi yang menginisiasi pemanggilan
leukosit, komplemen dan akhirnya mem-
email: [email protected]
CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015
379
ANALISIS
bentuk sel busa.4,5 Sitokin meningkatkan
ekskresi monosit chemoatractant protein1
(MCP-1) yang terikat pada leukosit. Setelah
MCP-1 masuk ke dinding arteri, monosit
bertemu macrophag colony stimulating
factor
yang
meningkatkan
ekspresi
receptor scavenger. Reseptor ini memediasi
pemasukan mLDL dan membentuk sel
busa. Sel busa merupakan sumber inflamasi
yang menyebabkan perpindahan sel otot
polos dari media ke intima menyebabkan
penebalan intima. Sel busa dan sel otot
polos kemudian mati melalui mekanisme
apoptosis meninggalkan sel nekrotik.6
Setelah plak aterosklerosis menjadi matur,
tutup fibrosa (fibrous cap) menyelubunginya.
Plak ini rentan ruptur menyebabkan
sumbatan pembuluh darah yang akhirnya
menyebabkan infark miokard ataupun
Tabel 1. Target LDL menurut tingkat risiko8
Rekomendasi
Golongan
Kelas
Pasien dengan risiko SANGAT TINGGI, target LDL yang harus dicapai <70mg/dl
dan/atau pengurangan >50% pengurangan LDL dari LDL awal
I
A
Pasien dengan risiko TINGGI, target LDL yang harus dicapai <100mg/dl
IIa
A
Pasien dengan risiko SEDANG, target LDL yang harus dicapai <115mg/dl
Iia
C
Keterangan kelas rekomendasi dan pembuktian terlampir (lampiran 2)
Tabel 2. Rekomendasi terapi hiperkolesterolemia
Rekomendasi
Golongan
Kelas
Penggunaan statin sampai dosis tertinggi yang direkomendasikan atau dosis
tertinggi yang ditoleransi untuk mencapai target
I
A
Pada kasus intoleransi statin, penggunaan pengurang asam empedu atau asam
nikotinik harus dipertimbangkan
Iia
B
Penggunaan inhibitor penyerap kolestrol secara sendiri atau kombinasi dengan
pengurang asam empedu atau asam nikotinik dapat dipertimbangkan pada
kasus intoleransi statin
IIb
C
Bila target tidak tercapai, kombinasi statin dengan inhibitor penyerap kolesterol
atau dengan pengurang asam empedu atau asam nikotinik
IIb
C
8
Dikutip menurut guideline European Society of Cardiovascular Disease
Keterangan kelas rekomendasi dan kelas terlampir (lampiran 2)
stroke.4 Penyakit kardiovaskuler berkaitan
kuat dengan proses aterosklerosis yang
didasari oleh kadar lemak arah, khususnya
LDL.
Gambar 1. Angka kematian penyakit tidak menular di Indonesia tahun 2010 (WHO). Penyakit kardiovaskuler menyumbang
angka terbesar.2
Estimasi Risiko Kardiovaskuler Total
Pencegahan penyakit kardiovaskuler memerlukan suatu panduan. Pasien diklasifikasi
berdasarkan kadar total lemak darah, tetapi
risiko total merupakan hasil gabungan
beberapa faktor risiko, kerusakan organ,
dan penyakit. Faktor risiko dapat diukur
menggunakan tabel yang berasal dari
penelitian epidemiologi, seperti tabel SCORE
(systematic coronary risk stratification)
menurut European Society of Cardiovascular
Disease.7,8 Tabel SCORE ini terbagi menurut
klasifikasi berdasarkan usia, tekanan darah,
kadar kolesterol total, dan status merokok
(lampiran 1).
PENANGANAN
Statin masih merupakan standar baku dalam
terapi dislipidemia menurut guideline yang
berlaku. Preparat lain dapat ditambahkan
jika hasil penurunan kolesterol tidak sesuai
target (tabel 2) atau dapat diganti jika
terdapat intoleransi terhadap preparat statin.
Preparat lain dapat berupa pengikat asam
empedu / asam nikotinat atau penghambat
penyerapan kolesterol.
Gambar 2. Patofisiologi terbentuknya sel busa yang pada akhirnya menjadi aterosklerosis.4
380
EZETIMIBE
Cara Kerja
Ezetimibe merupakan penurun kolesterol,
CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015
ANALISIS
bekerja setelah konversi menjadi bentuk aktif
glukoronidase di hepar.9 Cara kerja obat ini
ialah menghambat penyerapan kolesterol
dengan selektif. Ezetimibe merupakan
prodrug bekerja lokal pada brush border
usus halus, sehingga menghambat absorpsi
kolesterol dan phytosterol, serta menginhibisi
transpor balik kolesterol dari usus ke hati.
Dengan menghambat absorpsi kolesterol
berasal dari diet ataupun yang diekskresi
oleh empedu, akan menurunkan kadar
kolesterol darah, terutama komponen LDL.
Ezetimibe merupakan komponen tidak larut
air. Obat ini memiliki t 1/2 sekitar 4 - 12 jam,
sehingga pemberiannya cukup sekali sehari.10
Sediaan yang tersedia ialah tablet dengan
dosis 10 mg. Pemberian dapat sebelum atau
sesudah makan karena tidak dipengaruhi
jenis makanan. Obat ini dapat sebagai
monoterapi (menurunkan LDL sebanyak
18%) ataupun sebagai terapi kombinasi
dengan statin (menurunkan LDL >18 %)
pada kasus hiperkolesterolemia primer.
Individu dengan gangguan hati dan ginjal
ringan tidak memerlukan penyesuaian dosis,
tetapi pada kelainan berat tidak disarankan
karena belum ada penelitian lebih lanjut.
Efek samping antara lain nyeri punggung,
artralgia, diare, sinusitis, nyeri perut, dan
fatigue pada pemberian tunggal ezetimibe.
Apabila digabung dengan statin, dapat
menambah risiko toksisitas hepar.9,10
Peran
Statin masih standar baku untuk terapi
dislipidemia sebagai faktor risiko penyakit
kardiovaskuler. Beberapa penelitian memperlihatkan peran positif preparat ezetimibe.
Menurunkan Kadar LDL Darah
Penggunaan ezetimibe selama 12 minggu
menghasilkan penurunan kadar LDL dari
121,3 + 29,4 mg/dL menjadi 94,6 + 30,4
mg/dL pada minggu ke 12 (p <0,001), RPLc
(Remnant lipoprotein cholesterol) 6,4 + 3,5
Gambar 3. Molekul ezetimibe11
CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015
mg/dL pada awal menjadi 5,3 + 3 mg/dL
pada minggu ke 12 (p <0,05), rasio LDL / HDL
dari 2,5 + 0,8 pada awal menjadi 1,9 + 0,7
pada akhir studi (p <0,001).12
Grigore, dkk. membandingkan ezetimibe,
pravastatin, dan kontrol. Kadar LDL kelompok
ezetimibe turun dari 172 + 20 mg/dL menjadi
137 + 17 mg/dL, pada kelompok pravastatin
dari 184 + 32 mg/dL menjadi 143 + 21 mg/
dL, sedangkan pada kelompok kontrol dari
183 + 27 mg/dL menjadi 172 + 18 mg/dL (p
= 0,4771).13
Penelitian AIM-HIGH Investigators (2011)
pada dewasa usia 45 tahun ke atas dengan
penyakit serebrovaskuler yang memiliki kadar
HDL-C rendah (<40 mg/dL pada pria atau
<50 mg/dl pada wanita), kadar trigiserida
tinggi (150-400 mg/dl) dan kadar LDL-C
<180 mg/dL. Hasil penggunaan ezetimibe
ialah pengurangan kadar LDL-C sebanyak 6%,
penambahan HDL-C sebanyak 14%, namun
perbaikan tidak diikuti penurunan kejadian
penyakit stroke.14
Studi SHARP (study of heart and renal
protection) (2010) melakukan penelitian pada
dewasa usia >40 tahun dengan penyakit
gagal ginjal kronik, 33% menerima dialisis
(peritoneal atau hemodialisis). Ezetimibe 10
mg ditambahkan pada simvastatin 20 mg
secara acak dibandingkan dengan plasebo;
didapatkan pengurangan LDL - C 37 mg/dL
(33%) pada pasien yang tidak dialisis, dan
23% pada pasien dialisis.15
Penelitan Parolari, dkk. pada dewasa berusia
58-68 tahun dengan stenosis aorta diterapi
dengan statin monoterapi atau statin
ditambah ezetimibe selama rata - rata 2,1 –
4,4 tahun; didapatkan pengurangan LDL-C
50 - 55% (67-73 mg/dL) dari kadar LDL-C
awal, yaitu 123-140 mg/dL. Akan tetapi, tidak
mempengaruhi progesitivitas stenosis aorta
yang diakses dari perubahan area katup pada
echocardiography.16
Efek Antiinflamasi
Studi Tobaru, dkk. melihat peranan ezetimibe
pada penanda inflamasi. TNF (tumor necrosis
factor) awal 1,36+ 1,06 pg/mL menjadi 0,96 +
0,24 pg/mL (p = 0,042).12 Habara, dkk. menilai
efek antiinflamasi ezetimibe melalui optical
coherence tomography (OCT), menemukan
bahwa progresi aterosklerosis koroner yang
dihubungkan dengan penurunan hs-CRP.
Terdapat peningkatan bermakna ketebalan
fibrous cap dari 0,07 mm menjadi 0,17 mm.17
Vasodilator
Disfungsi endotel merupakan kejadian
yang menginisiasi aterosklerosis; endotel
gagal menghasilkan nitrat oksida, sehingga
vasodilatasi berkurang. Hal ini dapat diukur
menggunakan ultrasonografi arteri brakialis
yang menghasilkan angka flow mediated
dilation (FMD). Penilaian FMD pada subjek
dengan ezetimibe, pravastatin, dan kontrol
ialah masing-masing 5,4%, 3,8 % dan 2,1%
dengan p = 0,0466.13
Efek Proteksi terhadap Stroke
Penelitian SEAS (simvastatin ezetimibe in
aortic stenosis) tahun 2008 pada orang
dewasa usia 45 -85 tahun dengan stenosis
aorta tanpa penyakit stroke atau diabetes;
preparat simvastatin 40 mg ditambahkan
pada ezetimibe 10 mg dan dibandingkan
dengan plasebo. Didapatkan penurunan
LDL rata - rata 50%, penurunan risiko
relatif stroke hingga 22% pada rentang
pengobatan 4,35 tahun; tetapi didapatkan
risiko meningkatnya enzim fungsi hati.18
Studi SHARP mendapatkan penurunan
risiko stroke sebanyak 17% pada semua
pasien penelitian, dan 21% pada pasien
tanpa penyakit serebrovaskuler. Didapatkan
penurunan
risiko
kejadian
penyakit
serebrovaskuler sebanyak 22% pada pasien
yang tidak menerima dialisis. Penggunaan
preparat ini tidak mengurangi risiko stroke
pada pasien yang sudah menderita penyakit
ini atau pada pasien yang sudah menerima
hemodialisis.15
Studi Chen, dkk. pada tahun 2011 mengemukakan bahwa kombinasi ezetimibe
dengan statin berhasil menurunkan angka
perawatan kembali di rumah sakit yang
berhubungan dengan penyakit kardiovaskuler dibandingkan dengan yang
menggunakan statin monoterapi. Angka
kejadian perawatan rumah sakit karena
sindrom koroner akut pada penderita yang
menggunakan kombinasi ialah 13,4 per 100
orang, sedangkan yang menggunakan statin
monoterapi ialah 22,6 per 100 orang. Hal yang
sama juga tampak terhadap angka kejadian
rehospitalisasi dengan revaskulerisasi, PTCA,
dan dengan stent.19
381
ANALISIS
SIMPULAN
Aterosklerosis berkaitan erat dengan kejadian
penyakit kardiovaskuler. Faktor risiko koroner
akut dapat dinilai melalui tabel SCORE
dan diambil simpulan target LDL. Statin
masih menjadi obat pilihan untuk kasus
dislipidemia. Pada kondisi intoleransi dan
tidak tercapainya target LDL, ezetimibe - suatu
penghambat penyerapan kolesterol - dapat
digunakan. Golongan ini memiliki sinergisitas
yang baik dengan statin. Obat ini dapat
digunakan sebagai monoterapi ataupun
terapi kombinasi. Beberapa efek positif
ezetimibe ialah menurunkan kadar LDL darah,
efek antiinflamasi, vasodilator, dan proteksi
terhadap risiko stroke. Beberapa penelitian
mendukung ezetimibe menjadi salah satu
modalitas terapi hiperkolesterolemia.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Storm JB, Libby P. Atherosclerosis. In: Lilly LS, ed. Pathophysiology of heart disease.5th ed. China: LippincottWilliams &Wilkins; 2011. p. 113-34.
2.
World Health Organization Indonesia. NCD country profiles: Indonesia [Internet]. 2014. Available from: www.who.int/nmh/countries/idn_en.pdf.
3.
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI.Riset kesehatan dasar riskesdas 2013 [Internet]. 2013. Available from: http://www.depkes.go.id/resources/
download/general/Hasil%20Riskesdas%202013.pdf. Kementrian Kesehatan RI. 2013
4.
Mitrovic I. Cardiovascular disorder: Vascular disease. In: Hammer GD, McPhee SJ, eds. Pathophysiology of disease: An introduction to clinical medicine. 7thed.United States of America: Mc
5.
Genest J, Libby P. Lipoprotein disorder and cardiovascular disease. In: Bonow RO, Mann DL, Zipes DP, Libby P, eds. Braundwald’s heart disease atextbook of cardiovascular medicine.9th ed.
6.
Falk E, Fuster V. Atherotrombosis: Disease burden, activity, and vulnerability. In: Fuster V, Walsh RA, Harrington RA, eds. Husrt’s the heart. 13th ed. United States: McGraw-Hill. 2011. p.1215-
7.
Stone NJ, Robinson J,Lichtenstein AH. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: Areport of the americancollege
Graw Hill Medical; 2014. p. 670-724.
China: Elsevier Saunders.2012. p. 975-95.
21.
of cardiology/ american heart association task force on practice guidelines. Circulation [Internet]. 2013 [cited 2013 December 16]. Available from: http://circ.ahajournals.org/content/
early/2013/11/11/01.cir.0000437738.63853.7a
8.
Perk J, Backer GD, Gohlke H, Graham I, Reiner Z, Verschuren M, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice(version 2012). Eur Heart J. 2012:33:16351701. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehs092.
9.
Drugs used in the treatment of hyperlipidemias. In: Trevor AJ ,Katzung BG, Masters SB, eds. Katzung &trevor’spharmacology: Examination &board review. 8th ed. Singapore: Mc Graw Hill
Medical2008. p. 292-300.
10. Patel J, Sheehan V, Turner CG. Ezetimibe (Zetia): A new type of lipid lowering agent. BUMC Procedings 2003;16:354-8.
11. Ezetimibe: Molecular formula [Internet]. 2009. Available from: http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ezetimibe.
12. Tobaru T, Seki A, Asano R, Sumiyoshi T, Hagiwara N. Lipid lowering and anti inflammatory effect of ezetimiibe in hyperlipidemic patients with coronary artery disease. Springer.Heart
Vessels 2013;28:39-45. doi 10.1007/s00380-012-0234-8.
13. Grigore L, Raselli S, Garlaschelli K, Redaeli L, Norata GD, Pirillo A, et al. Effect of treatment with pravastatin or ezetimibe on endothelial function in patients with moderate hypercholesterolemia.
Eur J Clin Pharmacol.2012; 69:341-6. doi:10.1007/s00228-012-1345-z.
14. Brown BC, Boden WE, Probstfield JR, McBride R, Anderson T, Chaitman B, et al.. The role of niacin in raising high-density lipoprotein cholesterol to reduce cardiovascular events in
patients with atherosclerotic cardiovascular disease and optimally treated low-density lipoprotein cholesterol rationale and study designThe Atherothrombosis Intervention in Metabolic
syndrome with low HDL/high triglycerides: Impact on Global Health outcomes (AIM-HIGH). Am Heart J. 2011 Mar;161(3):471-477.e2. doi: 10.1016/j.ahj.2010.11.017. Epub 2011 Feb 2.
15. Baigent C, Landray L, Reith C. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (study of heart and renal protection): A
randomised placebo-controlled trial. The Lancet 2011;377(9784):2181-92.
16. Parolari A, Tremoli E, Cavallotti L. Do statins improve outcomes and delay the progression of non-rheumatic calcific aortic stenosis. Heart (British Cardiac Society) 2011;97:523-9.
17. Habara M, Nasu K, Terashima M, Ko E, Yokota D, Ito T, et al. Impact of optical coherence tomographic coronary findings of fluvastatin alone versus fluvastatin + ezetimibe.Am J Cardiol.
2014;113:580-7.
18. Rossebo AB, Pedersen TR, Allen C, Boman K, Chambers J, Egstrup K, et al. Design and baseline characteristics of the simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis (SEAS) study. Am J
Cardiol.2007;99:970-3.
19. Chen FL, Churn SG, Fe LW, Fei YH, Chyi HB, Li JS. Impact of ezetimibe coadministered with statins on cardiovascular events following acute coronary syndrome: A 3-year population based
retrospective cohort study in taiwan. Clinical Therapeutics.2011;33(9):1120-31.
382
CDK-228/ vol. 42 no. 5, th. 2015