KEGANASAN PADA LIDAH (Tinjauan Pustaka) Oleh : dr. Marthin Panggabean Pembimbing : dr. Widyanti Soewoto,Sp.B(K)Onk PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU BEDAH FK.UNS / RSUD. DR. MOEWARDI SURAKARTA 2016 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Keganasan rongga mulut merupakan 2 % daripada semua keganasan yang mengenai manusia. Ruang lingkup rongga mulut salah satunya adalah 2/3 lidah bagian anterior, dimana keganasan sering terjadi didaerah tersebut dengan angka kejadian 76.800 kasus di asia selatan dan tenggara l . Keganasan lidah adalah tumor agresif dengan prognosis buruk. Karsinoma sel skuamosa di kepala, rongga mulut dan leher sering dianggap serupa karena banyak kesamaan antara angka kejadian, jenis sel kanker, faktor predisposisi, fitur patologis, pengobatan dan prognosis.` Angka kejadian keganasan lidah ini relatif umum, dengan 3% dari seluruh penyakit berbahaya yang timbul dalam rongga mulut. Keganasan lidah lebih sering terjadi dibandingkan jenis kanker rongga mulut lain dan angka kejadian meningkat seiring dengan bertambahnya usia. Hal ini jarang terjadi sebelum usia 40 dan insiden tertinggi penyakit ini dalam dekade-dekade 6 dan 7 dengan perbandingan pria dan wanita 3 : 1. Secara geografis, tumor ditemukan di seluruh dunia, tetapi ada variasi yang signifikan dalam insiden. Penyakit ini terjadi dengan kejadian tertinggi pada populasi India.3 Di RS dr. Sardjito Yogyakarta, kasus keganasan lidah tahun 2005-2010 dilaporkan 32 pasien dengan kelompok terbesar 50-60 thn; 37 % laki-laki faktor resiko terbesar merokok; 44%, penegakan diagnosis lebih disukai biopsy daripada AJH, dan dengan tehnik operasi hemiglosektomi, dengan hasil patologi anatomi terbanyak karsinoma sel skuamosa differensiasi baik sebanyak 47 % 4. Untuk angka kejadian di Surakarta belum dilakukan penelitian sebelumnya. TINJAUAN PUSTAKA 2 .1 Definisi Tumor ganas lidah adalah keganasan yang terdapat pada lidah. Bentuk yang paling banyak ditemukan adalah karsinoma sel skuamosa lidah. Karsinoma sel skuamosa lidah merupakan salah satu bentuk karsinoma rongga mulut yang mempunyai presentase paling banyak dari seluruh keganasan rongga mulut (90-97%). 3 ANATOMI DAN FISIOLOGI LIDAH Rongga mulut adalah bagian dari saluran cerna dimulai dari vermillion sampai perbatasan soft dengan hard palate dan papilla circumvallate lidah.Atap dari rongga mulut adalah palatum, yang memisahkan dengan rongga hidung. Bagian depan yang berupa tulang dilapisi mukosa adalah palatum durum (hard palate), bagian belakang yang tersusun oleh jaringan lunak disebut soft palate (palatum mole).(10) Dari sudut onkologi lidah dibedakan basis lidah yaitu bagian yang letaknya dorsal dari deretan papillae circumvallatae dan bagian 2/3 depan yang terletak ventral dari deretan ini. Yang terakhir ini juga disebut bagian lidah yang mobil atau oral.Ujung lidah, pinggir – pinggir lidah dan punggung lidah merupakan bagian dari bagian yang mobil sebagaimana juga akar lidah. Tumor yang terjadi di dasar mulut, kadang – kadang meluas ke akar lidah dan menyebabkan gangguan mobilitas lidah.(11) Lidah secara anatomi terbagi atas 3 bagian, yakni : 1. Apex lingua (ujung lidah) 2. Corpus lingua (badan lidah) 3. Radix lingua (akar lidah)(12) a. Struktur superfisial lidah Pada membrana mukosa yang melapisi lidah yaitu di punggung lidah, di pinggir kanan dan kiri dan di bagian depan terdapat tonjolan – tonjolan yang kecil disebut dengan papilla. Pada dasar papilla ini terdapat kuncup – kuncup pengecap, sehingga kita dapat menerima / merasa cita rasa. Ada empat macam papilla, yaitu : papilla filiformis, papilla fungiformis, papilla vallata dan papilla foliata. (12,13) Gambar 1. Struktur Superfisial Lidah Area di bawah lidah disebut dasar mulut.Membran mukosanya bersifat licin, elastis, dan banyak terdapat pembuluh darah yang menyebabkan lidah mudah bergerak, serta pada mukosa dasar mulut tidak terdapat papilla.Dasar mulut dibatasi oleh otot – otot lidah dan otot – otot dasar mulut yang insertionya di sebelah dalam mandibula.Di sebelah dalam mandibula ini terdapat kelenjar – kelenjar ludah sublingualis dan submandibularis. (12,13) Gambar 2. Struktur Jaringan Lidah a. Otot – otot pada lidah Lidah adalah suatu organ dengan kekenyalan yang sangat baik saat bergerak, hal ini dapat dilihat pada saat mengunyah. (12) Otot – otot Intrinsik: - M. longitudinalis superior - M. longitudinalis inferior - M. transversus - M. verticalis Gambar 3. Otot – otot intrinsik lidah Otot – otot Extrinsik : - M. genioglossus - M. hyoglossus - M. styloglossus - M. palatoglossus Gambar 4. Otot – otot extrinsik lidah b. Persarafan pada lidah Persarafan pada lidah dibagi atas 2 bagian yaitu : 1. Persarafan motoris 2. Persarafan sensoris Ad. 1 Persarafan Motoris Semua otot – otot pada lidah baik yang intrinsik maupun yang extrinsik dipersarafi oleh nervus hypoglossus (N. craniales XII), kecuali M. palatoglossus yang dipersarafi oleh nervus vagus (N. craniales X).(13) Ad. 2 Persarafan Sensoris Dua pertiga bagian anterior lidah dipersarafi oleh n. lingualis (cabang n. mandibularis) untuk sensasi umum, dan chorda timpani (cabang n. fasialis yang menuju ke lidah) untuk gustasi (pengecap). Dua pertiga bagian posterior lidah dan papillae vallata dipersarafi oleh r. lingualis n. glossopharyngeus untuk sensasi umum dan gustasi, saraf lainnya yang ikut mempersarafi lidah berasal dari r. lingualis n. fasialis (gustasi) dan dekat epiglottis dari r. laryngeus internus n. vagus (sensasi umum dan gustasi).(13) c. Vaskularisasi pada lidah Arteri utama ke lidah ialah a. lingualis yang merupakan cabang dari a. carotis externa. Cabang – cabang yang menyuplai aliran darah lidah terutama rr. Dorsale linguale (menuju ke pars pharyngealis) dan a. profunda linguae. Darah dari lidah dialirkan oleh (1) vv. lingualis sebagai vv. comintates untuk a. lingualis dan menerima beberapa vv. dorsal linguae : (2) v. profunda linguae, yang berjalan ke belakang disebelah menyilangi permukaan lateral m. hyoglossus bersatu dengan v. sublingualis membentuk v. comunitants n. hypoglossi, yang terakhir ini berakhir v. fasialis, v. lingualis atau v. jugularis interna.(12) d. Aliran limfe pada lidah Aliran limfe di sini penting oleh karena berhubungan dengan penyebaran dini carcinoma lidah. Aliran menuju ke n. submentalis, n. submandibularis dan n. l. cervicales profunda (termasuk n. l. juguludigastricus dan n. l. juguloomohyoideus).(12) Lidah merupakan organ muskular yang sangat fleksibel dalam rongga mulut berperan untuk proses pengunyahan, pengecapan dan menelan makanan serta untuk berbicara. Organ ini melekat ke dasar mulut dengan permukaan atas dilapisi papillae yang memberikan tekstur permukaan yang kasar. Papillae mengandung pori – pori kecil yang terdapat reseptor pengecapan (taste bud). Terdapat 4 jenis reseptor pengecapan (manis, asin, asam, pahit) yang berada pada lokasi tertentu di permukaan lidah.(10) 2.2 Etiologi Faktor risiko untuk pengembangan dasar karsinoma lidah termasuk alkohol kronis dan penggunaan tembakau, usia lebih tua, lokasi geografis, dan sejarah keluarga atas kanker saluran aerodigestive. Paparan Lingkungan untuk polisiklik hidrokarbon aromatik, asbes, dan asap pengelasan dapat meningkatkan resiko kanker faring. Kekurangan gizi dan agen infeksi (terutarna papilloma virus dan jarnur) juga mungkin memainkan peran penting.:" 2.3 Patofisiologi Unsur-unsur penyebab kanker (onkogen) dapat digolongkan ke dalam tiga kelompok besar, yaitu energi radiasi, senyawa kimia dan virus. 9 1. Energi radiasi Sinar ultraviolet, sinar-x dan sinar gamma merupakan unsur mutagenik dan karsinogenik. Radiasi ultraviolet dapat menyebabkan terbentuknya dimmer pirimidin. Kerusakan pada DNA diperkirakan menjadi mekanisme dasar timbulnya karsinogenisitas akibat energi radiasi. Selain itu, s inar radiasi menyebabkan terbentuknya radikal bebas di dalam jaringan. Radikal bebas yang terbentuk dapat berinteraksi dengan DNA dan makromolekul lainnya sehingga terjadi kerusakan molekular. 5 ' 6 2. Senyawa kimia Sejumlah besar senyawa kimia bersifat karsino genik. Kontak dengan senyawa kimia dapat terjadi akibat pekerjaan seseorang, makanan, atau gaya hidup. Adanya interaksi senyawa kimia karsinogen dengan DNA dapat mengakibatkan kerusakan pada DNA. Kerusakan ini ada yang masih dapat diperbaiki dan ada yang tidak. Kerusakan pada DNA yang tidak dapat diperbaiki dianggap sebagai penyebab timbulnya proses karsinogenesis. 3. Virus Virus onkogenik mengandung DNA atau RNA sebagai genomnya. Adanya infeksi virus pada suatu sel dapat mengakibatkan transformasi maligna, hanya saja bagaiamana protein virus dapat menyebabkan transformasi masi h belum diketahui secara pasti. Rokok telah terbukti sebagai karsinogen pada percobaan terhadap binatang karena mengandung banyak radikal bebas dan epoxides yang berbahaya. Pengaruh yang ditimbulkan oleh rokok berupa perubahan mukosa saluran aerodigestivus. Hal ini berhubungan dengan kerusakan gen p53, dimana jika terjadi mutasi, hilang atau rusaknya gen p53 maka resiko untuk terjadinya kanker akibat rokok akan meningkat. Peningkatan angka kejadian keganasan berhubungan erat dengan penggunaan alkohol dan rokok. Resiko untuk terjadinya kanker kepala dan leher pada orang perokok dan peminum alkohol 17 kali lebih besar daripada yang tidak perokok atau peminum alkohol..' Menurut Hanh dkk, terdapat 6 faktor yang menyebabkan perkembangan untuk sel : 1. Berproliferasi autonom 2. Menghambat sinyal growth inhibition 3. Kemampuan menghindari apoptosis 4. Immortal 5. Angiogenesis 6. Menginvasi jaringan lain dan metastasis Perubahan genetik pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher belum diketahui secara pasti. Califano dkk mengemukakan hilangnya kromosom 9p21 atau 3p menyebabkan perubahan dini pada mukosa kepala dan leher sehingga mengakibatkan munculnya karsinoma sel skuamosa. Namun, teori lain menyatakan bahwa hilangnya kromosom 17p pada gen supresor tumor juga turut berperan tethadap keganasan kepala dan leher. Selain itu, hilangnya kromosom 3p21 menyebabkan perubahan hyperplasia dan displasia, sedangkan hilangnya kromosom 6p, 8p, 11q, 14q, dan 4q26-28 menyebabkan terjadinya invasi ke jaringan sekitar. 6'7 2.4 Manifestasi Minis Gejala-gejala kanker lidah antara lain adalah timbulnya ulkus (luka) seperti sariawan yang tidak sembuh dengan pengobatan adekuat, mudah berdarah. Bagian tengah ulkus relatif lembut dan mudah berdarah. Perdarahan terjadi ketika tekanan diberikan pada tempat kanker, scat mengunyah, minum atau menelan. Fokus kanker adalah sangat lembut dan tidak tahan tekanan dalam bentuk apapun, sehingga mengakibatkan pendarahan. Perdarahan merupakan indikasi penting dan gejala kanker lidah. Sakit tenggorokan terns-menerus adalah gejala kanker lidah yang utama dan sering terjadinya mati rasa di lidah dan mulut. Selain itu, perubahan suara, lidah kaku dengan gerakan berkurang, dan bau mulut adalah gejala kanker lidah lain yang terkait serta benjolan di bagian belakang tenggorokan, pembesaran kelenjar getah bening leher, yang tak dapat dijelaskan dan penurunan berat badan yang berlebihan. Pasien juga mengeluh kesulitan dalam membuka mulut dan kehadiran massa di leher. Gambar 2.2 : Karsinoma Sel Skuamous pada lidah Pada stadium dini, kanker lidah tidak menimbulkan nyeri dan biasanya ditemukan pada pemeriksaan rutin pada gigi dan mulut. Kanker biasanya timbul di bagian pinggir lidah, hampir tidak pernah ditemukan kanker pada pangkal lidah kecuali pada seseorang yang pemah menderita sinus yang tidak pernah mendapatkan pengobatan selama beberapa tahun. Karsinoma sel skuamosa pada sel lidah seringkali tampak seperti luka terbuka (borok) dan cenderung tumbuh ke dalam jaringan di bawahnya. Bintik kecoklatan mendatar seperti bercak sering ditemukan pada perokok yaitu di sisi biasanya rokok atau pipa diletakkan pada bibir.5 Gambar 2.3. Karsinoma Sel Skuamous pada lidah perokok kronik 2.5 Diagnosis 2.6.1 Biopsi langsung Merupakan metode baku untuk memperoleh jaringan dari lesi dirongga mulut dan orofaring. 2.6.2 Sitologi Pemeriksaan sitologi eksfoliatifa dari spesimen kerokan atau inprint dari tumor primer dikerjakan pada lesi yang berupa bercak/superficial. Bila hasilnya : Klas I- III : lakukan ulangan sitologi 3 bulan lagi.Bila 2x ulangan sitologi tetap klas I-III maka perlu dibiopsi Klas IV-V : lakukan biopsi 9 2.6.3 Panendoskopi Dilakukan untuk menentukan perluasan lesi yang besar dan terletak disebelah posterior dan untuk menyingkirkan adanya tumor primer simultan. 2.6.4 Biru toluidine Sebuah zat pewarna yang dibubuhkan in situ' sebagai salah satu cara diagnostik tambahan dalam mendeteksi karsinoma sel skuamosa yang akan memberi warna biru pada sel kanker. Jaringan normal tidak mengisap warna, sedang lesi pra-ganas atau non neoplasma tidak konstan mengisap warna.Menurut Mashberg tehnik memberi warna rongga mulut sebagai berikut: 1. Kumur dengan larutan asam asetat 1% : 20 detik 2. Kumur dengan air : 20 detik, 2 x 3. Kumur dengan larutan toluidine blue 1% 5-10 cc 4. Kumur lagi dengan larutan asam asetat 1% : 1 menit 5. Kumur dengan air. Pembacaan hasil pemeriksaan dilakukan 24 jam kemudian, pemeriksaan ini memiliki sensitivitas dan spesifisitas sebesar 90%. Adapun larutan toluidine biru terdiri dari : 1.Toluidine chloride : 1 gr 2. Asam asetat : 10 cc 3. Alkohol absolut : 4,2 cc 4. Aquadest: 100 cc 2.6.5 PET (Positron Emission Tomography) Pemeriksan imaging dengan PET Pemeriksaan Positron Emission Tomography menggunakan tirosin sebagai tracer memiliki sensitivitas dan spesifisitas cukup tinggi untuk karsinoma. Pemeriksaan ini dapat mendeteksi tumor <4mm. Untuk staging memiliki sensitivitas 71% dan spesifisitas 99%, sedangkan untuk dteksi kekambuhan memiliki sensitivias 920/0dan spesifisitas 810/0 9. 2.7 Penatalaksanaan Penanganan kanker lidah ini sebaiknya dilakukan secara multidisipliner yang melibatkan beberapa bidang spesialis yaitu: oncologic surgeon plastic & reconstructive surgeon radiation oncologist medical oncologist dentists rehabilitation specialists Beberapa hal yang harus diperhatikan dalam penanganan kanker lidah ini ialah eradikasi dari tumor, pengembalian fungsi dari rongga mulut, serta aspek kosmetik /penampilan penderita. Beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan dalam penentuan macam terapi ialah : I a) Umur penderita b) Keadaan umum penderita c) Fasilitas yang tersedia d) Kemampuan dokternya e) Pilihan penderita. Penatalaksanaan pasien tumor ganas lidha dilakukan dengan operasi, radiasi, kemoterapi, atau kombinasi dua atau ketiganya, tergantung dari jenis tumor dan durasinya. Keputusan tentang tindakan terbaik yang dapat dilakukan harus dibuat oleh seseorang yang mempunyai keahlian khusus tentang keganasan leher dan kepala. 1,2) Untuk lesi yang kecil (T1 dan T2), tindakan operasi atau radioterapi saja dapat memberikan angka kesembuhan yang tinggi, dengan catatan bahwa radioterapi saja pada T2 memberikan angka kekambuhan yang lebih tinggi daripada tindakan operasi. Untuk T3 dan T4, terapi kombinasi operasi dan radioterapi memberikan hasil yang paling baik. Pemberian neo-adjuvant radioterapi dan atau kemoterapi sebelum tindakan operasi dapat diberikan pada kanker rongga locally advanced (T3,T4). Radioterapi dapat diberikan secara interstisial atau eksternal, tumor yang eksofitik dengan ukuran kecil akan lebih banyak berhasil daripada tumor yang endofitik dengan ukuran besar. I Peran kemoterapi pada penanganan kanker lidah masih belum banyak, dalam tahap penelitian kemoterapi hanya digunakan sebagai neo-adjuvant pre-operatif atau adjuvan post- operatif untuk sterilisasi kemungkinan adanya mikro metastasis. Sebagai pedoman terapi untuk kanker rongga mulut dianjurkan seperti berikut: T1,2 : eksisi lilac atau radioterapi T3,4 : eksisi luas + deseksi supraomohioid + radioterapi pasca bedah Untuk tumor lidah T3 dan T4, penanganan NO dapat dilakukan deseksi leher selektif atau radioterapi regional pasca bedah. Sedangkan N1 yang didapatkan pada setiap T hams dilakukan deseksi leher radikal. Bila memungkinkan, eksisi luas tumor primer dan deseksi leher tersebut harus dilakukan secara en-block. Pemberian radioterapi regional pasca bedah tergantung hasil dari pemeriksaan patologis metastase pada kelenjar getah bening tersebut (jumlah kelenjar ge tah bening yang positif metastase, penembusan kapsul kelenjar getah bening/ ektra kelenjar getah bening). I A. Terapi Kuratif Terapi kuratif diberikan pada tumor lidah stadium I, II, dan III. 1. Terapi utama Terapi utama untuk stadium 1 dan 11 ialah operasi atau radioterapi yang masingmasing mempunyai kelebihan dan kekurangannya masing-masing. Sedangkan untuk stadium III dan IV yang masih operabel ialah kombinasi operasi dan radioterapi pasca bedah. I Pada terapi kuratif haruslah diperhatikan: a) Menurut prosedur yang benar, karena kalau salah hasilnya tidak menjadi kuratif. b) Fungsi mulut untuk bicara, makan, minum, menelan, bernafas, tetap baik. c) Kosmetis cukup dapat diterima. a. Operasi Indikasi operasi: 1) Kasus operable 2) Umur relatif muda 3) Keadaan umum baik 4) Tidak terdapat ko-morbiditas yang berat b. Radioterapi Indikasi radioterapi : 1) Kasus inoperable 2) T1,2 tempat tertentu (lihat diatas) 3) Kanker pangkal lidah 4) Umur relatif tua 5) Menolak operasi 6) Ada ko-morbiditas yang berat 2. Terapi tambahan a. Radioterapi Radioterapi tambahan diberikan pada kasus yang terapi utamanya operasi. I (1) Radioterapi pasca-hedah Diberikan pada T3 dan T4a setelah operasi, kasus yang tidak dapat dikerjakan eksisi radikal, radikalitasnya diragukan, atau terjadi kontaminasi Iapangan operasi oleh sel kanker. (2) Radioterapi pra-bedah Radioterapi pra-bedah diberikan pada kasus yang operabilitasnya diragukan atau yang inoperabel. b. Operasi Operasi dikerjakan pada kasus yang terapi utamanya radioterapi yang setelah radioterapi menjadi operabel atau timbul residif setelah radioterapi. c. Kemoterapi Kemoterapi diberikan pada kasus yang terjadi kontaminasi lapangan operasi oleh sel kanker, kanker stadium III atau IV atau timbul residif setelah operasi dan atau radioterapi. 3. Terapi Komplikasi Pada umumnya stadium I sampai 11 belum ada komplikasi penyakit, tetapi dapat terjadi komplikasi karena terapi. Terapinya tergantung dan komplikasi yang ada, misalnya: I Nyeri: analgetika Infeksi: antibiotika Anemia: hematinik 4. Terapi bantuan Dapat diberikan nutrisi yang balk, vitamin, dsb. I Terapi sekunder Kalau ada penyakit sekunder diberi terapi sesuai dengan jenis penyakitnya. B. Terapi Paliatif Terapi paliatif ialah untuk memperbaiki kwalitas hidup penderita dan mengurangi keluhannya terutama untuk penderita yang sudah tidak dapat disembuhkan lagi. Terapi paliatif diberikan pada penderita kanker lidah yang: 9 1. Stadium IV yang telah menunjukkan metastase jauh 2. Terdapat ko-morbiditas yang berat dengan harapan hidup yang pendek 3. Terapi kuratif gagal 4. Usia sangat lanjut Keluhan yang perlu dipaliasi antara lain: 1. Loko regional : Ulkus di mulut/leher Nyeri Sukar makan, minum, menelan Mulut berbau Anoreksia Fistula oro-kutan 2. Sistemik: Nyeri Sesak nafas Sukar bicara Batuk-batuk Badan mengurus Badan lemah 2.8 Komplikasi Tumor ganas pada lidah yang tidak ditangani segera akan melakukan penyebaran ke jaringan di dalam rongga mulut dan leher yang lebih dalam. Akhirnya, menyebar ke kelenjar getah bening di sekitarnya. Pada tingkat lanjutan ini, penderita akan mengalami komplikasi akibat dari penyebaran itu. Komplikasi-komplikasi yang bisa timbul termasuk :7 1. Sulit menelan 2. Nyeri tenggorok 3. Perdarahan 4. Sumbatan jalan nafas 5. Gangguan fonasi suara 6. Glossitis 7. Mulut kering 8. Penurunan berat badan akibat kurangnya nafsu makan 9. Kekambuhan 2.9 Prognosis Seperti pada kasus-kasus tumor lainnya, deteksi dini dan pengobatan yang tepat serta adeku at m enu nj ukkan pro gnosi s ya n g bai k. Nam un ada beb erap a fakt or yan g bi as mempengaruhi prognosis yaitu :8 1. Ukuran massa tumor Ukuran yang kecil dari massa bisa dieksisi dan ditangani dengan mudah justru menurunkan angka kematian berbanding massa yang lebih besar. 2. Metastasis Tumor ganas lidah menyebar ke organ-organ sekitar seperti mulut, tenggorokan, leher, mandibula, dan kelenjar getah bening dengan cepat jika tidak sekitar segera ditangani. Akibatnya, gejala-gejala lain akan timbul dari komplikasi tersebut. Penderita dengan keadaan ini menunjukkan prognosis yang buruk. 3. Gaya hidup Mengkonsumsi alkohol dan merokok merupakan falctor predisposisi untuk terjadinya tumor ganas pada lidah. Kebiasaan mengambil bahan-bahan ini dalam kehidupan sehari-hari memperburuk prognosis penyakit. DAFTAR PUSTAKA 1. American Cancer Oral. Tounge Cancer. 2007. Diunduh dari: http://american cancer oral.blowt.com 2011 05/tumor-ganas-ronuo.a-multit.html. 2. Yohannes, S. Tongue Carcinoma. Diunduh dari : www.emedicine.com. Last update 10 Sept 2010. 3. Feig BW. The MD Anderson Surgical Oncology Handbook. Lippincott Williarns&Wilkins. Texas. 2006 4. Setiaji, S. Nola Karsinoma Lidah dr RS dr. Sardjito 2005-2010; PIT IKABI XVIII. . Jakarta 2011. 5. Sjamsuhidajat, R 2004. Neoplasma dalam Buku Ajar Ilmu Bedah. Edisi 2. Jakarta: EGC pp 131-2 6. Brunicardi FC. Schwartz 's Principles of Surgery. McGraw hills. 2004 7. deVita VT. Cancer ; Principles and Practice Oncology. Lippincott Williams&Wilkins. Texas. 2008 8. Murray, K Robert. Kanker, Gen Kanker dan Faktor Pertumbuhan dalam Biokimia Harper. Edisi 24. Jakarta. EGC. 1999. 779-98 9. Manuaba TW. Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid PERABOI 2010. Sagung Seto. 2010 10. Suyatno, Pasaribu, Emir Taris. Kanker Rongga Mulut, dalam: Bedah Onkologi Diagnosis dan Terapi. CV Sagung Seto. Jakarta : 2010. hal 99-119 11. Van de Velde, CJH, Bosman, FT. Wagner, DJ th. Onkologi Edisi ke-5. Panitia Kanker RSUP Dr. Sardjito. Gajah Mada University Press. Yogyakarta : 1999. hal277-83 12. Luhulima JW. Lingua, dalam :Systema Digestorium. Bagian Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin. Makassar : 2005. hal 3-8. 13. Graaff VD. Gustatory Sense, in : Human Anatomy. Mc-Graw Hill Companies. USA : 2001. p 496-9