PENDAHULUAN Latar Belakang

PENDAHULUAN
Latar Belakang
Neoplasma atau tumor adalah transformasi sejumlah gen yang
menyebabkan gen tersebut mengalami mutasi. Gen yang mengalami mutasi
disebut proto-onkogen dan gen supresor tumor, yang dapat menimbulkan
abnormalitas pada sel somatik. Usia sel normal ada batasnya, sementara sel
tumor tidak mengalami kematian sehingga multiplikasi dan pertumbuhan sel
berlangsung tanpa kendali. Sel neoplasma mengalami perubahan morfologi,
fungsi, dan siklus pertumbuhan, yang akhirnya menimbulkan disintegrasi dan
hilangnya komunikasi antarsel. Tumor diklasifikasikan sebagai benigna, yaitu
kejadian neoplasma yang bersifat jinak dan tidak menyebar ke jaringan di
sekitarnya. Sebaliknya, maligna disinonimkan sebagai tumor yang melakukan
metastasis, yaitu menyebar dan menyerang jaringan lain.
Kanker adalah penyakit kompleks pada sejumlah besar gen seluler
yang telah mengalami perkembangan malignansi. Gen tersebut dapat
dibedakan menjadi dua kelompok, yaitu sebagai onkogen dan gen supresor
tumor. Onkogen dikategorikan sebagai kanker yang disebabkan oleh virus yang
terbagi dalam dua grup, yaitu virus tumor DNA dan virus tumor yang
mengandung RNA yang disebut juga retrovirus (Benchimol dan Minden 1998).
Virusherpes sangat tumorogenik pada hewan yang pada mulanya berada pada
episom sel dan tidak terintegrasi pada genom inang. Pada kejadian penyakit
tumor biasanya tidak ditemukan adanya virus di dalam sel, dan DNA virus
herpes hanya sedikit berada sebagai herpes yang melakukan transformasi
pada sel. Hal ini dinyatakan sebagai mekanisme hit and run pada onkogenesis
sehingga menyebabkan kerusakan khromosom atau kerusakan lain (Hunt
2003).
Herpes virus onkogenik termasuk virus DNA yang menyebabkan
penyakit Marek pada ayam, virus herpes karsinoma pada katak, virus herpes
saimiri pada primata selain manusia, virus Epstein Bar (limfosarkoma) pada
manusia, virus herpes 6 pada yang berasosiasi dengan human Kaposi’s
sarcoma (Cheville 1999).
Marek’s disease (MD) herpesvirus (MDV) pada unggas diketahui
sebagai virus onkogenik alami yang menyebabkan limfoma pada sel T.
Identifikasi sel yang mengalami transformasi pada MD memberi kesempatan
secara menyeluruh untuk menjelaskan patogenesis MD dan tingginya nilai
2
kegunaan MD sebagai model pada penelitian onkologi virus herpes (Burges
dan Davison 2002).
Infeksi MDV pada ayam dapat dijadikan sebagai model
infeksi virusherpes onkogen untuk hewan lain.
Periode infeksi MDV meliputi tiga bentuk, yaitu infeksi akut (produktif)
yang menimbulkan lisis sel limfosit B dan limfosit T, infeksi laten yang bersifat
nonproduktif, dan infeksi transforming, yaitu transformasi gen pada limfosit T.
Pada infeksi produktif terjadi replikasi DNA virus, sintesis protein yang
menghasilkan partikel virus secara lengkap. Virus menginfeksi, merusak, dan
membunuh limfosit B maupun limfosit T. Selama infeksi terjadi sitolisis
sehingga pada puncak replikasi virus terjadi imunosupresi dan peningkatan
sensitivitas inang pada infeksi bersamaan dengan penurunan bobot relatif
bursa Fabricius dan timus (Payne dan Venugopal 2000, Islam et al. 2002).
Pada infeksi laten tidak terjadi replikasi DNA, transkripsi, maupun
sintesis protein. Kejadian ini dialami pada infeksi MDV serotipe 2 dan 3
nononkogen. Sel T yang terinfeksi bisa berubah menjadi infeksi laten atau bisa
merespons onkogenesitas gen virus yang mengalami transformasi. Infeksi
transforming hanya terjadi pada sel yang terinfeksi oleh MDV serotipe 1.
Beberapa subset limfosit T, yaitu CD4 dan CD8 merupakan target transformasi
karena bagian tersebut berperan sebagai tempat perlekatan awal infeksi
sitolisis (Calnek et al. 1998, Payne dan Venugopal 2000).
Virus penyebab tumor disebut virus onkogen dan gen yang ada pada
virus disebut viral oncogen (V-onc) yang homolog dengan sekuen DNA pada
gen seluler inang, yaitu proto oncogen (C-onc) yang dapat berinteraksi dengan
gen virus. Terjadinya transformasi pada gen seluler inang oleh gen virus
bergantung pada resistensi seluler inang, virulensi virus penyebab, dan
kehadiran substansi kimia penyebab tumor, yaitu bahan karsinogen yang
menginduksi terjadinya mutasi.
Ayam dalam kondisi normal memproduksi radikal bebas (prooksidan)
sebagai proses fisiologis yang seimbang dengan antioksidan endogen yang
tersedia. Infeksi MDV pada ayam diawali sitolisis pada limfosit B dan limfosit T,
ayam memberikan respons imun yang didahului oleh respons imun nonspesifik,
yaitu fagositosis oleh makrofag dan neutrofil yang menghasilkan bahan
penghancur mikroorganisme patogen berupa peningkatan produksi radikal
bebas yang memiliki efek samping, yaitu kerusakan molekul-molekul pada sel
sehingga menimbulkan sitolisis termasuk pada limfosit B dan limfosit T.
3
Radikal bebas merupakan bahan karsinogen yang menimbulkan mutasi gen
sehingga dapat menginduksi terjadinya kanker.
Tekanan oksidatif diinduksi secara luas oleh faktor lingkungan termasuk
sinar ultraviolet, serangan patogen, reaksi hipersensitif, kerja herbisida, dan
kekurangan oksigen. Spesies oksigen reaktif (ROS), hidrogen peroksida
(H2O2), dan superoksida (O2-) dihasilkan oleh sejumlah reaksi seluler yang
dikatalisis oleh besi (Fe-2) dan reaksi enzimatik seperti lipooksigenase,
peroksidase, NADPH oksidase, dan santin oksidase. Sejumlah komponen
seluler yang peka terhadap kerusakan yang disebabkan oleh radikal bebas
adalah lipid, yaitu peroksidasi pada asam lemak tidak jenuh pada membran,
denaturasi protein dan asam nukleat. Pembentukan ROS dapat dicegah oleh
antioksidan. Pada tanaman beberapa senyawa fenolik merupakan antioksidan
potensial: flavonoid, tanin, dan lignin merupakan prekursor yang bekerja pada
penangkapan senyawa ROS (Blokhina et al. 2003).
Mekanisme
penyerangan
oleh
radikal
bebas
termasuk
ROS
menginduksi peroksidasi pada asam lemak yang memiliki beberapa ikatan
rangkap pada membran sel lipid bilayer yang menyebabkan reaksi berantai
peroksidasi lipida sehingga terjadi kerusakan pada membran sel, oksidasi pada
lipida membran dan protein, yang menyebabkan kerusakan pada bagianbagian dari sel termasuk DNA (Miller 1996). Pada saat ini penggunaan
antioksidan sintetik seperti Torlok C, Prowl galat, dan mono-tertiery-butylhidroquinone (TBHQ) sedang mendapat perhatian karena mempunyai efek
mengurangi kerusakan oksidatif, namun mempunyai aktivitas yang dapat
merugikan konsumen, antara lain gangguan fungsi hati, paru-paru, mukosa
usus, dan keracunan. Untuk mengatasi hal tersebut sebaiknya dipilih
memanfaatkan antoksidan alami (Manampiring et al. 2001).
Sejumlah komponen seluler yang sensitif terhadap kerusakan yang
diakibatkan oleh radikal bebas adalah peroksidasi asam lemak tidak jenuh
pada biomembran, denaturasi protein, karbohidrat, dan asam nukleat. Pada
tumbuhan beberapa senyawa fenolat yang merupakan antioksidan kuat, yaitu
flavonoid, tanin, dan lignin yang berfungsi sebagai prekursor menangkap
(scavenger) senyawa radikal oksigen (ROS). Antioksidan bekerja secara
bersama-sama dan berurutan pada reaksi redoks (Blokhina et al. 2003).
Flavonoid telah menunjukkan perannya sebagai antioksidan, antimutagenik,
antineoplastik, dan vasodilatator. Potensi antioksidan flavonoid pada kerusakan
4
oksidatif yang ditimbulkan oleh semua proses penyakit menyebabkan flavonoid
layak digunakan untuk pengendalian sejumlah penyakit (Miller 1996).
Daun dan batang benalu teh mengandung senyawa alkaloid, flavonoid,
terpenoid, glikosida, triterpen, saponin, dan tanin (Nugroho et al. 2000, Santoso
2001, Tambunan et al. 2003). Benalu teh secara tradisional digunakan untuk
penyembuhan berbagai penyakit diare, kanker, dan amandel.
Beberapa
publikasi penelitian telah melaporkan bahwa benalu teh mempunyai efek
sebagai antidiare (Saroni et al. 1998), antioksidan (Leswara dan Kartin 1998,
Santoso 2001, Susmandiri 2002, Simanjuntak et al. 2004), perbaikan sistem
imun (Winarno et al. 2000), dan hambatan pertumbuhan sel tumor (Nugroho et
al. 2000, Murwani 2003, Winarno 2003).
Sel WEHI-164 diketahui sensitif terhadap Tumour Necrosis Factor-α
(TNF-α) dan telah digunakan sebagai model dalam penelitian. Hasil pengujian
menunjukkan bahwa baik ekstrak batang maupun daun Scurrula oortiana
mampu meningkatkan sensitivitas atau suseptibilitas pada sel WEHI-164 pada
TNF-α, peningkatan sensitivitas lebih dari 160 kali dibanding dengan sel kontrol
tanpa perlakuan. Penelitian ini menunjukkan bahwa ekstrak air S. oortiana
secara nyata sitotoksik pada sel tumor WEHI-164 dan meningkatnya
sensitivitas sel tumor pada TNF-α sehingga mengalami lisis (Murwani 2003).
Kerangka Pemikiran
Rebusan benalu teh sudah dikenal oleh masayarakat sebagai obat
kanker tetapi belum diketahui bagaimana mekanismenya. Karena itu perlu
dilakukan studi yang terukur yang dapat mengungkapkan mekanisme
antikanker dari benalu teh, seperti yang diuraikan pada penelitian ini.
Pertimbangan tersebut mendorong penulis untuk melakukan penelitian
tentang potensi antioksidan dari ekstrak S. oortiana yang memiliki kemampuan
sebagai imunomodulator dan mengurangi risiko tumor pada infeksi virusherpes
onkogenik. Marek’s disease virus (MDV) menyebabkan infeksi akut produktif
yang mampu memperbanyak diri dan menimbulkan sitolisis pada limfosit B
maupun limfosit T sehingga menimbulkan imunosupresi yang ditandai dengan
menurunnya bobot relatif organ bursa fabricius dan timus, rendahnya titer
antibodi, dan meningkatnya kepekaan terhadap infeksi. Pada MDV onkogen
infeksi berlanjut pada mutasi gen sehingga terjadi transformasi limfosit T baik
5
pada subset CD4 maupun CD8 yang menyebabkan kanker limfosit yang
disebut limfoma.
Potensi antioksidan benalu teh diharapkan mampu berperan sebagai
penghambat oksidasi radikal bebas sehingga mengurangi kerusakan sel-sel
pada sistem imun.
Potensi antioksidan dalam mengurangi risiko kanker
dengan cara menghambat induksi mutasi gen oleh kelebihan produksi radikal
bebas akibat infeksi. Pensghambatan induksi mutasi oleh radikal bebas
diharapkan dapat mengurangi mutasi yang disebabkan oleh MDV onkogen.
Secara ringkas keseluruhan latar belakang di atas dituangkan pada Gambar 1.
Keterkaitan MDV, ayam sebagai inang, dan ekstrak
benalu teh sebagai antioksidan eksogen
Kondisi ayam normal
Kondisi ayam terinfeksi
MDV
1
1
Keseimbangan produk
radikal bebas dengan produk
antioksidan internal
3
Peningkatan
Imunitas akibat
imunomodulasi
Produk radikal bebas
meningkat dan terjadi
kerusakan seluler
2
2
Antioksidan
ekstrak
benalu teh
Menimbulkan sitolisis,
imunosupresi, dan
transformasi sel.
3
4
Imunomodulasi,
imunostimulasi, risiko
kanker berkurang
Gambar 1
Hubungan keterkaitan MDV, ayam sebagai inang, dan
eksktrak benalu teh sebagai antioksidan eksogen
6
Ekstrak benalu teh (Scurrula oortiana) diberikan secara oral, dan
bertujuan untuk meningkatkan imunitas tubuh serta mengurangi risiko kanker
pada ayam ras petelur betina yang diuji tantang dengan MDV. Ayam yang
terinfeksi MDV memberikan respons imun nonspesifik berupa radikal bebas
yang merusak sel-sel yang termasuk sel-sel limfosit sehingga menimbulkan
sitolisis dan dapat menginduksi kejadian mutasi gen sebagai penyebab awal
kejadian kanker. Peningkatan produksi radikal bebas memerlukan peningkatan
antioksidan yang disuplai dari luar tubuh, yang disebut antioksidan eksogen.
Benalu teh mengandung flavonoid, terpenoid, yang memiliki potensi sebagai
antioksidan eksogen yang dapat dijadikan sebagai suplai antioksidan.
Tujuan Penelitian
Tujuan umum penelitian ini adalah untuk mempelajari pengaruh ekstrak
benalu teh Scurrula oortiana pada fenomena imunologis dan risiko kanker pada
ayam yang diinfeksi virusherpes MDV onkogen, sedangkan secara khusus
tujuan penelitian ini adalah:
1. Pembuktian secara ilmiah khasiat ekstrak S. oortiana sebagai
imunomodulator dan mengurangi risiko kanker.
2. Untuk
memperjelas
mekanisme
antitumor
dari
benalu
teh,
menggunakan parameter imunologi dari ayam ras petelur yang diinfeksi
MDV onkogenik.
3. Menjadikan benalu teh S. oortiana sebagai obat herbal berstandar
melalui uji in vivo menggunakan ayam sebagai hewan percobaan.
Manfaat Penelitian
1.
Metode dan hasil pada kajian imunitas dan onkogenisitas dapat
dijadikan sebagai acuan dalam mengkaji onkogenik virus herpes pada
spesies lain.
2.
Membuat simulasi ayam sebagai hewan model penanggulangan kanker
yang disebabkan oleh virus herpes menggunakan bahan asal tumbuhan
lainnya.
3.
Meningkatkan kepercayaan masyarakat tentang manfaat benalu teh
yang berkhasiat mengurangi risiko kanker.
4.
Memperkaya bahan alternatif pengendali tumor dari bahan alam nonpangan yang diaplikasikan menjadi bahan pangan fungsional.