MEKANISME KERJA… - gatot adi nugroho

advertisement
ASSALAMU ALAIKUM W.W.
ANTIKANKER
PENDAHULUAN
•
Kanker ialah suatu penyakit sel
dengan ciri gangguan atau kegagalan
mekanisme pengatur multiplikasi dan
fungsi homeostasis lainnya
pada organisme multiseluler.
PENDAHULUAN …
Sifat umum dari kanker ialah sbb:
(1) pertumbuhan berlebihan umumnya berbtk tumor;
(2) gangguan diferensiasi dr sel dan jaringan shg mirip
jaringan mudigah;
(3) bersifat invasif, mampu tumbuh di jaringan sekitarnya
(perbedaan pokok dg jaringan normal);
(4) bersifat metastatik, menyebar ke tempat lain dan
menyebabkan pertumbuhan baru;
(5) memiliki heriditas bawaan yaitu turunan sel kanker
juga dpt menimbulkan kanker;
(6) pergeseran metabolisme ke arah pembtkan
makromolekul dr nukleosida dan asam amino serta
peningkatan katabolisme karbohidrat utk energi sel.
PENDAHULUAN …
Sel kanker mengganggu tuan rumah karena
menyebabkan :
(1) desakan akibat pertumbuhan tumor;
(2) penghancuran jaringan tempat tumor
berkembang atau bermetastasis; dan
(3) gangguan sistemik lain sebagai akibat
sekunder dari pertumbuhan sel kanker.
PENDAHULUAN …
•
•
•
•
•
Kanker merupakan penyebab kematian kedua
setelah penyakit kardiovaskular.
Kanker merpkan penyebab utama kematian pd
wanita 30-54 th dan anak-anak 3-14 th.
Dg metode pengobatn pd saat ini, 1/3 jml pasien
tertolong melalui pembedahan dan terapi radiasi.
Kesembuhan hampir seluruhnya terjadi pd
pasien yg penyakitnya belum menyebar pd saat
pembedahan.
Diagnosis lbh dini makin meningkatkan
penyembuhan.
PENDAHULUAN …
•
•
•
Perlu ditekankn bhw penyembuhan dg kemoterapi
saja baru dpt tercapai pd tumor yg jarang dijumpai.
Pada kanker payudara stadium II dan sarkoma
osteogenik, kombinasi p’mbedahn dan kemoterapi
sangat bermanfaat, pada kasus dmk, kemoterapi
ajuvan dpt memberi remisi jangka panjang.
Setelah terjadi metastasis dibutuhkan pendekatan
sistemik melalui kemoterapi kanker, di samping
pembedahan, radiasi dan kemoterapi ajuvan. Pd
keadaan ini, pengobatan tdk m’nyembuhkn tetapi
hanya bersifat paliatif thd gejala, p’ncegahan
komplikasi, support psikologik dan perpanjangan
hidup yg berarti.
PENDAHULUAN …
•
•
•
Antikanker diharapkan memiliki toksisitas selektif
artinya menghancurkan sel kanker tanpa merusak
sel jaringan normal.
Pd umumnya antineoplastik menekan p’rtumbuhan
atau proliferasi sel dan menimbulkan toksisitas,
karena menghambat pembelahan sel normal yg
proliferasinya cepat misalnya sumsum tulang,
epitel germinativum, mukosa saluran cerna, folikel
rambut dan jaringan limfosit.
Terapi dikatakan berhasil baik, bila dosis yg
digunakan dpt mematikan sel tumor yg ganas dan
tdk mengganggu sel normal yg berproliferasi.
PENDAHULUAN …
•
•
•
•
Informasi baru mengenai kinetik sel dan massa
sel tumor dpt menjelaskan keterbatasan efektivitas
kebanyakan antikanker karena prinsip total cellkilled sangat penting dlm keberhasilan terapi
keganasan ini.
Matinya sel tumor oleh antikanker mengikuti
kinetik orde pertama artinya obat tsb membasmi
sel sebanyak persentase tertentu setiap kalinya.
Misalnya pd pasien kanker metastatik mungkin tdp
lbh dr 1012 sel kanker dan sekiranya suatu
antikanker dpt membasmi 99,99% sel kanker
maka masih tertinggal sebanyak 108 sel kanker.
Berbeda dg infeksi bakteri, sisa sel kanker yg tdk
terbasmi ini tdk dpt diatasi oleh faktor pertahanan
tbh dan dpt menyebabkan relaps.
PENDAHULUAN …
•
•
•
•
Pasien yg keadaan umumnya masih baik, paling
mendapat manfaat dr pengobatan, sedangkan yg
keadaan umumnya buruk, paling sedikit.
Status imunologik pasien khususnya imunitas selular
berkorelasi baik dengan hasil pengobatan.
Pasien yg imunitas selularnya tdk terganggu
memberikn respons baik thd pengobatan, sebaliknya
yg imunokompetensinya rendah menunjukkan
respons buruk.
Hasil pengobatan ulang umumnya lbh buruk
daripada pengobatan terdahulu.
PILAHAN OBAT ANTIKANKER
GOLONGAN
I. Alkilator
SUB
GOLONGAN
OBAT
Mustar Nitrogen
Mekloretamin
Siklofosfamid
Melfalan
Mustar urasil
Trietilenmelamin (TEM)
Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA)
Busulfan
Karmustin (BCNU)
Lomustin (CCNU)
Semujstin (metal CCNU)
5-fluorourasil
Sitarabin
6-Azauridin
Floksuridin (FUDR)
6-Merkaptopurin
6-Tioguanid (T6)
Metotreksat
Vinblastin (VLB)
Vinkristin (VCR)
Daktinomisin
Mitomisin
Antrasiklin: Daunorubisin
Doksorubisin
Mitramisin
Bleomisin
L-asparaginase
Derivat
Etilenamin
Alkil Sulfonat
Nitrosourea
II. Anti Metabolit
Analog Pirimidin
Analog Purin
III. Produk Alamiah
Antagonis Folat
Alkaloid Vinka
Antibiotik
Enzim
PILAHAN OBAT ANTIKANKER…
GOLONGAN
IV. Hormon
SUB
GOLONGAN
Hormon adrenokortikosteroid
Progestin
Estrogen
Androgen
V. Isotop Radioaktif
VI. Lain-lain
Fosfor
Iodium
Substitusi urea
Derivat
metilhidrazin
OBAT
Prednison
Hidroksiprogesteron kaproat
Hidroksiprogesteron asetat
Magestreol asetat
Dietilstilbestrol
Etinil estradiol
Testosteron propionate
Fluoksimesteron
Natrium fosfat (P32)
Natrium Iodida (I131)
Hidroksi urea
Prokarbazin
MEKANISME KERJA
• HUBUNGAN KERJA ANTIKANKER DG SIKLUS
SEL KANKER
Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan:
(1) yang sedang membelah (siklus proliferatif)
(2) yang dlm keadaan istirahat (tdk membelah, Go)
(3) yang secara permanen tidak membelah.
Sel tumor yg sedang membelah tdp dlm beberapa
fase:
–
–
–
–
fase mitosis (M),
pascamitosis (G1),
fase sintesis DNA (fase S),
fase pramitosis (G2).
MEKANISME KERJA…
• Pd akhir fase G1 terjadi peningkatan RNA disusul dg fase S yg
merpkan saat terjadinya replikasi DNA.
• Setelah fase S berakhir sel masuk dlm fase pramitosis (G2) dg
ciri: sel berbtk tetraploid, mengandung DNA dua kali lbh banyak
dp sel fase lain dan masih berlangsungnya sintesis RNA dan
protein.
• Sewaktu mitosis berlangsung (fase M) sintesis protein dan RNA
berkurang secara tiba-tiba, dan terjadi pembelahan menjadi 2 sel.
• Setelah itu sel dapat memasuki interfase untuk kembali memasuki
fase G1, saat sel berproliferasi atau memasuki fase istirahat (Go).
• Sel dlm fase Go yg masih potensial utk berproliferasi disebut sel
klonogenik atau sel induk (stem cell).
• Jadi yg menambah jml sel kanker ialah sel yg dlm siklus proliferasi
dan dlm fase Go.
MEKANISME KERJA…
Ditinjau dari siklus sel, obat dpt digolongkan dlm 2 gol:
1) Yg memperlihatkan toksisitas selektif thd fase ttt dr siklus
sel dan disbt zat cell cycle specific (CSS), misl vinkristin,
vinblastin, merkaptopurin, hidroksiurea, metotreksat dan
asparaginase. Zat CSS ini efektif thd kanker yg
berproliferasi tinggi misal kanker sel darah.
2) Zat cell cycle-nonspecific (CCNS) misal zat alkilator,
antibiotik antikanker (daktinomisin, daunorubisin,
doksorubisin, plikamisin, mitomisin), sisplatin, prokarbazin
dan nitrosourea.
Dlm penelitian didptkan bhw terjadi sinergisme antara
vinblastin dan sitarabin yg diberikan 16 jam kmd pd tikus dg
sel leukemik L 1210. Sinergisme tdk terlihat bila obat
diberikan serentak.
• Hal tsb disebabkan vinblastin menghentikan aktivitas sel pd
fase M dg akibat populasi sel berada dlm fase yg sama
yaitu fase M. Kira2 16 jam setelah vinblastin diberikan,
semua sel berada dlm fase S yg sensitif thd sitarabin.
MEKANISME KERJA…
MEKANISME KERJA…
KERJA ANTIKANKER PADA PROSES DALAM SEL
• Kerja antikanker berdasarkan atas gangguan pd salah satu
proses sel yg esensial. Karena tdk ada perbedaan kualitatif
antara sel kanker dg sel normal maka semua antikanker
bersifat mengganggu sel normal, bersifat sitotoksik dan bukan
kankerosid atau kankerotoksik yg selektif.
ALKILATOR.
• Berbagai alkilator menunjukkan persamaan cara kerja yi
melalui pembtkan ion karbonium atau kompleks lain yg sangat
reaktif. lkatan kovalen (alkilasi) akan terjadi dg berbagai
nukleofilik penting dlm tbh misal fosfat, amino, sulfhidril,
hidroksil, karboksil atau gugus imidazol. Efek sitostatik maupun
efek sampingnya berhubungan langsung dg terjadinya alkilasi
DNA ini.
• Alkilator yg bifungsional misal mustar nitrogen dpt berikatan
kovalen dg 2 gugus asam nukleat pd rantai yg berbeda membtk
cross-linking shg terjadi kerusakan pd fungsi DNA. Hal ini dpt
menerangkan sifat sitotoksik dan mutagenik dr alkilator.
MEKANISME KERJA…
ANTIMETABOLIT.
• Antipurin dan antipirimidin mengambil tempat purin dan
pirimidin dlm pembtkan nukleosida, shg mengganggu berbagai
reaksi penting dlm tubuh. Penggunaannya sbg obat kanker
didasarkan atas kenyataan bhw metabolisme purin dan
pirimidin lbh tinggi pd sel kanker dr sel normal. Dg dmk,
penghambatan sintesis DNA sel kanker lbh dr thd sel normal.
• Antagonis pirimidin misal 5-fluorourasil, dlm tubuh diubah
menjadi 5-fluoro-2-deoksiuridin 5'-monofosfat (FdUMP) yg
menghambat timidilat sintetase dg akibat hambatan sintesis
DNA. Fluorourasil juga diubah menjadi fluorouridin monofosfat
(FUMP) yg langsung mengganggu sintesis RNA. Sitarabin
diubah menjadi nukleosida yg berkompetisi dg metabolit normal
utk diinkorporasikan ke dlm DNA. Obat ini bersifat cell cycle
specific yg spesifik utk fase S dan tdk berefek thd sel yg tdk
berproliferasi.
MEKANISME KERJA…
• Antagonis purin misal merkaptopurin merpkan antagonis
kompetitif dr enzim yg menggunakan senyawa purin sbg
substrat. Suatu alternatif lain dr mekanisme kerjanya ialah
pembentukan 6-metil merkaptopurin (MMPR), yg menghambat
biosintesis purin, akibatnya sintesis RNA, CoA, ATP dan DNA
dihambat.
• Antagonis folat misalnya metotreksat menghambat
dihidrofolat reduktase dg kuat dan berlangsung lama.
Dihidrofolat reduktase ialah enzim yg mengkatalisis dihidrofolat
(FH2) menjadi tetrahidrofolat (FH4). Tetrahidrofolat merpkan
metabolit aktif dr asam folat yg berperan sbg kofaktor penting
dlm berbagai reaksi transfer satu atom karbon pd sintesis
protein dan asam nukleat. Efek penghambatan ini tdk dpt
diatasi dg pemberian asam folat, tetapi dpt diatasi dg leukovorin
(asam folinat) yg tersedia sbg kalsium leukovorin. Antagonis
folat membasmi sel dlm fase S, terutama pd fase pertubuhan
yg pesat. Namun dg efek penghambatan thd sintesis RNA dan
protein, metotreksat menghambat sel memasuki fase S, shg
bersifat swabatas (self limiting) thd efek sitotoksiknya.
MEKANISME KERJA…
• ALKALOID VINKA. Zat ini berikatan secara spesifik dg tubulin,
komponen protein mikrotubulus, spindle mitotik, dan memblok
polimerisasinya. Akibatnya terjadi disolusi mikrotubulus, shg sel
terhenti dlm metafase (spindle poison).
• ANTIBIOTIK. Antrasiklin berinteraksi dg DNA, shg fungsi DNA
sbg template dan pertukaran sister chromatid terganggu dan
pita DNA putus. Antrasiklin juga bereaksi dg sitokrom P450
reduktase yg dg adanya MADPH membtk zat perantara, yg
kmd bereaksi dg oksigen menghasilkan radikal bebas yg
menghancurkan sel. Pembtkan radikal bebas in dirangsang
oleh adanya Fe.
• Aktinomisin memblok polimerase RNA yg dependen thd DNA,
karena terbtknya kompleks antara obat dg DNA.
• Bleomisin bersifat sitotoksik berdasarkan daya memecah DNA
• Asparaginase. Obat ini ialah suatu enzim katalisator yg
berperan dlm hidrolisis asparagin menjadi asam aspartat dan
amonia. Dg dmk sel kanker kekurangan asparagin yg berakibat
kematian.
MEKANISME KERJA…
EFEK NONTERAPI
• Antikanker merupakan obat yang indeks terapinya
sempit. Semuanya dapat menyebabkan efek toksik
berat, yang mungkin sampai menyebabkan kematian
secara langsung maupun tidak langsung.
• Karena antikanker umumnya bekerja pada sel yang
sedang aktif, maka efek sampingnya juga terutama.
mengenai jaringan dengan proliferasi tinggi yaitu:
sistem hemopoetik dan gastrointestinal.
MEKANISME KERJA…
Efek nonterapi khusus dari beberapa antikanker
• Alkilator dpt menyebabkan depresi hemopoetik yg ireversibel,
terutama bila diberikan setelah pengobatan antikanker lain atau
setelah radiasi. Siklofosfamid paling kurang menyebabkan
trombositopenia dibanding dg alkilator lain.
• Antimetabolit, selain menyebabkan depresi hemopoetik dan
gangguan saluran cerna, sering menyebabkan stomatitis
aftosa. Efek samping ini paling sering terjadi setelah pemberian
metotreksat, fluorourasil dan sesekali setelah pemberian
merkaptopurin.
• Antimetabolit dikontraindikasikan pd pasien dg status gizi
buruk, leukopenia berat atau trombosifopenia. Kondisi ini
cenderung terjadi pd pasien yg baru mengalami pembedahan,
radiasi atau akibat pengobatan dg sitostatik.
• Asparaginase toksik thd hati, ginjal, pankreas, SSP dan
mekanisme pembekuan darah. Gangguan pd hati terjadi pada
50% kasus. L-asparaginase menekan sistem imun dan terlihat
dr hambatannya pd sintesis antibodi dan proses imun lainnya.
BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
1. KLORAMBUSIL
• Klorambusil (Leukeran) merpkan mustar nitrogen yg kerjanya
paling lambat dan paling tidak toksik.
• Obat ini berguna utk pengobatan paliatif leukemia limfositik
kronik dan penyakit Hodgkin (stadium III dan IV), limfoma nonHodgkin, mieloma multipel makroglobulinemia primer
(Waldenstrom), dan dlm kombinasi dg metotreksat atau
daktinomisin pd karsinoma testis dan ovarium.
• Depresi sumsum tulang terjadi pada pengobatan jangka
panjang secara bertahap berupa leukopenia, trombositopenia
dan anemia. Mielosupresi ini umumnya bersifat reversibel.
BEBERAPA ANTIKANKER UTAMA
2. SIKLOFOSFAMID
• Siklofosfamid, alkilator yang paling banyak
digunakan,ialah ester fosfamid siklik mekloretamin.
• Obat Ini bersifat nonspesifik thd siklus sel dan efektif
thd penyakit Hodgkin stadium III dan IV, serta limfoma
non-Hodgkin terutama dlm kombinasi dg kortikosteroid
dan vinkristin.
• Siklofosfamid merupakan salah satu obat primer
terhadap neuroblastoma pada anak dan sering
dikombinasikan dengan antikanker lain untuk
leukemia limfoblastik pada anak. Kombinasinya
dengan daktinomisin dan vinkristin efektif thd
rabdomiosarkoma dan tumor Ewing.
• Siklofosfamid bersifat paliatif thd karsinoma mama,
ovarium dan paru, serta menghasilkan remisi pd
mieloma multipel.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
3. BUSULFAN
• Busulfan, suatu alkilator, merupakan obat paliatif pilihan pada
leukemla mielositik kronik dan leukemia granulositik kronik.
Juga berguna pada polisitemia vera dan mielofibrosis dengan
metaplasia mieloid. Obat ini tidak elektif terhadap krisis blastik.
• Busulfan merpkan antikanker yg unik, krn tdk memperlihatkan
efek farmakodinamik lain kecuali mielosupresi. Berdasarkan hal
ini digunakan utk pengobatan mieloablatif pd persiapan
transplantasi sumsum tulang. Pd dosis rendah, depresi selektif
terlihat pd granulositopoesis dan trombopoesis, sedangkan
efek thd eritropoesis terlihat pd dosis yg lbh tinggi. Efek toksik
ini tdk mengenai jaringan limfoid dan epitel gastrointestinal.
• Depresi sumsum tulang paling sering terjadi sehingga
pemeriksaan darah harus sering dilakukan. Hiperpigmentasi
dapat terjadi pada pengobatan jangka panjang.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
4. FLUOROURASIL
• Pada saat ini, fluorourasil dan derivat deoksiribosanya yaitu
floksuridin (FUDR) banyak digunakan sebagai terapi paliatif
untuk karsinoma kolorektal diseminata dan karsinoma mama.
• Obat in hanya berguna pada tumor padat (solid). Sebagai obat
tunggal, respons untuk kedua kanker tersebut hanya 20 dan
30% .
• Bila diberikan dalam regimen CMF (sikiofoslamid, metotreksat,
fluorourasil) atau CAF (siklofosfamid, adriamisin, fluorourasil),
fluorourasil merupakan pilihan kemoterapi ajuvant untuk
karsinoma mama.
• Fluorourasil juga berguna pada karsinoma ovarium, prostat,
kepala, leher, pankreas, esotagus dan hepatoma.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
5. SITARABIN
• Sitarabin ialah suatu nukleosid sintetik yang merupakan analog
pirimidin. Berbeda dengan nukleosid alami, gugus gulanya
bukan ribosa atau de-oksiribosa melainkan arabinosid. Dalam
tubuh, sitarabin diubah menjadi derivat nukleosid trifosfa!
(araCTP) yang menghambat enzim DNA polymerase dan diinkorporasikan ke dalam DNA, sehingga terjadi terminasi
pembentukan rantai DNA. Efek in terjadi pada fase S dalam
siklus sel.
• Sitarabin efektif untuk induksi dari remisi leukemia mielositik
akut pada orang dewasa maupun anak, dan untuk lirntoma
non-Hodgkin dalam kombinasi dengan obat lain. Untuk
leukemia limfositik akut pada anak, obat ini merupakan pilihan
kedua.
• Obat ini juga berguna dalam krisis blastik leukemia mielositik
kronik. Remisi umumnya berlangsung selama 3 bulan dan bila
diberikan terapi penunjang dapat berlangsung 5-8 bulan. Untuk
leukemia mielositik akut biasa dikombinasi dengan
doksorubisin atau daunorubisin dan tioguanid.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
6. METOTREKSAT
• Metotreksat ialah analog 4-amino, N10-metil asam folat.
Metotreksat sangat efektif pd koriokarsinoma, korioadenoma
destruens dan mola hidatidosa.
• Kombinasi metotreksat dg klorambusil dan daktinomisin efektif
thd karsinoma testis, limfoma limfositik stadium III dan IV
terutama pd anak, dan memberikan remisi temporer pd mikosis
fungoides.
• Dlm kombinasi dg berbagai antikanker, metotreksat digunakan
pd karsinoma mama, paru dan ovarium, timfoma Burkitt dan
limfoma non-Hodgkin.
• Pd leukemia limfoblastik akut pada anak, metotreksat sebagai
obat tunggal memberikan remisi lengkap pada 20% pasien; dlm
kombinasi dg prednison remisi lengkap mencapai 80%.
• Utk terapi penunjang leukemia limfositik akut, metotreksat dlm
kombinasi dengan markaptopurin merpkan obat terpilih.
Metotreksat ialah obat primer untuk limfoma sel T kulit dan
meduloblastoma.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
7. VINKRISTIN
• Vinkristin bersama dengan vinblastin merupakan alkaloid murni
dari tanaman Vinca rosea.
• Obat ini terutama berguna pada leukemia limfoblastik akut
dan leukemia sel induk (stem cell); limfoma malignum (penyakit
Hodgkin, limfoma non-Hodgkin dan limfoma Burkitt) dan
neoplasma pada anak (neuroblastoma, rabdomiosarkoma,
tumor Wilms, sarkoma Ewing dan retinoblastoma).
• Vinkristin sering digunakan dalam kombinasi dengan antikanker
lain karena jarang menyebabkan depresi hematologik; bila
digunakan sebagai obat tunggal cepat menimbulkan relaps.
• Pemberian vinkristin sebagai obat tunggal pada leukemia
limfoblastik akut pada anak memberikan remisi lengkap pada
50-60% kasus dalam 3-4 minggu.
• Dlm kombinasi dg prednison remisi meningkat sampai 90%,
sebanding dg yg dicapai oleh kombinasi prednison-metotreksat
atau dg merkaptopurin.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
8. BLEOMISIN
• Bleomisin merupakan sekelompok glukopeptida yang
dihasilkan dan Streptomyces verticilius.
• Efek sitotoksiknya berdasarkan hambatan sintesis DNA.
• Obat ini memperlihatkan efek paliatif pada beberapa karsinoma
sel skuamosa kulit, leher dan kepala (selaput lendir bukal,
lidah, tonsil dan faring) serta karsinoma paru; dmk juga pd
karsinoma di testis, serviks dan esofagus serta limfoma
malignum.
• Untuk karsinoma testis, respons penyembuhan 30% dan
meningkat menjadi 90% bila dikombinasi dengan vinblastin.
Ditambah dengan sisplastin, remisi lengkap terjadi dan
berlangsung beberapa tahun.
• Berbeda dengan antikanker lainnya obat in sedikit sekali
menyebabkan depresi sumsum tulang sehingga masih boleh
digunakan walaupun ada depresi sumsum tulang atau
digabung dengan obat yang menyebabkan depresi sumsum
tulang untuk mendapatkan remisi.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
9. DOKSORUBISIN
• Doksorubisin (Adriamisin) diisolasi dari Streptomyces peucetius
var. caesius, dan bersama daunorubisin termasuk antibiotik
antrasiklin.
• Regresi sel kanker terjadi setelah pemberian obat ini dlm
kombinasi dg berbagai sitostatik lain pd leukemia limfositik dan
mielositik akut, tumor Wilms, neuroblastoma, sarkoma
osteogenik dan sarkoma jaringan lunak; karsinoma mama,
bronkogenik, sel transisional kandung kemih, ovarium,
endometrium, serviks, prostat, dan testis; limftoma Hodgkin dan
limfoma non-Hodgkin; karsinoma skuamosa leher dan kepala
dan hepatoma.
• Efek toksiknya meliputi sistem hematopoetik, jantung, kulit dan
pencernaan.
MEKANISME
KERJA
BEBERAPA ANTIKANKER
UTAMA
10. PROKARBAZIN
• Prokarbazin ialah suatu derivat metilhidrazin yang struktur
kimianya tidak mirip dengan salah satu antikanker lain.
• Mekanisme kerjanya belum diketahui, diduga berdasarkan
alkilasi asam nukleat. Prokarbazin bersifat nonspesifik thd
siklus sel. Indikasi primernya ialah untuk pengobatan penyakit
Hodgkin stadium IIIB dan IV, terutama dalam kombinasi dg
mekloretamin, vinkristin dan prednison (MOPP regimen).
• Prokarbazin hanya diberikan pada pasien yang sebelumnya
tidak mendapat kemoterapi. Remisi yang didapat sama dengan
yang dicapai dengan pengobatan vinblastin dan alkilator.
• Mual dan muntah yang merupakan efek samping tersering
pada pemberian prokarbazin biasanya berkurang setelah 1
minggu pengobatan. Anoreksia, stomatitis, disfagia dan diare
lebih jarang terjadi. Pada pemberian jangka panjang depresi
sumsum tulang sering terjadi, Perdarahan dapat terjadi akibat
trombositopenia yaitu berupa patekia, purpura, epistaksis,
hemoptisis, hematemesis dan melena.
3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
• Suatu tumor ganas hrs dianggap sbg sejml sel yg seluruhnya
hrs dibasmi (total cell-killed). Perpanjangan hidup pasien
berbanding langsung dg jml sel yg berhasil dibasmi dg
pengobatan.
Hal-hal yg perlu dipertimbangkan dlm perencanaan pengobatan.
(1) Kanker baru dapat dideteksi bila jumlah sel kanker kira-kira
109. Jml yg dpt dibasmi diperkirakan 99,9% jadi sel kanker yg
tersisa sekurang-kurangnya 106 sel. Jelas sulit mencapai
pembasmian total, karena itu diperlukan pengobatan jangka
panjang. Untuk membasmi sel tumor sampai jumlahnya cukup
dpt dikendalikan oleh mekanisme pertahanan tubuh (105).
(2) Adanya hubungan dosis-respons yg jelas. Berkurangnya sel
kanker ternyata berbanding lurus dg dosis. Di lain pihak, efek
non terapi juga berbanding lurus dg dosis. Pertimbangan
untung rugi harus dilakukan secara sangat cermat.
3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(3) Diperlukan jadwal pengobatan yang tepat. Untuk dosis total
yang sama, pemberian dosis besar secara intermiten
memberikan hasil yang lebih baik dan imunosupresi yang lebih
ringan, dibandingkan dengan pemberian dosis kecil setiap hari.
Jaringan normal memiliki kapasitas pemulihan yang lebih besar
daripada jaringan tumor. Dengan dosis besar intermiten, dapat
dibasmi sejumlah sel tertentu dengan pengaruh minimal
terhadap jaringan sehat. Dosis ulang diberikan segera setelah
terjadi pemulihan pasien dari etek samping antikanker.
(4) Kemoterapi harus dimulai sedini mungkin. Hal ini didasarkan
atas kenyataan bahwa pada keadaan dini jumlah sel kanker
lebih sedikil dan fraksi sel kanker yg dlm pertumbuhan (yg
sensitif thd obat) lbh besar. Selain itu kemungkinan terdptnya
klonus resisten thd obat (drug resistant clonus) lbh kecil; obat
lbh sukar mencapai bagian dlm tumor yg besar karena
buruknya vaskularisasi; dan pasien dg tumor yg kecil umumnya
masih berada dlm kondisi umum yg baik shg lbh tahan thd efek
samping kemoterapi dan sistem pertahanan tubuhnya masih
utuh.
3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(5) Kemoterapi harus tertuju kepada sel kanker tanpa
menyebabkan gangguan menetap pada jaringan normal. Obat
kanker yg ada pd saat in umumnya bersifat sitotoksik, baik thd
sel normal maupun sel kanker. Toksisitas thd sel normal selalu
terjadi. Tetapi kenyataan bhw kemoterapi dpt menghasilkan
pemulihan jangka panjang pd leukemia limfositik akut
membuktikan bhw penyembuhan kanker dpt dicapai dg
kemoterapi. Sel-sel yg cepat berproliferasi peka thd
pengobatan, tetapi untunglah kira-kira 15% sel sumsum tulang
berada dlm keadaan istirahat shg tdk peka thd obat.
(6) Sifat pertumbuhan tumor ganas harus menjadi pertimbangan.
Pertumbuhan tumor mengikuti fungsi Gompertzian, mula-mula
bersifat eksponensial kmd bersifat lambat (banyak sel berada
dalam Go). Apabila populasi tumor dikurangi misalnya dg
radiasi atau penyinaran maka sel sisa berkembang secara
eksponensial kembali dan menjadi lebih peka thd kemoterapi.
Protokol pengobatan atas dasar tsb telah diterapkan pd
manusia.
3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
(7) Beberapa sitostatik dan hormon memperlihatkan efek selektif
relatif terhadap sel dengan tipe histologik tertentu.
5- fluorourasil lebih efektif terhadap tumor gastrointestinal dp
thd tumor payudara, dan bleomisin terutama efektif thd kanker
kulit. Hormon kelamin terutama efektif thd tumor payudara,
tumor prostal dan tumor endometrium yg fisiologik dipengaruhi
hormon tsb; dmk juga kortikosteroid thd tumor limfoid.
(8) Terapi kombinasi. Dasar pemberian dua atau lebih antikanker
ialah utk mendptkan sinergisme tanpa menambah toksisitas.
Selain meningkatkan indeks terapi, kemoterapi kombinasi juga
dpt mencegah atau menunda terjadinya resistensi thd obat ini.
Utk mencapai hasil yg baik terapi kombinasi hrs memenuhi
syarat-syarat sbb:
• masing-masing obat hrs memiliki mekanisme kerja yg berbeda,
• efek toksik masing-masing obat hrs berbeda, shg dpt
digunakan dg dosis maks yg masih dpt diterima pasien, dan
• masing-masing obat hrs diberikan pd masa siklus sel, di mana
obatnya paling efektif.
3. PRINSIP KEMOTERAPI KANKER
• Kemoterapi kombinasi telah terbukti efektif pada leukemia
akut, penyakit Hodgkin, limfoma non-Hodgkin, karsinoma
mama, karsinoma testis, karsinoma ovarium, karsinoma
saluran cerna, neuroblasloma pada anak, tumor Wilms dan
sarcoma osteogenik. Alkilator (klorambusil) dan vinblastin
memberikan efek aditif atau sinergistik pada penyakit Hodgkin.
• Kombinasi tioguanin dan sitosin arabinosid atau metotreksat
dan sitosin arabinosid bekerja sinergistik untuk mengobati
leukemia. Pd kombinasi ini jarak waktu antara pemberian
kedua obat sangat kritis (penting) utk mencapai efek maks.
Jarak waktunya tdk boleh melebihi beberapa jam saja.
• Satu contoh lagi di mana jarak waktu sangat penting ialah
kombinasi antara metotreksat dan asparaginase. Bilamana
asparaginase diberikan 24 jam setelah metotreksat, diternukan
efek antikanker yang sinergistik terhadap beberapa tumor
limfoid eksperimental dan leukemia limfosit akut pd manusia.
• ok
WASSALAMU ALAIKUM W.W.
Download