Efektifitas Propranolol dibandingkan dengan Ligasi pada

Efektifitas Propranolol dibandingkan dengan Ligasi pada Pencegahan
Primer Varises Esofagus Pasien Sirosis Hepatis
Dewi Mira Ratih
Latar Belakang
Sirosis merupakan tahap akhir seluruh penyakit hati kronis. Sirosis dapat
terkompensasi selama bertahun-tahun sebelum berkembang menjadi terdekompensasi.
Sirosis dekompensata ditandai dengan adanya komplikasi berikut: kuning, perdarahan
varises, asites atau ensefalopati.1 Hipertensi portal berperan pada kebanyakan
komplikasi pasien sirosis, contohnya, terjadinya verises esophagus, asites, sindroma
hepatorenal, sirkulasi hiperdinamik dan ensefalopati hepatikum.2
Varises gastroesofagus ada pada 50% pasien sirosis. Sebesar 12-15% pasien
dengan varises gastroesofagus akan menjadi perdarahan esophagus. Mortalitas pada
setiap episode perdarahan varises berkisar 15-20%. Salah satu tolak ukur utama pada
pencegahan perdarahan varises pada sirosis kompensara adalah pencegahan
perdarahan varises pertama (profilaksis primer).1 Dua terapi yang diterima untuk hal
tersebut adalah beta bloker non selektif dan ligase varises esophagus. 1,2 Pasien yang
melewati episode perdarahan varises akut memiliki risiko perdarahan ulang dan
kematian. Angka median perdarahan ulang pada pasien yang tidak diterapi adalah 60%
dalam 1- 2 tahun, dengan mortalitas sebesar 33%. 2
Propranolol efektif dalam menurunkan tekanan portal dan mengurangi
perdarahan gastrointestinal. Propranolol dilaporkan menurunkan hepatic venous
pressure gradient (HVPG) sebesar 20% atau lebih, dan dapat mengurangi perdarahan
inisial pada 47% pasien dan mengurangi 39% perdarahan ulang. 3 Non selektif beta
blocker juga memiliki manfaat tambahan lainnya seperti mengurangi komplikasi sirosis
hati seperti peritonitis bakterial spontan dan infeksi lainnya. 4
Dosis propranolol yang direkomendasikan dimulai dengan 20 mg dua kali sehari
sampai target frekuensi jantung 55-60 kali permenit atau dosis maksimal yang dapat
ditoleransi.5 Seiring dengan adanya deteksi dini pada penyakit hati, saat ini ada
pendapat bahwa propranolol dapat digunakan sebagai obat umum pencegahan sirosis
1
seperti pemberian asipirin pada penyakit kardiovaskular, walaupun tidak akan
menurunkan hepatic venous pressure gradient (HVPG) secara nyata.4
Terapi endoskopi, apakah endoscopic variceal band ligation (EVBL) atau
sklerotherapi, sangat efektif dalam tatalaksana perdarahan akut maupun pada
pencegahan sekunder. EVBL menurunkan risiko relatif perdarahan primer sebesar
64% dan mortalitas sebesar 46% dibandingkan tidak dilakukan EVBL.6
Artikel ini bertujuan untuk membandingkan penggunaan dua rekomendasi terapi
pencegahan varises esophagus pada pasien sirosis hepatis.
Kasus Klinis
Pasien, laki-laki usia 68 tahun, datang dengan keluhan penurunan kesadaran
sejak 6 jam sebelum masuk rumah sakit, tidak ada mual atau muntah. Buang air besar
terakhir 3 hari yang lalu,tidak berwarna hitam. Demam batuk tidak ada. Pasien diketahui
menderita hepatitis B dan sirosis hepatis Child Pugh B. Pasien telah mendapatkan
terapi dengan tenofovir. Telah dilakukan endoskopi tetapi tidak dilakukan ligasi. Selama
perawatan terdapat perbaikan kesadaran. Hasil pemeriksaan fisik, kesadaran compos
mentis, tanda vital dalam batas normal dengan nadi 84 x permenit. Pemeriksaan mata,
jantung, paru dalam batas normal. Pemeriksaan abdomen tidak terdapat asites dan
tidak ada organomegali. EGD pertama terdapat varises esophagus grade II dan EGD
terakhir menunjukan varises esophagus grade I. Pasien telah mendapatkan terapi
propranolol dengan dosis 2x20 mg.
Pertanyaan Klinis
Kami mempertanyakan efektifitas pemberian propranolol dibandingkan ligase
pada pasien sirosis hepatis dalam mencegah perdarahan esophagus yang pertama.
Untuk menjawab pertanyaan tersebut kami memformulasikan pertanyaan klinis berikut,
“Pada pasien dengan [sirosis], bagaimanakah efektifitas penggunaan [propranolol]
dibandingkan [ligasi] dalam mencegah [perdarahan esophagus] primer?”
2
Metodologi
Pencarian jurnal dilakukan dengan menggunakan mesin pencari PubMed pada
tanggal 19 Juni 2014 dengan menggunakan kata kunci [propranolol] AND [cirrhosis]
AND [variceal bleeding]
Penapisan awal jurnal dengan memasukan kriteria inklusi dan eksklusi. Kami
mengikutsertakan studi pada dewasa yang ditulis dalam bahasa Inggris. Penapisan
berikutnya dikerjakan dengan membaca abstrak masing-masing apakah sesuai dengan
studi yang dimaksud. Kami membaca naskah lengkap 4 artikel. Dua tidak dimasukan
karena tidak sesuai dengan pertanyaan klinis. Pada akhirnya hanya 2 studi yang
dimasukan dalam artikel ini. Kedua studi ditelaah dengan menggunakan kriteria
validitas dan relevansi dari Center of Evidence Based Medicine (CEBM). Hasil penilaian
dapat dilihat pada tabel 1.
Gambar 1. Alur Pencarian dan Seleksi Artikel
[Propranolol] AND [Cirrhosis] AND [Variceal
bleeding[
Kriteria inklusi :
Bahasa Inggris
Studi pada dewasa
Waktu publikasi 5
tahun
176
Pembatasan pencarian
Kriteria Eksklusi :
Laporan kasus
Studi pada hewan
Studi pada populasi
anak-anak
22
Penapisan judul abstrak
Kriteria Seleksi:
Pemberian propranolol
sebagai intervensi
4
Penapisan naskah lengkap
2
3
Tabel 1. Telaah Kritis Studi yang diikutsertakan
Kriteria
Validitas
Aplikabilitas
Sampel representative jelas dan berada pada
tahap yang sama dalam perjalanan penyakit
yang sama
Pemantauan yang cukup lengkap dan panjang
Kriteria luaran yang objektif
Penyesuaian untuk faktor-faktor prognostik
Total nilai validitas
Domain
Dampak klinis
Total nilai Aplikabilitas
Drastich et
al6
+
Ayuso et
al7
+
+
+
3
+
+
2
+
+
3
+
+
2
Hasil
Kami menemukan 2 studi yang membandingkan penggunaan propranolol dan
ligasi sebagai pencegan primer pada pasien dengan sirosis hepatis. Kedua studi
dipublikasikan pada 5 tahun terakhir. Rangkuman kedua studi dapat dilihat di tabel 2.
Tabel 2. Rangkuman Studi yang Dianalisis
Variabel
Jumlah Peserta
Intervensi
Kontrol
Domain
Randomisasi
Intervensi
Kontrol
Pemantauan
Drastich et al6
Perez-Ayuso et al7
40
33
Pasien sirosis dengan varises
esophagus
Dilakukan
EVBL
Propranolol
18 bulan
39
36
Pasien sirosis dengan varises
esophagus risiko tinggi
Dilakukan
EVBL
Propranolol
1647 ±1096
Studi Drastich, dipublikasikan tahun 2011, bertujuan menilai penggunaan EVBL
dengan propranolol pada pasien sirosis hepatis dengan varises esophagus. Dari 73
pasien, dilakukan randomisasi, dan didapatkan 40 pasien dilakukan EVBL dan 33
diberikan propranolol. EVBL dilakukan 1 minggu setelah randomisasi. EVBL dilakukan
dengan rentang interval 2 minggu sampai varises esophagus dapat dieradikasi.
Propranolol diberikan 1 minggu setelah randomisasi.
Dosis diberikan mulai 20 mg
4
sehari dua kali. Dosis dititrasi naik 20-40 mg perhari setiap minggu sampai penurunan
denyut jantung berkurang 25% namun tidak kurang dari 55 kali permenit. Pemantauan
dilakukan dalam kurun waktu 18 bulan.
Pada kelompok EVBL, terdapat 3 perdarahan, 2 akibat perdarahan esophagus
dan 1 hemoroid internal. Kematian terjadi pada satu pasien karena komplikasi operasi
kolesistektomi. Efek samping berat terjadi pada 2 pasien yang disebabkan ulkus dalam.
Rekurensi dievaluasi setelah 6 bulan tindakan. Terdapat 4 pasien terjadi varises
berulang pada bulan ke-6, 9 dan 12 setelah randomisasi. Setelah EVBL kedua tidak
terjadi rekurensi varises. Terdapat
gastropati hipertensi portal
(PHG=portal
hypertension gastropaty) pada 24 pasien. Selama pemantaun 12 bulan, 13 pasien
(54,2%) derajat PHG tidak berubah, memburuk pada 3 pasien, (12,5%) dan perbaikan
atau menghilang pada 8 pasien (33,3%).
Pada kelompok propranolol, dosis yang dibutuhkan adalah 66,7 ±30,6 mg
(median 80 mg, 20-180 mg). Tidak ada efek samping serius pada penggunaan
propranolol. Dari dua kematian, penyebab pertama adalah perdarahan varises tak
terkontrol yang ada setelah 2 bulan pasien setelah didapatkan penurunan denyut
jantung yang adekuat. Satu kematian lagi disebabkan sindroma hepato renal, akibat
konsumsi alkohol berkelanjutan.
Risiko perdarahan varises pada bulan ke 18 adalah 5% pada kelompok ligase
(95% CI,0-12%) dan 20% (95%, CI 0-49%) pada kelompok propranolol. Probabilitas
kematian pada bulan ke 18 pemantauan adalah 5% (95%, CI 0-11%) pada kelompok
ligase dan 7% (95%, CI 0-17%) pada kelompok propranolol.
Studi Perez-Ayuso dilakukan pada tahun 2010 dengan karakteristik responder
yang hampir sama dengan Drastich. EVBL dilakukan dalam interval 3 minggu sampai
tidak ada lagi varises. Propranolol diberikan mulai dosis 20 mg dua kali sehari. Dosis
ditingkatkan setiap 3 hari sampai penurunan denyut jantung sebesar 25% nilai awal,
denjut jantung sebanyak 55 kali permenit atau tekanan sistolik kurang dari 90 mmHg.
Dosis maksimun yang dapat diterima adalah 320 mg.
Tujuh puluh lima pasien yang masuk kriteria inklusi, dilakukan randomisasi dan
didaptkan 36 pasien pada kelompok propranolol dan 39 pasien pada kelompok EVBL.
Rentang waktu follow up berkisar 67±34,7 bulan. Dosis propranolol yang diberikan
5
berkisar 87,5±79,7 mg perhari. Varisesberulang terjadi pada 14 dari 35 pasien. Pada
kelompok propranolol 2 pasien didapatkan efek samping sesak nafas dan pusing. Efek
samping kelompok EVBL terjadi pada 7 pasien (17,9%) , 4 akibat disfagiaringan atau
moderat, odinofagia berkelanjutan, esophagitis akibat terapi bisfosfonat. Tiga pasien
terdapat efek samping yang fatal, 2 akibat perdarahnulkus ligase dan 1 berasal dari
subcardial varises pada EVBL ke dua. Selama pemantauan perdarahan terjadi pada 9
pasien pada kelompok propranolol (25%) dan 5 pasien pada kelompok EVBL (12,8%)
(p=0,17). Adanya proporsi perdarahan esophagus pada kelompok propranolol
dibandingkan kelompok EVBL (25% VS 5,1%; p=0,027). Namun, proporsi perdarahan
varises subkardia lebih tinggi pada kelompok EVBL dibandingkan kelompok propranolol
(7,6% vs 0%, p=0,027). Perdarahan yang mengakibatkan kematian terjadi pada 3
pasien pada kelompok propranolol (8,3%) dan 2 pasien pada kelompok EVBL (5,1%).
Risiko kematian pada 2tahun pemantaun berkisar 12 (33,3%) pada kelompok
propranolol dan 19(48,7%) pada keompok EVBL.
Diskusi
Sirosis hepatis adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan stadium
akhir fibrosis hepatik yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari
arsitektur hepar dan pembentukan nodulus regenerative .Lebih dari 40% pasien sirosis
tanpa gejala. Insidens sirosis di Amerika diperkirakan 360 per 100.000 penduduk.
Pengobatan untuk sirosis sesuai dengan penyebabnya
8
Hipertensi portal berperan
pada kebanyakan komplikasi pasien sirosis, contohnya, terjadinya verises esophagus,
asites, sindroma hepatorenal, sirkulasi hiperdinamik dan ensefalopati hepatikum. 2 Dib
et al.9 menuliskan tiga hal yang membuat risiko perdarahan VGE, yaitu (1) peningkatan
hipertensi porta: kerusakan hati yang ditimbulkan penyakit, asupan makanan, asupan
etanol, irama sirkadian, olahraga fisik dan peningkatan tekanan intraabdomen; (2) faktor
yang melemahkan dinding varises, seperti asam asetilsalisilat dan OAINS; (3)
infeksbakteri yang dapat membuat perdarahan awal dan berulang.
Profilaksis primer pada pencegahan perdarahan varises pertama kali menjadi
terapi standar pada pasien sirosis hati dan varises esophagus besar.6
6
Berdasarkan patofisiologinya, terapi dibagi dua yaitu terapi yang menurunkan
tekanan porta dan terapi lokal tanpa menurunkan tekanan porta. Terapi yang
menurunkan tekanan porta dapat berupa terapi farmakologis dengan sasaran
menurunkan tahanan sistemik vaskular, tahanan intrahepatik atau aliran darah
splanknik serta terapi pembuatan shunt atau pembedahan. Terapi lokal tanpa
menurunkan tekanan porta menggunakan bantuan endoskopi untuk melakukan ligase
atau skleroterapi.10
Penghambat b-adrenergik nonselektif mempengaruhi laju aliran porta dengan
cara penurunan curah jantung dan vasokonstriktor splanknik. Penghambat b nonselektif
seperti propanolol atau nadolol lebih baik daripada penghambat beta selektif. Obat
tersebut diberikan secara oral dan digunakan untuk tata laksana jangka panjang
hipertensi porta, namun terdapat kontraindikasi untuk penggunaan obat tersebut yaitu:
asma, bradikardi, blok atrioventrikular, hipotensi dan hiperglikemia yang tidak terkontrol.
Dosis non selective beta blocker maksimal yang ditolerasi berdasarkan American
Association for the Study of Liver Disease dapat mencegah perdarahan varises dan
meningkatkan kesintasa melalui penurunan hipertensi portal pada pasien sirosis
dengan varises esophagus. Dosis maksimal yang dapat ditoleransi adalah dosis
bertahap samapai denyut jantung 55 kali permenit atau penurunan denyut jantung
sebesar 25% dari denyut jantung awal.5
Elastic band baru-baru ini menggantikan skleroterapi sebagai terapi endoskopi
karena lebih aman, lebih efektif, dan berkaitan dengan morbiditas yang rendah, namun
tidak dapat mengubah tekanan portal dan aliran darah splanknik yang tinggi sehingga
varises seringkali timbul kembali.10
Baik studi Drastich et al maupun Perez-Ayuso et al, memperkuat studi-studi
sebelumnya. Didapatkan pada kedua studi tersebut , tidak ada perbedaan yang
bermakna antara kelompok EVBL maupun propranolol baik terhadap timbulnya efek
samping,
kejadian perdarahan, mortalitas maupun survival. Efek samping kedua
tindakan tersebut,juga termasuk rendah.
Pada studi Perez-Ayuso et al, ditemukan bahwa perdarahan esophagus lebih
tinggi pada kelompok propranolol dibandingkan dengan kelompok EVBL. Namun
perdarahan subkardia pada kelompok EVBL lebih tinggi pada kelompok propranolol.
7
Kesimpulan
Pasien dengan sirosis hati dan varises esophagus dan tidak ada riwayat
perdarahan , EVBL dan propranolol keduanya memiliki efektifitas dan keamanan yang
setara. Pada EVBL, saat obliturasi tercapai, maka tidak ditemukan perdarahan varises
berikutnya.
Oleh karena itu EVBL dapat dijadikan alternative yang efektif dan aman
bagi pasien dengan kompliens buruk atau tidak respon terhadapat pemberian
propranolol.
Daftar Pustaka
1. Tsao GG, Lim J. Management and treatment of patients with cirrhosis and portal
hypertension : Recommendations from the department of veterans affairs hepatitis C
resource center rogram and the national hepatitis c program. Am J Gastroenterol 2009;
104:1802-29.
2. Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, Payer BA, Scwabl P, Pinter M, et aal. Carvedilol
for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic
non-response to propranolol. Gut 2013;62:1634–41.
3. Agasti AK, Mahajan AU, Phadke AY, Nathani PJ, Sawant P.
Comparative
randomized study on efficacy of losartan versus propranolol in lowering portal pressure
8
in decompensated chronic liver disease. Journal of Digestive Diseases 2013; 14; 266–
71.
4. Kim TW, Kim HJ, Won HS, Park JH, Park D, Cho YK, et al. Is there any vindication
for low dose nonselective beta blocker medication in patient with liver cirrhosis? Clin
Mol Hepatol. 2012; 18(2):2013-12.
5 Garcia-Tsao G, Sanyal, AG, Grace ND, Carey W. Prevention and management of
gastroesophageal
varices
and
variceal
hemorrhage
in
cirrhosis.
Hepatology.
2007;46:922-38.
6. Drastich P, Lata J, Petrtyl J, Bruha R, Prochazka V, Vanasek T et al. Endoscopic
variceal band ligation compared with propranolol for prophylaxis of first variceal
bleeding. Annals of Hepatology. 2011;10(2):142-49
7. Perez-Ayuso RM, Valderrma S, Espinoza M, Rollan A, Sanchez R, Otarola F, Medina
B, Riquelme A. Endoscopic band ligation versus propranolol for primary prophylaxis of
variceal bleeding in cirrhotic patients with high risk esophageal varices.
Annals of
Hepatology, 2010:9(1):15-22.
9. Nurdjanah, S. Sirosis hat. Dalam : Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M,
Setiati S, editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. 2009; Edisi V(I):668-73.
10. Widjaya, FF, Karjadi, T. Pencegahan perdarahan ulang pada pasien sirosis hati. J
Indon Med Assoc. 2011;61:417-24.
9