BAB I

BAB I
PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Diabetes melitus (DM) saat ini merupakan penyakit yang
banyak
dijumpai
dengan
prevalensi
diseluruh
dunia
4%.
Prevalensinya akan terus meningkat dan diperkirakan pada
tahun 2025 akan mencapai 5,4% WHO memperkirakan di Cina
dan India pada tahun jumlahnya akan mencapai 50juta. Di
meskipun
belum
didapat
data
yang
resmi
diperkirakan
prevalensinya akan terus meningkat.1
DM ditandai dengan hiperglikemia karena gangguan sekresi insulin, kerja
insulin ataupun keduanya. Keadaan hiperglikemi kronis pada DM berhubungan
dengan kerusakan jangka panjang, gangguan fungsi dan kegagalan fungsi
berbagai organ terutama mata, ginjal, syaraf, jantung dan pembuluh darah.
Berbagai proses patologis berperan dalam terjadinya DM, mulai dari kerusakan
autoimun dari sel β-pankreas yang berakibat defisiensi insulin sampai kelainan
yang menyebabkan resistensi terhadap kerja insulin. Kelainan metabolisme
karbohidrat, lemak dan protein pada DM disebabkan kurangnya kerja insulin
padajaringan
target.3
Pengendalian
DM
tidak
hanya
ditujukan
untuk
menormalkan kadar glukosa darah tetapi juga mengendalikan faktor risiko
lainnya yang sering dijumpai pada penderita dengan DM.1,2
1
Kemajuan ilmu kedokteran telah menemukan berbagai macam obat yang
dapat digunakan untuk mengendalikan diabetes, sehingga dampak penyakit ini
yang pada awalnya sering menyebabkan kematian akibat komplikasi akut, kini
bergeser ke arah komplikasi kronis yang menyerang berbagai organ vital.
Komplikasi kronis sangat ditentukan oleh baik tidaknya pengontrolan kadar gula
darah dan beberapa parameter lain seperti tekanan darah, berat badan dan kadar
kolesterol. Sehingga dalam hal ini, obat sangat memegang peranan penting dalam
pengendalian diabetes. Pengendalian kadar gula darah pada diabetes pada
mulanya menggunakan cara yang konservatif. Pengobatan lini pertama untuk
penderita diabetes yang baru terdiagnosa adalah terapi nonfarmakologi, yaitu
mengatur pola makan dan melakukan aktivitas fisik. Penggunakan antidiabetik
baru diperkenankan setelah terapi
nonfarmakologi selama 4–8 minggu ini
dianggap gagal mengendalikan kadar gula darah. Namun sejak tahun 2007
American Diabetes Association (ADA) dan European Association for the Study of
Diabetes (EASD), telah mempublikasikan satu konsensus baru untuk segera mulai
menggunakan metformin, bersamaan dengan pengaturan nutrisi dan aktivitas
fisik, pada saat pertama terdiagnosis diabetes. Konsensus yang sama telah
dikeluarkan oleh Pengurus Besar Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PB
Perkeni) dan draf konsensus dari International Diabetes Federation Western
Pasific Region.3
Berbagai laporan penelitian yang telah dipublikasikan memperlihatkan
besarnya manfaat pemberian metformin dalam mengontrol diabetes. Penelitian
2
oleh Belcher tentang penggunaan metformin sebagai obat tunggal maupun
kombinasi menunjukkan hasil yang cukup memadai dalam pengendalian gula
darah pada 3.713 pasien diabetes selama 52 minggu.3
Metformin merupakan pilihan terapi obat pertama untuk pasien diabetes
melitus tipe 2 sebelum menggunakan golongan yang lain. Metformin tidak
meningkatkan berat badan seperti insulin sehingga biasa digunakan, khususnya
pada pasien dengan obesitas. Metformin juga dapat menurunkan kadar
trigliserida, LDL kolesterol dan total kolesterol, dan juga dapat meningkatkan
HDL kolesterol. Besarnya peran metformin dalam terapi diabetes melitus ini
sehingga penting untuk mengetahui bagaimana farmakologi, farmakodinamik,
farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek samping, bentuk
sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksinya dengan obat lain bila diberikan
bersamaan.4,5
1.2 Tujuan
Penyusunan makalah ini bertujuan untuk mengetahui farmakologi,
farmakodinamik, farmakokinetik, indikasi, kontraindikasi, keunggulan, efek
samping, bentuk sediaan, dosis, aturan pakai, serta interaksi metformin dengan
obat lain bila diberikan bersamaan.
3
BAB II
ISI
2.1 Nama Generik dan Nama Dagang
Nama Generik : Metformin4
Nama Dagang :4
•
Diabex®
•
Glufor®
•
Forbetes®
•
Glumin®
•
Glucophage®
•
Methpica®
•
Benoformin®
•
Metphar®
•
Bestab®
•
Neodipar®
•
Eraphage®
•
Rodiamet®
•
Formell®
•
Tudiab®
•
Glucotika®
•
Zendiab®
•
Gludepatic®
•
Zumamet®
2.2 Farmakologi
Metformin biguanid (dimetil biguanid) adalah obat antihiperglikemik oral
yang banyak digunakan pada terapi DM tipe 2 atau yang disebut NIDDM (Non
Insulin Dependent Diabetes mellitus) atau diabetes tidak tergantung insulin. Dia
4
menurunkan level gula darah dengan cara memperbaiki sensitivitas hepar dan
jaringan perifer terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Metformin
tampaknya juga berpengaruh baik terhadap level lipid dan aktivitas fibrinolitik,
walau efek untuk jangka panjangnya belum jelas.5
Metformin memiliki efikasi antihiperglikemik yang sama dengan
sulfonilurea pada pasien NIDDM obese dan non ebese. Tetapi tidak seperti
sulfonilurea dan insulin, metformin tidak meningkatkan berat badan. Penambahan
metformin pada terapi antidiabet akan meningkatkan efikasi, jadi dapat berguna
pada NIDDM yang tidak dapat dikontrol oleh sulfonilurea tunggal dan dapat
menurunkan/meniadakan injeksi insulin setiap hari. Efek samping pada saluran
pencernaan yang reversibel dari terapi metformin dapat dikurangi dengan makan
bersama makanan/setelah makan, dosis rendah dan ditingkatkan sedikit-sedikit
bila perlu. Jarang terjadi asidosis laktat dan risiko dapat dikurangi dengan
pengawasan terhadap akumulasi obat/laktat didalam tubuh, metformin juga tidak
menyebabkan hipoglikemik.5,6
Gambar 1. Susunan Biokimia Metformin5
5
Metformin juga dapat memperbaiki profil lipid plasma dan fibrinolitik
yang berkaitan dengan NIDDM, sehingga ada kemungkinan efeknya terhadap
penyakit kardiovaskular, karena tidak meningkatkan berat badan, maka
metformin adalah obat first line pada terapi pasien obese dengan NIDDM (tetapi
juga baik untuk terapi non obese).5,6
Metformin merupakan satu-satunya golongan biguanid yang pada saat ini
banyak digunakan pada pasien DM tipe 2 dengan berat badan lebih dan gemuk.
Agaknya obat ini mempunyai peran yang potensial dalam pengobatan sindrom
resistensi insulin tanpa gangguan toleransi glukosa, termasuk untuk pasien dengan
derajat resistensi insulin berat. Berbeda dengan golongan sulfonilurea, metformin
menurunkan kadar glukosa darah tanpa merangsang pelepasan insulin endogen.
Metformin tidak menurunkan kadar glukosa darah sampai dibawah kadar glukosa
normal. Walaupun mekanisme kerja metformin masih sering diperdebatkan,
agaknya jelas bahwa ia meningkatkan disposal glukosa secara langsung
di
jaringan perifer. Pada pasien DM gemuk dengan resistensi insulin, metformin
menekan produksi basal glukosa hati, memperbaiki toleransi glukosa serta
menurunkan kadar insulin, kadar kolesteror, kadar trigliserida dan asam lemak
bebas plasma.5,6
Beberapa penelitian lain telah mencoba menilai apakah metformin dapat
memperbaiki parameter metabolik pada orang gemuk non DM dan pada pasien
dengan gangguan toleransi glukosa. Hasilnya menunjukkan bahwa tekanan darah,
metabolisme glukosa dan lemak membaik secara nyata, meskipun tetap belum
6
jelas apakah pengobatan tersebut dapat mencegah progresifitas dari gangguan
toleransi glukosa menjadi DM.5
2.3 Farmakodinamik
Mekanisme kerja metformin sebagai antidiabetik oral belum sepenuhnya
diketahui. Banyak tahapan reaksi biokimiawi yang terjadi pada proses
metabolisme glukosa, baik pada sel hati, otot, atau jaringan lemak. Setiap tahapan
metabolisme ini dapat mempengaruhi terjadinya hiperglikemia, sehingga setiap
tahap ini dapat dilakukan intervensi untuk menurunkan proses terjadinya
hiperglikemia.1
Penyebab hiperglikemia pada diabetes antara lain karena peningkatan
glukoneogenesis dan glikogenolisis di dalam hati dan penurunan ambilan glukosa
di jaringan otot atau lemak. Metformin dapat menurunkan glukoneogenesis dan
glikogenolisis di dalam hati.1
Peran metformin pada tingkat seluler di dalam sel hati dalam menurunkan
glukosa darah dapat dijelaskan berdasarkan hasil penelitian Zhou dkk pada tahun
2001. Zhou dkk telah menemukan peran enzim adenosin-monophosphateactivated-protein kinase (AMPK) pada metabolisme karbohidrat dan lemak di
dalam sel hati. Pada keadaan normal enzim AMPK akan diaktifkan oleh adenosin
monofosfat (AMP) yang terbentuk dari proses pemecahan adenosin trifosfat
(ATP) menjadi adenosin monofosfat (AMP) pada siklus pembentukan energi di
dalam mitokondria. Aktivasi AMPK oleh metformin akan menghambat enzim
asetil-koenzime A carboxylase, yang berfungsi pada proses metabolisme lemak.
7
Proses ini akan menyebabkan peningkatan oksidasi asam lemak dan menekan
ekspresi enzim-enzim yang berperan pada lipogenesis. Selain itu enzim AMPK di
hati akan menurunkan ekspresi sterol regulatory element-binding protein 1
(SREBP-1), suatu transcription factor yang berperan pada patogenesis resistensi
insulin, dislipidemia, dan steatosis hati (perlemakan). Jadi enzim AMPK ini
mempunyai peran yang dominan pada proses metabolisme glukosa dan lemak di
dalam hati, dan mungkin berperan pula pada beberapa mekanisme yang
menunjukkan keuntungan dari metformin, seperti peningkatan ekspresi dari
hexokinase di dalam otot dan peningkatan glucose transporter (GLUT) dalam sel.1
Gambar 2. AMPK: adenosine monophosphat activated protein kinase, PK: protein
kinase, ACC: acethyl coenzyme-A carboxylase, SREB-1: sterol regulatory
element-binding protein-1, FA: free fatty acid.1
Pada jaringan otot, metformin akan menyebabkan translokasi glucose
transporter-1 (GLUT) dari dalam sel ke membran plasma, sehingga dapat
meningkatkan ambilan glukosa masuk ke dalam sel otot.1
8
Beberapa mekanisme dari metformin dalam menurunkan glukosa darah
antara lain :1,5
1. Meningkatkan translokasi dan aksi dari glucose transporter (GLUT) dari
aktivasi AMP activated protein-kinase.
2. Menurunkan ekspresi mRNA pada gen yang terlibat pada oksidasi asam lemak
gen glukoneogenesis.
3. Menghambat aktivitas rantai pernapasan di mitokondria.
4. Menurunkan resistensi insulin dengan cara menurunkan respon resistensi
insulin.
5. Bereaksi terutama meningkatkan sensitifitas jaringan perifer (otot dan skelet),
hepar terhadap insulin.
6. Tidak meningkatkan sekresi insulin oleh pankreas dan tidak menimbulkan
hipoglikemia.
7. Meningkatkan transfer glukosa yang distimulasi insulin melalui membran sel.
8. Meningkatkan fisiologi membran sel
9. Menurunkan level FFA (free fatty acid), TG, LDL, meningkatkan HDL.
10. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik dan menurunkan densitas platelet dan
agregasinya pada terapi > 3 gram/hari (6 bulan).
2.4 Farmakokinetik
Farmakokinetik metformin, yaitu :5,7
•
Biovaibilitas oral 50-60%. Absorpsi selesai di GIT 6 jam.
•
Dosis tinggi malah kurang bioavailabilitasnya (pada dosis 500-1500 mg).
9
•
Didistribusikan dengan cepat dan berakumulasi di esofagus, gaster,
duodendum, kelenjar ludah dan ginjal, jaringan usus halus dapat menjadi
depot terpenting untuk terjadinya akumulasi metformin. Tidak ada ikatan
dengan protein plasma, tetapi peningkatan rasio konsentrasi metformin pada
darah sama dengan di dalam plasma setelah 24 jam, terlihat pada dosis oral
1,5 gram tunggal yang menunjukkan pengikatan/kaitan obat yang rendah
dengan sel darah.
•
Metformin
tidak
mengalami
metabolisme,
dan
tidak
ditemukan
metabolit/konjugatnya.
•
Ekskresi melalui renal dan waktu paruhnya 4-8,7 jam setelah pemberian oral
pada orang yang sehat, memanjang pada pasien gagal ginjal dan berkorelasi
dengan keatinin klirens. Terdapat fase eliminasi lanjut dengan waktu paruh
0,9-19 jam. Range untuk klirens renal dan total adalah 20,1-36,9 l/h dan 26,542,4 l/h, yang menunjukkan adanya sekresi metformin melalui tubulus. Tidak
ada mengenai sekresi metformin pada ASI/melalui plasenta.
•
Pada pasien insufisiensi ginjal, terjadi akumulasi metformin sehingga
meningkatkan risiko asidosis laktat dan akibatnya fatal.
•
Jarang berinteraksi dengan obat lain dan tidak menimbulkan resistensi.
2.5 Indikasi
Indikasi pemberian metformin :8
1.
Pengobatan penderita diabetes yang baru terdiagnosis setelah dewasa,
dengan atau tanpa kelebihan berat badan dan bila diet tidak berhasil.
10
2.
Sebagai kombinasi terapi pada penderita yang tidak responsif terhadap
terapi tunggal sulfonilurea baik primer ataupun sekunder.
3.
Sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila
dibutuhkan.
2.6 Kontraindikasi
Metformin dikontraindikasi pada :2,8,9
•
Laki-laki dengan serum kreatinin > 1,5 mg/dl dan wanita dengan serum
kreatinin > 1,4 mg/dl.
•
Gangguan fungsi ginjal yang serius, karena semua obat-obatan terutama
dieksresi melalui ginjal.
•
Keadaan penyakit kronik akut yang berkaitan dengan hipoksia jaringan.
•
Keadaan yang berhubungan dengan asidosis laktat seperti syok, insufisiensi
pulmoner, riwayat asidosis laktat, dan keadaan yang ditandai dengan
hipoksemia.
•
Hipersensitif tehadap obat ini.
•
Kehamilan dan menyusui. Terhadap kehamilan faktor risiko kehamilan FDA.
Pada ibu menyusui, metformin dapat masuk ke dalam air susu ibu, oleh sebab
itu tidak boleh diberikan pada ibu menyusui.
•
Dehidrasi.
•
Koma diabetik.
•
Ketoasidosis.
•
Infark miokardial.
11
•
Penyakit hati.
•
Alkoholisme.
2.7 Keunggulan
Beberapa keunggulan metformin :1,5,7
1. Menurunkan resistensi insulin dan meningkatkan sensitivitas terhadap insulin
2. Menurunkan kadar glukosa darah
3. Menekan glukoneogenesis
4. Memperbaiki fungsi diastolik jantung
5. Perbaikan profil lipid
a. Menurunkan FFA, TG, kolesterol total, LDL, VDRL, rasio LDL/HDL.
b. Meningkatkan HDL.
6. Menurunkan stress oksidatif
7. Memperbaiki relaksasi pembuluh darah
8. Perbaikan status hemostasis darah yang cenderung ke kondisi pro-trombosis
a. Memperbaiki faal trombosit (menurunkan agregasi platelet)
b. Menurunkan kadar fibrinogen
c. Meningkatkan aktivitas fibrinolitik
9. Menurunkan proses inflamasi pada endotel pembuluh darah
10. Menurunkan pembentukan advance glycation end-products (AGE)
11. Memperbaiki berat badan
12. Tidak memiliki risiko hipoglikemia
12
2.8 Efek Samping
Efek samping obat metformin yaitu :5,7,9
1.
Gangguan saluran cerna seperti anoreksia, mual, muntah,
keluhan abdominal, diare, rasa logam di mulut. Keluhan ini relatif cukup
tinggi yaitu terjadi pada 5-20% pasien, hal ini berhubungan dengan dosis,
cenderung terjadi pada awal terapi dan seringkali bersifat sementara. Pada 35% pasien terapi harus dihentikan karena diare terus-menerus.
Keluhan dapat dikurangi dengan makan obat setelah makan/bersama dengan
makanan. Dimulai dengan dosis rendah dan dapat ditingkatkan bertahap.
Diare pada 20% pasien dapat diturunkan dosisnya. Diperkirakan, 5% yang
tidak dapat mentoleransi.
2.
Gangguan absorbsi vit B12 dan folat (pernah dilaporkan
sampai terjadi anemia).
3.
Bila
tampak
gejala-gejala
intoleransi,
penggunaan
metformin tidak perlu langsung dihentikan, biasanya efek samping demikian
tersebut akan hilang pada penggunaan selanjutnya.
4.
AAL (Acidosis Asam Laktat). Usus adalah sumber utama
laktat yang akan diperbesar oleh hepar bila ambilan glukosa di hepar
meningkat sesudah makan. Dikatakan bahwa peningkatan laktat kebanyakan
tidak berasal dari jaringan perifer. Penyebab paling sering berasal dari ginjal
(proses juga), dan sumber asalnya sebagian besar usus.
13
Efek samping berupa asidosis laktat ini jarang ditemukan dan dapat dikurangi
dengan mematuhi aturan pakai dan kontraindikasinya (pada gagal ginjal,
hepar, pemakaian bersama obat yang meningkatkan produksi asam laktat).
2.9 Bentuk Sediaan Obat
Bentuk sediaan obat yaitu tablet 500 mg dan 850 mg, tablet Ss (tablet
lepas lambat) 500 mg dan 850 mg.4
2.10 Dosis
Sebagaimana aturan umum pemberian OHO, harus dimulai dari dosis
rendah, dan ditingkatkan sesuai respon terhadap terapi. Untuk metformin dalam
bentuk tablet, dosis awal dimulai dari 2 kali sehari @ 250-500 mg diberikan pada
saat sarapan/makan, sedangkan untuk tablet lepas lambat (Ss) 500 mg per hari
diberikan satu kali sehari pada saat makan malam. Untuk metformin dalam bentuk
tablet dosis yang dianjurkan 250-500 mg tiap 8 jam atau 850 mg tiap 12 jam
bersama/sesaat sesudah makan. Dosis maksimal yang dianjurkan untuk anak-anak
2000 mg perhari, untuk orang dewasa 2550 mg perhari, namun bila diperlukan
dapat ditingkatkan sampai maksimal 3000 mg per hari. Untuk metformin dalam
bentuk tablet lepas lambat, dosis maksimal yang dianjurkan 2000 mg per hari.
Tablet lepas lambat harus ditelan utuh, jangan dihancurkan atau dikunyah.
Konsumsi metformin dianjurkan bersama atau sesaat sesudah sarapan, untuk
mengurang efek samping mual, muntah, diare dan gangguan pencernaan lainnya.4
14
2.11
Aturan Pakai
Aturan pakai metformin :1,3,8,9,10,11
•
Tablet diberikan bersama makanan atau setelah makan.
•
Penggunaan metformin dimulai dengan dosis kecil yang diberikan satu atau
dua kali sehari pada saat makan pagi atau malam.
•
Setelah 5-7 hari, jika tidak ada efek samping pada gastrointestinal, dosis dapat
ditingkatkan sampai 850 atau 1000 mg saat makan pagi atau makan malam.
•
Jika timbul efek samping obat pada saluran pencernaan, dosis obat dapat
diturunkan pada dosis sebelumnya.
•
Dosis efektif maksimal biasanya 850 mg, 2 kali sehari, akan lebih baik lagi
kalau dinaikkan dosisnya sampai 3000 mg sehari. Bila gejala diabetes telah
dapat dikontrol, ada kemungkinan dosis dapat diturunkan.
•
Dalam pengobatan kombinasi dengan sulfonilurea atau insulin, kadar gula
darah harus diperiksa, mengingat kemungkinan timbulnya hipoglikemia.
•
Apabila dikombinasikan dengan pengobatan sulfonilurea yang hasilnya
kurang memadai, mula-mula diberikan satu tablet 500 mg, kemudian dosis
metformin dinaikkan perlahan-lahan sampai diperoleh kontrol maksimal.
Dosis sulfonilurea dapat dikurangi, pada beberapa pasien bahkan tidak perlu
diberikan lagi. Pengobatan dapat dilanjutkan dengan metformin sebagai obat
tunggal.
•
Apabila diberikan bersama dengan insulin dapat diikuti petunjuk ini:
a. Bila dosis insulin kurang dari 60 unit sehari, mula-mula diberikan 1 tablet
metformin 500 mg, kemudian dosis insulin dikurangi secara berangsur-
15
angsur (4 unit setiap 2-4 hari). Pemakaian tablet dapat ditambah setiap
interval mingguan.
b. Bila dosis insulin lebih dari 60 unit sehari, pemberian metformin
adakalanya menyebabkan penurunan kadar gula darah dengan cepat.
Pasien demikian harus diamati dengan hati-hati selama 24 jam pertama
setelah pemberian metformin, sesudah itu dapat diikuti petunjuk yang
diberikan pada (a) di atas.
•
Penentuan kadar gula darah setelah pemberian suatu dosis percobaan tidak
memberikan petunjuk apakah seorang penderita diabetes akan memberikan
respon terhadap metformin. Efek maksimum mungkin baru diperoleh setelah
pasien menerima pengobatan metformin berminggu-minggu dan oleh karena
itu dosis percobaan tunggal tidak dapat digunakan untuk penilaian.
•
Simpan pada suhu kamar (25 - 30 derajat Celsius).
2.12 Interaksi Obat
Adapun interaksi-nteraksi obat metformin adalah sebagai berikut :4,5,8
•
Akarbose inhibitor α glukosidase : menurunkan biovabilitas metformin dan
mengurangi konsentrasi puncak plasma metformin rata-rata, tetapi waktu
untuk mencapai konsentrasi puncak tersebut tidak berubah.
•
Getah guar dapat mengurangi kecepatan absorpsi metformin dan mengurangi
konsentrasi metformin dalam darah.
•
Meningkatkan dosis yang diperlukan pada antikoagulan oral phenprocoumon
oral karena metformin meningkatkan eliminasi obat ini.
16
•
Alkohol : dapat menambah efek hipoglikemik, risiko asidosis laktat.
•
Antagonis kalsium : misalnya nifedipin kadang-kadang mengganggu toleransi
glukosa.
•
Antagonis Hormon : aminoglutetimid dapat mempercepat metabolisme OHO;
oktreotid dapat menurunkan kebutuhan insulin dan OHO.
•
Antihipertensi diazoksid : melawan efek hipoglikemik.
•
Antidepresan (inhibitor MAO) : meningkatkan efek hipoglikemik.
•
Antihistamin : pada pemakaian bersama biguanida akan menurunkan jumlah
trombosit.
•
Anti ulkus : simetidin menghambat ekskresi renal metformin, sehingga
menaikkan kadar plasma metformin.
•
Hormon steroid : estrogen dan progesterone (kontrasepsi oral) antagonis efek
hipoglikemia.
•
Klofibrat : dapat memperbaiki toleransi glukosa dan mempunyai efek aditif
terhadap OHO.
•
Penyekat adrenoreseptor beta : meningkatkan efek hipoglikemik dan menutupi
gejala peringatan, misalnya tremor.
•
Penghambat ACE : dapat menambah efek hipoglikemik.
•
Dengan Makanan : Makanan dapat menurunkan absorpsi dan memperpanjang
waktu absorpsi metformin.
17
2.13 Penggunaan Klinis Metformin
Dari penelitian besar UKPDS, metformin dapat menurunkan konsentrasi
A1c sebesar 1%-1,5%, setara dengan antidiabetik oral golongan sulfonilurea.
Selain dapat menurunkan glukosa darah, terdapat beberapa efek lain seperti
penurunan berat badan, perbaikan kadar kolesterol, perbaikan kelainan hemostasis
dalam darah, dan C-reactive protein, suatu pertanda adanya inflamasi. Metformin
dapat menurunkan risiko kematian sampai 36%, dan menurunkan risiko kejadian
infark miokardia sebesar 39% dibandingkan dengan terapi konvensional. Hanya
golongan metformin, antidiabetik oral satu-satunya yang mempunyai efek
protektif langsung pada jantung.1
Gagal jantung merupakan salah satu kontraindikasi penggunaan metformin
pada penderita diabetes karena dikhawatirkan terjadinya komplikasi asidosis
laktat. Walaupun frekuensi kejadian ini sangat jarang dilaporkan, namun
penelitian yang dilakukan oleh Eurich dkk memperlihatkan keunggulan
penggunaan metformin pada pasien diabetes tipe 2 yang disertai gagal jantung,
tanpa disertai adanya komplikasi asidosis laktat. Hasil penelitian Eurich ini
memperlihatkan penggunaan metformin dapat menurunkan angka mortalitas dan
morbiditas secara bermakna jika dibandingkan dengan antidiabetik golongan
sulfonilurea pada pasien diabetes tipe 2 yang disertai dengan gagal jantung.1
2. 14 Penggunaan Metformin Extended Release
18
Beberapa keluhan gastrointestinal yang sering dilaporkan sebagai efek
samping metformin dalam pengobatan diabetes antara lain : diare, nausea,
dyspepsia, abdominal pain, konstipasi, muntah, kembung, perubahan pola
konsistensi feses, dan darah pada feses. Keluhan yang ditimbulkan oleh
metformin sangat berkorelasi dengan besarnya dosis.1
Keluhan dapat timbul pada saat mulai pertama kali penggunaan atau
setelah lama penggunaan. Keluhan pada saluran pencernaan yang terjadi akibat
efek samping obat merupakan salah satu kendala penggunaan metformin. Namun,
efek samping pada saluran gastrointestinal ini, akan membaik setelah metformin
dihentikan. Penggunaan cara kovensional yang mengharuskan pemberian
metformin 2 sampai 3 kali dalam sehari sering menjadi kendala bagi pasien
diabetes, yang seringkali juga harus minum beberapa jenis obat lain. Untuk
meningkatkan kepatuhan dan mengurangi efek samping yang sering terjadi, telah
dikembangkan pembuatan metformin extended release (XR), di mana metformin
dibuat dengan sistem Gel Shield Diffusion System, sehingga metformin dapat
diminum hanya satu kali saja dalam sehari. Dengan menggunakan teknik ini,
metformin yang terbungkus oleh matrix polimer akan dilepaskan secara perlahanlahan saat bereaksi dengan cairan di dalam lambung. Jika diminum sesudah
makan malam, akan bekerja sesuai dengan fisiologi normal memperlambat
pengosongan lambung pada malam hari. Penggunaan metformin-XR ini dapat
mengurangi keluhan pada saluran pencernaan. Penelitian retrospektif yang telah
dilakukan oleh Blonde terhadap 471 pasien diabetes tipe 2 selama 2 tahun,
menunjukkan penggantian metformin kovensional dengan metformin (XR) pada
19
pasien yang sama dapat menurunkan kadar A1c yang tidak berbeda namun dengan
efek samping yang lebih rendah. Namun, jika digunakan pada pasien diabetes
yang baru tidak terdapat perbedaan efek samping antara metformin konvensional
dengan metformin-XR. Penelitian lain dilakukan oleh Schwartz dkk juga
memperlihatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Penggunaan metformin-XR satu
atau dua kali sehari dengan dosis 1500 mg dalam waktu 24 minggu, menghasilkan
kontrol glikemik yang tidak berbeda bermakna dengan metformin konvensional,
di mana A1c turun dari 8,22+0,25 menjadi 7,62+0,12 dan 8,70+0,25 menjadi
7,65+0,12, namun dengan efek samping nausea yang lebih minimal. Efek
maksimal penurunan A1c didapat pada penggunaan metformin-XR sebesar 2000
mg sehari.1
Penelitian
tersamar
ganda
yang
dilakukan
oleh
Fujioka
juga
memperlihatkan hasil yang tidak jauh berbeda. Pada penelitian yang
menggunakan metformin-XR, 1x500 mg, 1x1000 mg, 1x1500 mg, 1x2000 mg
dan 2x1000 mg selama 24 minggu ini, ternyata dapat menurunkan kadar A1c
sebesar 0,6%, 0,7%, 1%, 1% dan 1,2% dalam jangka waktu 12 minggu. Dosis
optimal dapat dicapai pada penggunaan 1500 mg. Pada penelitian ini juga terlihat
efek samping yang terjadi pada saluran pencernaan tidak berkaitan dengan
besarnya dosis. Pada penggunaan 24 minggu tidak dijumpai efek samping
hipoglikemia maupun asidosis laktat.1
20
BAB III
PENUTUP
Metformin merupakan pilihan terapi obat pertama untuk pasien diabetes
melitus tipe 2 sebelum menggunakan golongan yang lain. Metformin menurunkan
level gula darah dengan cara memperbaiki sensitivitas hepar dan jaringan perifer
terhadap insulin tanpa mempengaruhi sekresi insulin. Selain itu, metformin juga
berperan dalam perbaikan profil lipid dan aktivitas fibrinolitik. Metformin tidak
menyebabkan hipoglikemik. Indikasi metformin adalah untuk DM yang baru
terdiagnosis setelah dewasa dan bila diet tidak berhasil, sebagai kombinasi terapi
pada penderita yang tidak responsif terhadap terapi tunggal sulfonilurea, serta
sebagai obat pembantu untuk mengurangi dosis insulin apabila dibutuhkan.
Kontraindikasi metformin adalah pada pasien gangguan fungsi ginjal,
keadaan penyakit kronik akut yang berkaitan dengan hipoksia jaringan., keadaan
yang berhubungan dengan asidosis laktat, kehamilan dan menyusui, dehidrasi,
koma diabetik, ketoasidosis, infark miokardial, penyakit hati, alkoholisme. Efek
samping metformin yaitu gangguan GIT, penurunan absorbsi vit B12 dan folat
serta asidosis laktat (jarang). Untuk mengurangi efek samping yang sering terjadi,
telah dikembangkan pembuatan metformin extended release (XR), di mana
metformin dibuat dengan sistem Gel Shield Diffusion System, sehingga
metformin dapat diminum hanya satu kali saja dalam sehari. Dengan
21
menggunakan teknik ini, metformin yang terbungkus oleh matrix polimer akan
dilepaskan secara perlahan-lahan saat bereaksi dengan cairan di dalam lambung.
22