Manfaat kombinasi glimepirid dan metformin pada

Manfaat kombinasi glimepirid dan
metformin pada tatalaksana
DM tipe 2
Dr. Indra Wijaya, Sp.PD, M.Kes
Pada tahun 2015, Indonesia menempati peringkat ke-7 negara dengan prevalensi
diabetes melitus (DM) terbanyak, yaitu sekitar 10 juta penyandang. Prevalensi
DM yang tinggi tentu saja menjadi beban ekonomi dan kesehatan yang perlu
mendapatkan perhatian khusus. Dari sebuah survey diketahui bahwa penyandang
DM yang mendapatkan terapi kombinasi antihiperglikemik oral (AHO) memiliki
tingkat kepatuhan yang rendah. Rendahnya tingkat kepatuhan pada akhirnya akan
berdampak terhadap morbiditas dan mortalitas DM.2, Keadaan ini mendorong
para ahli untuk terus melakukan inovasi tatalaksana DM, diantaranya dengan
mengembangkan formulasi fixed dose combination (FDC).2
Resistensi insulin yang berakhir dengan kerusakan
progresif sel Beta pankreas dan hiperglikemia
merupakan patogenesis utama diabetes melitus
(DM) tipe 2.4 Pada awalnya sel Beta pankreas
masih mampu mengkompensasi resistensi insulin
dengan meningkatkan sekresi insulin pada fase
awal penyakit, sehingga glukosa darah masih dalam
keadaan normoglikemik. Fase ini kemudian diikuti
dengan gangguan toleransi glukosa (impaired
glucose tolerance/IGT) dan/atau gangguan
glukosa puasa (impaired fasting glucose/IFG),
sebagai manifestasi klinis kejadian metabolik awal
(prediabetes), yang menempatkan seseorang
berisiko menyandang DM tipe 2.5
Kondisi IGT dan IFG merupakan dua kondisi
prediabetes yang menggambarkan disfungsi
sensitivitas dan sekresi insulin, dengan jalur fenotip
yang berbeda. IGT terisolasi memiliki resistensi
insulin otot rangka yang berat dengan sensitivitas
hepatik yang ringan, sedangkan IFG terisolasi
didominasi oleh resistensi insulin hepatik dengan
sensitivitas insulin otot yang normal. Penyandang
DM tipe 2 dengan IGT memiliki respons sekresi
insulin fase awal dan akhir yang abnormal, sehingga
Normal
glucose
homeostasis
1
Insulin
resistance
2
Impaired
insulin secretion
Impaired
fasting tolerance
3
Prodiabetes
conditions
Impaired
fasting glucose
Hyperglycemia
Type 2
diabetes
mellitus
Gambar 1. Perjalanan alami DM tipe 2.5
2
MIMS News-2_Sanofi.indd 2
5/20/2016 3:35:24 PM
hiperglikemia setelah suatu beban glukosa akan
berlangsung lebih lama. Penyandang dengan IFG
mengalami reduksi pada respon sekresi insulin fase
awal yang menyebabkan hiperglikemia puasa, dan
tetap normal pada respons fase akhir, sehingga
setelah suatu beban glukosa, terjadi normalisasi
kadar glukosa darah. Yang paling banyak dijumpai
adalah kombinasi IGT dan IFG. Secara kasar, 25%
prediabetes menjadi DM tipe 2, 25% kembali
ke normoglikemia, dan sisanya berada pada
keadaan glikemik terganggu (IGT atau IFG). Kondisi
prediabetes asimtomatis berpotensi patologis
karena terdapat risiko kerusakan vaskular dan
penyakit kardiovaskular.
Seiring dengan berjalannya waktu, resistensi
insulin akan semakin berat dan sel Beta mengalami
kegagalan dalam sekresi insulin sehingga terjadi
hiperglikemia. 5
Tatalaksana proaktif hiperglikemia
Target akhir terapi DM tipe 2 adalah mencapai
kadar glukosa darah yang mendekati normal, tanpa
menyebabkan hipoglikemia. Untuk mencapai target
tersebut diperlukan tatalaksana DM tipe 2 yang
agresif.6 Terapi awal yang agresif dan kontrol glikemik
yang intensif dapat meningkatkan keberhasilan
terapi dan mengurangi biaya kesehatan secara
keseluruhan.7 Kendali glikemik dini yang agresif dan
intensif juga telah terbukti memiliki “legacy effect”
atau “metabolic memory” yaitu efek jangka panjang
yang menetap sampai jauh setelah durasi terapi
intensif.8 The Diabetes Control and Complications
Trial menunjukkan bahwa dibandingkan dengan
terapi konvensional, terapi intensif lebih efektif
menurunkan kadar HbA1c. Pada akhir uji klinis,
subjek yang mendapatkan terapi konvensional
memiliki kadar HbA1c sekitar 9%, sedangkan
kelompok terapi intensif mengalami penurunan
kadar HbA1c sampai 7%. Uji klinis ini menyimpulkan
bahwa untuk keperluan penyusunan panduan,
target kendali glikemik yang diinginkan adalah
HbA1c <6,5%, sedangkan target ideal <6%.9 Pada
panduan PERKENI Indonesia, target kendali glikemik
yang diinginkan disesuaikan dengan usia; usia muda
adalah HbA1c <7% dan usia tua adalah HbA1c <8%;
secara umum digunakan target HbA1c <7%.10
Monoterapi dapat memperlambat tetapi tidak dapat
mencegah progresivitas DM tipe 2. Penanganan yang
MIMS News-2_Sanofi.indd 3
tepat membutuhkan terapi kombinasi yang dapat
memperbaiki resistensi insulin dan disfungsi sel
Beta secara simultan.11 Pemberian terapi kombinasi
dini memiliki berbagai keuntungan, diantaranya
pencapaian target terapi lebih dini, potensi reduksi
risiko efek samping, peluang untuk menggabungkan
AHO dengan mekanisme kerja yang saling
melengkapi, dan potensi menunda progresivitas
penyakit. Sesuai dengan panduan konsensus
ADA dan EASD, meskipun banyak penyandang
yang dapat terkendali secara efektif dengan
monoterapi tetapi mengingat progresivitas DM tipe
2, pada akhirnya sebagian besar penyandang akan
memerlukan terapi kombinasi untuk mencapai dan
mempertahankan target glikemik. Penambahan
obat kedua hendaknya mempertimbangkan sinergi
dan interaksi satu sama lain. Menggabungkan AHO
dengan mekanisme yang berbeda akan memberikan
sinergi yang paling baik.
Fixed dose combination
Dari penelitian diketahui bahwa tingkat kepatuhan
penyandang DM berbanding terbalik dengan
jumlah pil yang harus diminum.12,13,14 Semakin
sedikit jumlah pil yang harus diminum, tingkat
kepatuhan akan lebih baik. Fakta ini sejalan
dengan konsep fixed dose combination (FDC) yaitu
menggabungkan obat dengan ≥ 2 komponen aktif
dalam proporsi tetap menjadi suatu bentuk dosis
tunggal. Salah satu alasan penggunaan formula
FDC pada terapi DM tipe 2 adalah memperkuat
efikasi terapeutik obat.15 Saat ini tersedia sejumlah
FDC yang digunakan untuk mengobati DM tipe
2, diantaranya metformin+sulfonilurea (SU).
Kombinasi metformin+SU dapat menurunkan
HbA1c
sampai
0,8-1,5%.
Dibandingkan
dengan
metformin+glibenklamid,
kombinasi
metformin+glimepirid menghasilkan kadar HbA1c
yang lebih rendah dengan kejadian hipoglikemik
lebih sedikit. Metformin+SU juga menyebabkan
berkurangnya mortalitas oleh semua penyebab.6
Formula FDC sebaiknya mulai diberikan kepada
penyandang DM tipe 2 yang memerlukan kombinasi
AHO, terutama mereka dengan tingkat kepatuhan
yang rendah. Regimen terapi yang kompleks,
pasien dengan komorbid dan banyaknya jenis obat
yang harus diminum, efek samping obat, faktor
personal (gaya hidup, budaya, dan kepercayaan),
3
5/20/2016 3:35:24 PM
serta kurangnya koordinasi dan kontrol berkala,
merupakan faktor risiko rendahnya tingkat
kepatuhan minum obat.16 Terapi kombinasi AHO
dengan berbagai mekanisme kerja menghasilkan
kendali glikemik yang lebih baik pada dosis lebih
rendah dibandingkan dosis tinggi dari obat tunggal,
dengan efek samping yang lebih kecil.15
Obat terpisah – monoterapi
Fixed dose combination
Kenyamanan & kepatuhan
Efek lebih baik
Efek samping lebih sedikit
Lebih ekonomis
Ketidaknyamanan & ketidakpatuhan
Efek samping lebih banyak
Biaya tinggi
Glimepirid merupakan SU generasi ketiga dengan
durasi kerja lebih panjang dan onset yang lebih
cepat.20 Berbeda dengan SU lainnya, glimepirid
mampu mengurangi komplikasi kardiovaskular
(ischemic preconditioning) dan menyesuaikan kadar
insulin yang disekresikan dengan kadar gula darah,
terutama dalam keadaan post prandial, sehingga
insiden hipoglikemia glimepirid lebih rendah
daripada glibenklamid.25 Dengan profil yang dimiliki
keduanya, kombinasi metformin/glimepirid lebih
efektif dan aman bagi penyandang DM tipe 2 yang
telah gagal dengan monoterapi AHO.21, 22
Efikasi dan keamanan FDC glimepiridmetformin
Mekanisme kerja kombinasi glimepiridmetformin
Metformin menstimulasi uptake glukosa, menekan
produksi glukosa hepatik berlebih, dan mengurangi
absorpsi glukosa di usus. Golongan biguanid ini
juga memperbaiki resistensi insulin, memiliki
kecepatan respons awal yang tinggi, aman,
tidak menyebabkan kenaikan berat badan, dan
menguntungkan terhadap profil lipid. Sulfonilurea
dan biguanid memiliki mekanisme kerja yang saling
melengkapi, dengan efek antihiperglikemik yang
sinergis dan tidak meningkatkan reaksi simpang dari
masing-masing golongan. Sulfonilurea (glimepirid)
menstimulasi sel Beta untuk melepaskan insulin,
sedangkan metformin mengurangi produksi glukosa
hepatik, menurunkan absorpsi glukosa di usus, serta
memperbaiki sensitivitas insulin melalui perbaikan
uptake dan penggunaan glukosa perifer.17,18,19
Sebuah studi multisenter tersamar ganda telah
dilakukan di Perancis untuk membandingkan efek
kombinasi glimepirid/metformin dengan kedua
obat sebagai monoterapi. Sekitar 370 penyandang
DM tipe 2 secara acak mendapatkan metformin,
glimepirid, atau metformin+glimepirid. Kombinasi
metformin+glimepirid secara bermakna lebih
efisien dalam mengendalikan HbA1c (P<0,001),
glukosa darah puasa (P<0,001), maupun glukosa
darah post-prandial (P<0,001). Studi menunjukkan
bahwa penambahan glimepirid terhadap metformin
pada penyandang DM tipe 2 yang tidak terkendali
hanya dengan pemberian metformin, menghasilkan
kendali glikemik yang superior dibandingkan dengan
∆ in HbA1c (%)
Gambar 2. Kelebihan monoterapi dengan FDC pada terapi
DM tipe 2.15
0.3
0.2
0.1
0
-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
-0.6
-0.7
6.79%
6.52%
+0.07
+0.27
+0.14
+0.09
6.42%
*p < 0.001 vs Met
#p < 0.001 vs Amaryl®
-0.74*#
+0.08
Metformin
n=75
Amaryl®
n=150
Metformin + Amaryl®
n=147
Gambar 4. Penurunan HbA1c pada pemberian metformin,
glimepirid dan metformin+glimepirid.23
Gambar 3. Mekanisme kerja glimepirid dan metformin.22
Gambar 5. Perbaikan kendali glikemik pada pemberian
metformin+SU.23
4
MIMS News-2_Sanofi.indd 4
5/20/2016 3:35:24 PM
glimepirid atau metformin sebagai monoterapi.23
Korea juga melakukan studi untuk membandingkan
efikasi dan keamanan terapi kombinasi dini
glimepirid+metformin
dengan
up-titration
metformin dalam menurunkan kadar HbA1c pada
penyandang DM tipe 2 yang tidak terkendali
dengan monoterapi metformin dosis rendah.
Pada studi multisenter ini subjek secara acak
mendapatkan metformin 500-1000 g/hari,
kombinasi glimepirid+metformin, atau up-titration
metformin. Dibandingkan dengan up-titration
metformin,
kelompok
glimepirid+metformin
Adherence Rate (%)
100.0
77%
80.0
54%
60.0
menunjukkan penurunan HbA1c (-1,2 vs. -0,8%,
P<0,001) dan glukosa plasma puasa (-35,7 vs.
-18,6 mg/dL, P<0,001) secara bermakna. Pada
akhir studi, sejumlah besar subjek di kelompok
glimepirid+metformin (74,7%) mencapai HbA1c
<7%, sehingga dapat disimpulkan bahwa FDC
glimepirid+metformin
lebih
efektif
dalam
mengendalikan glikemik dibandingkan up-titration
metformin, dan dapat ditoleransi dengan baik.24
Tingkat kepatuhan terhadap FDC telah diuji
pada sebuah studi yang menilai kepatuhan
penyandang DM yang mendapatkan monoterapi,
terapi kombinasi bebas, atau FDC. Studi tersebut
menunjukkan bahwa tingkat kepatuhan FDC lebih
baik dibandingkan dengan kombinasi bebas.
Ringkasan
40.0
20.0
Free Combination
Fixed-dese Combination
Gambar 6. Tingkat kepatuhan yang lebih baik pada
pemberian FDC.24
FDC merupakan terapi yang efisien, aman,
dan dapat ditoleransi oleh penyandang DM
tipe 2, serta meningkatkan kepatuhan pasien
dan efikasi dalam menurunkan glukosa darah,
dibandingkan kombinasi lepas atau monoterapi
dosis tinggi.
Daftar Pustaka
1
International Diabetes Foundation. IDF Diabetes Atlas 7th
edition 2015. Accessed on March 11th 2016, available from:
http://www.diabetesatlas.org/
2
Ho PM, Magid DJ, Masoudi FA, McClure DL, Rumsfeld JS.
Adherence to cardioprotective medications and mortality
among patients with diabetes and ischemic heart disease.
BMC cardiovascular disorders. 2006;6:48.
3
Sokol MC, McGuigan KA, Verbrugge RR, Epstein RS. Impact
of medication adherence on hospitalization risk and
healthcare cost. Medical care. 2005;43:521-30.
4
Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contribution
of B-cell dysfunction and insulin resistance to the
pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired
fasting glucose. Diabetes Care. 2006;29:1130-39.
7
Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil
HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in
type 2 diabetes. The New England journal of medicine.
2008;359:1577-89.
8
Karnal SK. Aggressive treatment in newly diagnosed
diabetes with fixed dose combinations. Medicine Update.
2012;22:249-53.
9
Skyler JS. Evidence for glycated hemoglobin targets from
The Diabetes Control and Complications Trial. Consensus
Conference Proceedings. Endocrine Practice. 2002;8:2730.
10
Perkumpulan Endokrinologi Indonesia. Konsensus
Pengelolaan dan Pencegahan Diabetes Melitus tipe 2 di
Indonesia. Jakarta: PB Perkeni; 2015. Hal.27-47.
5
Lardizabal JA, Deedwania PC> The role of renin-angiotensin
agents in altering the natural history of type 2 diabetes
mellitus. Curr Cardiol Rep. 2010;12:464–71
11
Cefalu WT. Pharmacotherapy for the treatment of patients
with type 2 diabetes mellitus: rationale and specific agents.
Clinical pharmacology and therapeutics. 2007;81:636-49.
6
Rojas LBA, Gomes MB. Metformin: an old but still the best
treatment fortype 2 diabetes. Diabetology & Metabolic
Syndrome. 2013;5:6.
12
Blonde L, San Juan ZT. Fixed-dose combinations for
treatment of type 2 diabetes mellitus. Advances in therapy.
2012;29:1-13.
5
MIMS News-2_Sanofi.indd 5
5/20/2016 3:35:24 PM
13
Paes AH, Bakker A, Soe-Agnie CJ. Impact of dosage
frequency on patient compliance. Diabetes care.
1997;20:1512-7.
14
Boccuzzi SJ, Wogen J, Fox J, Sung JC, Shah AB, Kim J.
Utilization of oral hypoglycemic agents in a drug-insured
U.S. population. Diabetes care. 2001;24:1411-5.
15
Gohel SN, Prajapati VK, Solanski HK, Jani GK, et al.
Therapeutic potential of fixed dose combinations of drugs
for type 2 diabetes mellitus. World J of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences. 2015;4:202-15.
16
17
Osterberg L, Blaschke T. Adherence to medication. The
New England journal of medicine. 2005;353:487-97.
Turner RC, Cull CA, Frighi V, Holman RR, for the UK Prospective
Diabetes Study (UKPDS) Group. Glycemic control with diet,
sulfonylurea, metformin, or insulin in patients with type
2 diabetes mellitus: progressive requirement for multiple
therapies (UKPDS 49). JAMA.1999;281:2005-12.
18
Garber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohlf
JL. Efficacy of metformin in type II diabetes: results of a
double-blind, placebo-controlled, dose-response trial. Am
J Med. 1997;103:491-7
19
Brown JB, Nichols GA, Mahons AP. The burden of treatment
failure in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2005;27:1535-40.
20
Klepzig H, Kober G, Matter C, Luus H, Schneider H, Boedeker
KH, et al. Sulfonylureas and ischaemic preconditioning; a
double-blind, placebo-controlled evaluation of glimepiride
and glibenclamide. European heart journal. 1999;20:43946.
21
Kabadi MU, Kabadi UM. Effects of glimepiride on insulin
secretion and sensitivity in patients with recently
diagnosed type 2 diabetes mellitus. Clinical therapeutics.
2004;26:63-9.
22
Korytkowski M, Thomas A, Reid L, Tedesco MB, Gooding
WE, Gerich J. Glimepiride improves both first and second
phases of insulin secretion in type 2 diabetes. Diabetes
care. 2002;25:1607-11.
23
Charpentier G, Fleury F, Kabir M, Vaur L, Halimi S. Improved
glycaemic control by addition of glimepiride to metformin
monotherapy in type 2 diabetic patients. Diabet Med.
2001;18:828-34.
24
Kim HS, Kim DM, Cha, BS, Park TS, et al. Efficacy of
glimepiride/metformin fixed-dose combination vs
metformin uptitration in type 2 diabetic patients
inadequately controlled on low-dose metformin
monotherapy: A randomized, open label, parallel group,
multicenter study in Korea. J Diabetes Invest. 2014;5:7018.
25
Holstein Andreas, Plaschke Armin, Egberts Hartwig-Eick.
Lower Incidence of Severe Hypoglycemia in Patients
with type 2 diabetes treated with Glimepiride versus
glibeclamide. Diab Metab Res Rev.2001;17:467-473.
6
MIMS News-2_Sanofi.indd 6
5/20/2016 3:35:25 PM