Brown Fat untuk Mengatasi Obesitas dan Diabetes
advertisement
TUGAS AKHIR BIOLOGI MOLEKULAR Brown Fat untuk Mengatasi Obesitas dan Diabetes Ditulis oleh: Cindy Angelia (11320080014) DEPARTEMEN BIOLOGI FAKULTAS SAINS DAN MATEMATIKA UNIVERSITAS PELITA HARAPAN 2009 Abstrak Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi dan dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah, sedangkan lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah, dan saraf. Dalam sel lemak coklat juga mengandung mitokondria yang berperanan dalam menghasilkan panas. Ada sebuah strategi yang dapat mengatasi permasalahan obesitas dan diabetes, yaitu dengan menginduksi gen-gen yang dapat mendiferiensasi lemak coklat dari lemak putih, serta menghambat gen-gem yang membentuk lemak putih. PRDM16 merupakan salah satu gen yang dapat menginduksi diferiensasi lemak coklat termasuk aktifasi dari gen thermogenic (UCP1, PGC-1α, dan Deiodinase-d2), gen mitokondria dan gen selektif lemak coklat lainnya. Pada penderita obesitas dan diabetes, PRDM16 dapat diinduksi dengan adanya BMP7 yang berfungsi menstimulasi proses adipogenesis lemak coklat. BMP7 berikatan dengan PPARγ sehingga sensitif terhadap insulin dengan meningkatkan fenotip lemak coklat pada jaringan lemak putih. ii Daftar Isi Daftar Isi i Abstrak ii Pendahuluan 1 Lemak Coklat 1 Kontrol Transkripsi dari Perkembangan dan Diferiensasi Jaringan 4 Lemak Coklat FoxC2 (Forkhead box C2) 5 PGC-1α (PPARγ coactivator-1α) 5 PRDM16 7 Embryonic Origin dari Lemak Coklat 8 Pengobatan Obesitas dan Diabetes 11 Kesimpulan 12 Daftar Pustaka 12 i Pendahuluan Pada umumnya jaringan adipose dapat dibedakan menjadi dua, yaitu lemak putih dan lemak coklat. Lemak putih merupakan lemak yang umumnya terdapat dalam tubuh manusia paling tidak sebanyak 10% dari berat tubuh manusia dewasa normal. Sel lemak putih berfungsi untuk menyimpan energi dan dapat mensintesis trigliserida dari glukosa serta asam lemak dari darah. Lemak putih ini juga dapat berfungsi sebagai cadangan makanan untuk menganggulangi kekurangan makanan. Dalam waktu tertentu jumlah kalori yang terlalu banyak pada makanan dan gaya hidup yang kurang sehat dapat menyebabkan penyakit obesitas. Penyakit obesitas ini dapat menimbulkan penyakit lainnya, seperti diabetes tipe 2, penyakit kardiovaskular, stroke, hipertensi, dan kanker [1]. Sel lemak coklat merupakan lemak yang dimiliki oleh mamalia kebanyakan pada hewan pengerat maupun bayi manusia yang baru lahir dan berfungsi sebagai termogenesis [2]. Hewan dengan tubuh yang kecil atau manusia yang baru lahir biasanya memiliki rasio perbandingan permukaan area dengan volume yang lebih besar sehingga hewan tersebut memiliki resiko yang lebih tinggi untuk menggigil. Oleh karena itu, hewan kecil dan bayi memerlukan lemak coklat dalam jumlah yang lebih banyak. Memang jumlah lemak coklat pada manusia dewasa masih diragukan baru-baru ini. lemak coklat memiliki kemampuan yang dapat memberi pengaruh terhadap obesitas dan diabetes pada manusia sehingga sel lemak coklat ini diharapkan dapat dijadikan terapi untuk mengatasi penyakit tersebut. Lemak Coklat Jaringan sel lemak coklat terdiri dari sel-sel lemak coklat, pembuluh darah, serta saraf. Lemak coklat menghasilkan panas pada tubuh dalam respon terhadap aktivitas saraf simpatik dan panas tersebut dibawa melalui aliran darah. Sel-sel lemak coklat memiliki komposisi selular dan molekular yang unik. Lemak coklat juga merupakan sel lemak yang meiliki mesin enzimatik untuk mensintesis dan menyimpan trigliserida. Dalam sel-sel lemak coklat, lipid disimpan dalam multiple fat droplets (multilocular), bertentangan dengan lemak putih yang mengandung sebuah giant droplet trigliserida (unilocular). Dalam sel lemak coklat mengandung mitokondria yang berperanan dalam menghasilkan panas. Pada faktanya, sel-sel lemak coklat dan cardiomycocytes memiliki jumlah mitokondria yang tinggi dalam organisme mamalia [4]. Tidak seperti sel hati yang menggunakan mitokandria untuk menghasilkan jumlah ATP yang tinggi dan dibutuhkan untuk melakukan fungsi cardiac contractile, mitokondria yang dimiliki sel lemak coklat melepaskan energi yang cukup besar dari ATP untuk melakukan proses oksidasi. Pelepasan ini disebabkan karena adanya Uncoupling Protein-1 (UCP1) yang terdapat dalam membran mitokondria dan mengkatalis kebocoran proton dari ruang intramembran menjadi matriks mitokondria [5]. Gambar 1. Penampakan dari sel lemak putih (kiri) dan sel lemak coklat (kanan) Sel lemak coklat merupakan komponen yang sangat penting dalam melawan hawa dingin dalam proses yang disebut nonshivering thermogenesis (meningkatnya produksi panas akibat meningkatnya proses metabolisme calorigenic) [6]. Hawa dingin yang terus menerus akan menyebabkan ekspansi dan aktifnya sel lemak coklat pada manusia atau pun hewan pengerat [7]. Dingin merupakan rasa atau indra pada sistem saraf pusat dan sel lemak putih diaktifkan melalui catecholamines yang dihasilkan oleh terminal saraf simpatik dalam jaringan lemak coklat itu sendiri [2, 7]. Fungsi termogenik dari jaringan lemak coklat pada dasarnya hanya merupakan fungsi respon terhadap adrenergic input. Hormon tiroid juga memegang peranan dalam aktivasi simpatik dari nonshivering thermogenesis, melalui stimulasi dari transkripsi UCP1[8]. Sel lemak coklat dapat juga diaktifkan dan dapat dikembangkan secara besar-besaran oleh constitutive exposure terhadap β-adrenergic agonists. Untuk menambah efek pada jaringann lemak coklat, dingin atau catecholamines menyebabkan munculnya UCP1 yang mengekspresikan sel lemak coklat pada depots lemak putih. Jika UCP1 tidak ada maka tikus kehilangan kemampuannya untuk memproduksi panas melalui nonshivering thermogenesis dan menjadi tidak toleran terhadap dingin [9]. Sel lemak coklat juga memiliki kemampuan sebagai anti obesitas. Pada hewan pengerat jika diberi makanan tertentu akan dapat menyebabkan kelebihan berat badan sehingga menstimulasi ekspansi dan aktifasi dari sel lemak coklat, hal ini merupakan usaha secara fisik untuk mencegah obesitas, proses ini disebut dengan diet-induced thermogenesis. Hilangnya materi genetik dari jaringan sel lemak coklat melalui ekspresi toxigene menyebabkan kecendrungan obesitas dan penyakit metabolisme [10]. Demikian juga pada penghilangan UCP1 pada tikus dapat meningkatakan berat tubuh ketika tikus disimpan pada thermoneutrality. Hal ini menerangkan bahwa UCP1 merupakan faktor kunci yang menginduksi termogenesis. Sejumlah penelitian pada tikus telah menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah sel lemak coklat yang dimiliki, maka tikus tersebut tidak berlemak dan sehat. Lebih spesifiknya, tikus dengan sejumlah sel lemak coklat memiliki bobot yang lebih sedikit sehingga lebih sensitive terhadap insulin, memiliki serum yang bebas dari fatty acid lebih sedikit, dan terhindar dari penyakit diabetes. Pada akhirnya, stimulasi dari sel lemak coklat mengatasi termogenesis pada hewan dewasa melalui perawatan farmakologi dengan β-adrenergic agonists atau thyroid receptor agonists dapat mengurangi obesitas [11]. Obeistas merupakan keadaan diamana terdapat timbunan lemak berlebihan dalam tubuh. Terjadinya obesitas karena faktor genetik dan lingkungan. Anak yang obesitas biasanya berasal dari keluarga yang obesitas. Bila kedua orang tua obesitas, sekitar 80% anak-anak mereka akan menjadi obesitas. Bila salah satu orang tua obesitas, menjadi 40% dan bila orang tuanya tidak obesitas prevalensi obesitas untuk anak turun menjadi 14%. Faktor lingkungan yang berperan sebagai penyebab terjadinya obesitas adalah perilaku makan, aktivitas fisik, trauma (neurologik atau psikologik), dan obat-obatan (golongan steroid) [12]. Gambar 2. Jalur pelepasan panas pada jaringan sel lemak coklat Kontrol Transkripsi dari Perkembangan dan Diferiensasi Jaringan Lemak Coklat Studi lebih lanjut pada kultur sel dan secara in vivo telah dinyatakan sebagai jalur moleular yang mengontrol proses dari diferensiasi adiposa dari preadiposa. PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ), merupakan reseptor hormon nukleus yang berperan dalam diferiensasi pada sel-sel lemak putih maupun lemak coklat [13]. Pada tikus jika mengalami mutasi pada PPARγ dan P465L akan menampakkan kekurangan perkembangan lemak coklat dan fungsi termogenik tetapi jaringan lemak putih tetap normal [14]. Anggota dari faktor trasnkripsi C/EBP (CCAAT/enhancer-binding proteins: C/EBPα, C/EBPβ, dan C/EBPδ) juga berperan dalam mengaktivasi dan mempertahankan ekspresi dari gen yang menginduksi adipogenesis termasuk PPARγ. Meningkatanya ekspresi dari C/EBPβ pada sel lemak putih akan menaikkan ekspresi dari gen selektif sel lemak coklat, meskipun C/EBPβ diekspresi dan mengontrol inisiasi adipogenic pada sel lemak putih dan coklat [15]. C/EBPα merupakan kunci regulator transkripsi dari sensitifitas insulin pada sel lemak dewasa. PPARγ dan C/EBPα bekerja sama mengatur setiap ekspresi dan transkripsional yang menjaga keseimbangan diferiensasi dari adipose. Ekspresi dari PPARγ atau C/EBPα pada sel mesenkim hanya menginduksi fenotip sel lemak putih. Hal ini menunjukkan bahwa molekul tersebut tidak mengontrol penentuan dalam pembentukan sel lemak coklat. Beberapa penelitian mengambarkan bahwa regulator transkripsi secara positif dan negatif dapat mempengaruhi perkembangan lemak coklat [16]. FoxC2 (Forkhead box C2) FoxC2 merupakan anggota dari faktor trasnkripsi forkhead yang membantu perkembangan lemak coklat. Ekspresi transgenik dari FoxC2 pada jaringan lemak menginduksi lemak coklat seperti fenotip pada jaringan lemak putih dengan meningkatkan ekspresi dari thermogenic (UCP1) dan gen mitokondria. Pada tikus transgenik FoxC2, tikus tersebut tidak berlemak, sensitive terhadap insulin, dan resisten terhadap makanan yang menginduksi obesitas [17]. FoxC2 akan memberikan efek coklat (“browning” effect )melalui membuat peka sel terhadap jalur β-adrenergic cAMP–PKA. Hal ini terjadi secara langsung menginduksi ekspresi RIα subunit dari PKA [18]. FoxC2 juga mengaktifkan ekspresi dari angiopoietin-2 untuk menstimulasi vaskularisasi pada jaringan adipose yang juga merupakan keistemewaan dari jaringan lemak coklat. Walaupun FoxC2 diekspresi pada jaringan adipose berlimpah, FoxC2 diekspresi secara seimbang pada jaringan lemak coklat dan jaringan lemak putih. FoxC2 juga berperan dalam penentuan diferensiasi lemak coklat dan memperlihatkan fungsi genetik yang dibutuhkan oleh FoxC2 [19]. PGC-1α (PPARγ coactivator-1α) PGC-1α merupakan protein yang berinteraksi dengan PPARγ dari sel lemak coklat. Ekspresi PGC-1α akan diinduksi dan diaktifkan jika terdapat respon dingin melalui jalur PKA–CREB. PGC-1α berperan sebagai regulator dominan dari biogenesis mitokondria dan jalur metabolisme oksidatif pada banyak tipe sel melalui kooaktifasi PGC-1α pada berbagai faktor transkripsi. Pada sel lemak putih ekspresi dari PGC-1α akan menginduksi gen mitokondria dan gen thermogenic, termasuk UCP1 [20]. Khususnya pada beberapa molekul telah menunjukkan pengaruh perkembangan dan fungsi sel lemak coklat melalui regulasi ekspresi atau aktivitas transkripsional dari PGC-1α. Sebagai contoh, RIP140 yan merupakan corepressor dari banyak reseptor nukleus. RIP140 berikatan secara langsung dengan PGC-1α dan menimbulkan fungsi dari transkripsionalnya pada beberapa gen promotor sasaran. Ekspresi RIP140 pada adipose dan otot rangka menekan biogenesis mitokondria dan metabolisme oksidatif. Hilangnya materi genetik RIP140 dapat menyebabkan munculnya sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih. Walaupun ekspresi RIP140 lebih banyak pada jaringan sel lemak putih dibandingkan jaringan sel lemak coklat, meningkatnya ekspresi RIP140 tidak menunjukkan keistimewaan diferensiasi pada adipose putih [21]. Anggota Steroid Receptor Coactivator (SRC), seperti SRC-1/NcoA1, SRC-2/TIF2/GRIP1, and SRC-3/p/CIP, memiliki fungsi yang jelas dan saling melengkapi dalam mengontrol metabolisme energi dan perkembangan sel lemak coklat. Pada tikus SRC-1 dapat menyesuaikan thermogenesis dengan mengurangi ekspresi UCP1 pada jaringan sel lemak coklat. Berbeda dengan SRC-2 yang meningkatkan thermogenesis. SRC-2 dapat menghambat interaksi antara PPARγ dengan PGC-1α, sedangkan SRC-1 memperkuat koaktifasi PGC-1α pada aktivitas trasnkripsi PPARγ. Kekurangan SRC-3 pada jaringan sel lemak coklat memiliki lipid droplet yang lebih kecil dengan mitokondria yang banyak. SRC-3 dapat menginduksi GCN5 yang merupakan acetyltrasnferase dari PGC-1α, untuk menekan aktivitas transkripsi PGC-1α. Ablasi SRC-3 akan mengurangi asetilasi dari PGC-1α untuk meningkatkan biogenesis mitokondria [22]. Data di atas menunjukkan bahwa PGC-1α berperan penting pada perkembangan dan fungsi sel lemak coklat. Hilangnya materi genetik PGC-1α dapat mengurangi rasa dingin dengan menginduksi thermogenesis [23]. Jika PGC1α tidak ada maka tidak aka nada induksi gen thermogenic dalam respon terhadap cAMP. Banyak non-cAMP bergantung pada sel lemak coklat, gen selektif tetap diekspresi dengan tepat, dan program diferensiasi lemak tidak terjadi jika tidak ada PGC-1α. Hasil tersebut menunjukkan bahwa PGC-1α merupakan regulator penting dalam thermogenesis [24]. PRDM16 (PR domain containing 16) PRDM16 merupakan salah satu dari tiga gen yang ekspresinya berkaitan dengan fenotip sel lemak coklat. PRDM16 diidentifikasi pada kromosom t(1;3)(p36;q21) sel acute myeloid leukemia. PRDM16 megandung tujuh ulangan dari C2H2 zinc-finger pada ujung N (ZF1 domain) dan tiga ulangan yang sama pada ujung C (ZF2 domain). PRDM16 juga mengandung SET (Supressor of variegation-Enhanser of zeste-Trithorax) domain, sebuah daerah diantara histone lysine methyltransferases. Penyimpangan PRDM16 tidak akan memiliki SET domain yang diekspresikan pada sel leukemia T-cell dewasa [25]. PRDM16 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat termasuk aktifasi dari gen thermogenic (UCP1, PGC-1α, dan Deiodinase-d2), gen mitokondria dan gen selektif sel lemak coklat lainnya (cidea dan elovl3). Selanjutnya, ekspresi transgenic dari PRDM16 pada jaringan adipose menginduksi pembentukan dari UCP1 yang mengekspresikan warna coklat pada jaringan sel lemak coklat. Ekspresi sel PRDM16 menunjukkan respirasi uncouple cellular dalam jumlah tinggi dalam respon terhadap cAMP [26]. Walaupun PRDM16 berikatan secara langsung dengan DNA sequence spesifik melalui dua kumpulan dari zinc-fingers (ZF1 dan ZF2) in vitro, abrogation dari DNA binding melalui mutasi pada ZF2 tidak akan merubah kemampuan PRDM16 untuk menginduksi fenotip sel lemak coklat. Hasil tersrbut menunjukkan bahwa PRDM16 dimediasi oleh interaksi protein-protein dibandingkan dengan DNA binding. PRDM16 coactivates aktivitas transkripsi dari PGC-1α dan PGC-1β, serta PPARα dan PPARγ, melalui interaksi fisik secara langsung [27]. Dengan induksi gen selektif pada sel lemak coklat, ekspresi PRDM16 juga dihubungkan dengan penekanan beberapa selektif marker untuk sel lemak putih, seperti resistin dan angiotensinogen) atau otot, seperti (myoD, myogenin, and myosin heavy chain). Tindakan represif dari PRDM16 pada gen selektif sel lemak putih dimediasi oleh hubungan PRDM16 dengan corepressors, CtBP1 and 2 [26]. PRDM16 dibutuhkan untuk ciri dan fungsi dari sel lemak coklat in vitro dan in vivo. Berkurangnya PRDM16 pada sel lemak coklat dapat menyebabkan hilangknya karakteristik dari lemak coklat. Jika PRDM16 tidak ada sama sekali pada sel lemak coklat maka diferensiasi otot rangka akan berkembang [27]. Gambar 3. Transkripsi pada perkembangan lemak coklat melalui PRDM16 Embryonic Origin dari Lemak Coklat Sel lemak putih dan sel lemak colat selama ini diasumsikan berasal dari tempat yang sama karena secara umum memiliki gen yang meliputi metabolisme trigliserida. Kedua lemak tersebut memiliki diferensiasi secara morfologi yang sama dan dikontrol oleh PPARγ dan anggota dari transkripsi faktor C/EBP. Penelitian terbaru mengindikasikan bahwa sel lemak putih dan sel lemak coklat berasal dari garis keturunan selular yang berbeda. Penelitian tersebut menunjukan bahwa jaringan sel lemak coklat, dermis, dan beberapa otot rangka berasal dari sel ekspresi Engrailed-1 (En1) pada dermamyotome. Percobaan microarray menunjukkan prekursor sel lemak coklat mengekspresikan banyak gen dan microRNAs yang merupakan karakteristik dari precursor otot [28]. Tidak adanya PRDM16 dari prekursor sel lemak coklat akan menginduksi diferensiasi dari otot rangka. Ekspresi PRDM16 pada myoblasts dapat menyebabkan sel memiliki fenotip sel lemak coklat ketika terkena rangsanagn proadipogenic. PRDM16 rupanya dapat mengontrol perubahan antara otot dan sel lemak coklat [27]. Myf5 merupakan faktor trasnkripsi myogenic yang ekspresinya dapat membentuk sel-sel skeletal myoblastic. Pada suatu penelitian telah diobservasi bahwa otot rangka dan jaringan sel lemak coklat berasal dari sel yang diaktivasi Myf5, sedangkan jaringan sel lemak putih tidak dibentuk dari sel ekspresi Myf5 melainkan berasal dari sel mural (pericytes) yang berhubungan dengan pembuluh darah pada adipose. Pada penelitian ini telah dibuktikan bahwa jaringn sel lemak putih dan jaringan sel lemak coklat berasal dari tempat yang berbeda [29]. Gambar 4. Embryonic Origin dari Lemak Coklat Studi mengenai Myf5 menunjukkan bahwa sel lemak coklat dihasilkan dari sel prekursor yang dilengkapi dengan kemampuan untuk menghsilkan sel lemak coklat dan otot. Pada tikus yang memiliki defisiensi myogenin maka akan menghasilkan otot karena sel tersebut tidak dapat menyempurnakan diferensiasi menjadi sel lemak coklat [30]. Sel lemak coklat yang muncul pada depots lemak putih dalam respon terhadap stimulasi chronic β-adrenergic tidak berasal dari sel ekspresi Myf5. Sel lemak coklat yang berada dalam interscapular depot dan sel lemak coklat yang terdapat pada jaringan sel lemak putih jelas berbeda. Sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih memiliki plastic phenotype yang lebih sehingga memungkinkan sel lemak putih beradaptasi dengan lingkungan yang diperkenalkan menjadi sel lemak coklat, sebaliknya sel lemak coklat yang sudah ada interscapular depot akan membentuk lemak coklat dari awal. Hal tersebut tetap ditentukan oleh tipe sel pada jaringan lemak putih yang dapat menimbulkan UCP1 untuk mengekspresikan adipocytes tipe coklat. Itu memungkinkan preadipocytes sel lemak putih dapat distimulasi untuk mengalami adipogenesi sel lemak coklat [31]. Beberapa faktor pertumbuhan dapat mempengaruhi sel lemak coklat dan sel lemak putih. Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) merupakan regulator yang sangat kuat dalam diferensiasi sel lemak coklat dan sel lemak putih. BMP2 dan BMP4 mendeferiensasi sel adipose putih, sedangkan BMP7 secara selektif menstimulasi proses adipogenesis lemak coklat. Adanya preadipocytes coklat oleh BMP7 dapat menginduksi diferensiasi sel lemak coklat, termasuk menginduksi ekspresi PRDM16 dan UCP1 [32]. Aktivasi dari Wnt (wingless) signaling pathway dapat menghambat adipogenesis sel lemak coklat dan sel lemak putih dengan memblok induksi dari PPARγ and C/EBPα. Wnt10a and Wnt10b diekspresi pada sel lemak coklat dan menurunkan regulasi diferensiasi dari preadipocytes sel lemak coklat. Pada sel lemak coklat dewasa, ekspresi Wnt10b menghambat ekspresi dari PGC-1α sehingga menghasilkan fenotip sel lemak putih. Wnt signaling juga merupakan promyogenic penting yang dikenalkan selama embriogenesis dan regenerasi otot dewasa. Bersama dengan BMPs, efek timbal-balik dari Wnt signaling pada adipogenesis dan myogenesis menunjukkan bahwa hal tersebut juga dapat berpereran dalam presumptive precursors untuk sel lemak coklat dan sel lemak putih [33]. Pengobatan Obesitas dan Diabetes Meluasnya penyakit obesitas dan diabetes berhubungan dengan perawatan medical yang tidak efektif. Obesitas juga dapat meningkatkan penyakit lainnya seperti kanker, arthritic conditions, dan kelainan kardiovaskular. Perawatan yang efektif untuk obesitas harusnya memberikan pengaruh yang kuat pada seluruh badan, seperti mengurangi energi dari makanan atau meningkatkan energi yang dikeluarkan. Meningkatnnya jumlah energi yang dikeluarkan berarti jumlah sel lemak coklat juga meningkat. Sel lemak coklat pada tubuh berguna untuk menghilangkan energi kimia dalam jumlah besar. Sebab itu, meningkatnya jumlah lemak coklat merupakan cara yang efektif untuk membakar kalori. Kebanyakan orang yang mengalami obesitas tidak memiliki kesetimbangan energi sehingga lemak coklat dibutuhkan untuk mengontrol lemak dengan menghasilkan panas. PRDM16 merupakan regulator dominan dari diferensiasi sel lemak coklat. Ekspresi PRDM16 pada myoblasts atau white preadipocytes in vivo dapat digunakan untuk mengobati obesitas. Gen PRDM16 diatur secara dinamik menunjukkan peningkatan dalam menentukan sel prekursor lemak coklat, relatif terhadap prekursor lemak putih. PRDM16 meningkat selama proses diferensiasi sel lemak coklat. Sebab itu harusnya dibuat obat yang dapat mengaktifkan ekspresi PRDM16. BMP7 dapat meningkatkan ekspresi dari PRDM16 dan brown adipogenesis yang dapat digunakan sebagai terapi untuk obesitas dan diabetes tipe 2. BMP7 teratat termasuk dalam thiazolidinediones (merupakan obat untuk mengatasi penyakit diabetes melitus dengan meningkatkan sensitivitas insulin), yang berikatan dengan PPARγ sehingga sensitif terhadap insulin dengan meningkatkan fenotip sel lemak coklat pada jaringan sel lemak putih [32]. Gambar 5. Struktur Thiazolidinediones (BMP7) Kesimpulan Lemak coklat berfungsi untuk membakar lemak (trigliserida) menjadi panas (thermogenesis). Berdasarkan fungsi yang dimiliki, lemak coklat dapat digunakan untuk mengatasi permasalahan penyakit obesitas dan diabetes. Pada orang yang menderita obesitas dan diabetes, sensitifitas terhadap insulinnya rendah. Hal tersebut dapat diatasi dengan adanya BMP7 yang berikatan dengan PPARγ sehingga sensitifitas terhadap insulin meningkat. BMP7 juga dapat menginduksi ekspresi dari PRDM16 dan gen thermogenic (UCP1 dan PGC-1α) yang dapat menginduksi diferensiasi lemak coklat pada tubuh manusia. Daftar Pustaka 1. Bray G.A., Bellanger T. Epidemiology, trends, and morbidities of obesity and the metabolic syndrome. Endocrine. 2006;29:109–117. [PubMed] 2. Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: Function and physiological significance. Physiol. Rev. 2004;84:277–359. [PubMed] 3. Cinti S. Anatomy of the adipose organ. Eat. Weight Disord. 2000;5:132– 142. [PubMed] 4. Scheffler I.E. Mitochondria. Wiley-Liss; New York: 1999. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. Klingenberg M. Uncoupling protein—a useful energy dissipator. J. Bioenerg. Biomembr. 1999;31:419–430. [PubMed] Fawcett D.W. A comparison of the histological organization and cytochemical reactions of brown and white adipose tissues. J. Morphol. 1952;90:363–405. Klingenspor M. Cold-induced recruitment of brown adipose tissue thermogenesis. Exp. Physiol. 2003;88:141–148. [PubMed] Bianco A.C., Silva J.E. Intracellular conversion of thyroxine to triiodothyronine is required for the optimal thermogenic function of brown adipose tissue. J. Clin. Invest. 1987;79:295–300. [PubMed] Enerback S., Jacobsson A., Simpson E.M., Guerra C., Yamashita H., Harper M.E., Kozak L.P. Mice lacking mitochondrial uncoupling protein are cold-sensitive but not obese. Nature. 1997;387:90–94. Lowell B.B., S-Susulic V., Hamann A., Lawitts J.A., Himms-Hagen J., Boyer B.B., Kozak L.P., Flier J.S. Development of obesity in transgenic mice after genetic ablation of brown adipose tissue. Nature. 1993;366:740–742. [PubMed] Arch J.R. β(3)-Adrenoceptor agonists: Potential, pitfalls and progress. Eur. J. Pharmacol. 2002;440:99–107. [PubMed] Rosenbaum RL, Leibel JH. Medical progress: obesity. N Engl J Med. 1997;337:396-407. Nedergaard J., Petrovic N., Lindgren E.M., Jacobsson A., Cannon B. PPARγ in the control of brown adipocyte differentiation. Biochim. Biophys. Acta. 2005;1740:293–304. [PubMed] Gray S.L., Dalla Nora E., Backlund E.C., Manieri M., Virtue S., Noland R.C., O'Rahilly S., Cortright R.N., Cinti S., Cannon B., et al. Decreased brown adipocyte recruitment and thermogenic capacity in mice with impaired peroxisome proliferator-activated receptor (P465L PPARγ) function. Endocrinology. 2006;147:5708–5714. [PubMed] Karamanlidis G., Karamitri A., Docherty K., Hazlerigg D.G., Lomax M.A. C/EBPβ reprograms white 3T3-L1 preadipocytes to a Brown adipocyte pattern of gene expression. J. Biol. Chem. 2007;282:24660–24669. [PubMed] Nielsen R., Pedersen T.A., Hagenbeek D., Moulos P., Siersbaek R., Megens E., Denissov S., Borgesen M., Francoijs K.J., Mandrup S., et al. Genome-wide profiling of PPARγ:RXR and RNA polymerase II occupancy reveals temporal activation of distinct metabolic pathways and 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. changes in RXR dimer composition during adipogenesis. Genes & Dev. 2008;22:2953–2967. [PubMed] Kim J.K., Kim H.J., Park S.Y., Cederberg A., Westergren R., Nilsson D., Higashimori T., Cho Y.R., Liu Z.X., Dong J., et al. Adipocyte-specific overexpression of FOXC2 prevents diet-induced increases in intramuscular fatty acyl CoA and insulin resistance. Diabetes. 2005;54:1657–1663. [PubMed] Cederberg A., Gronning L.M., Ahren B., Tasken K., Carlsson P., Enerback S. FOXC2 is a winged helix gene that counteracts obesity, hypertriglyceridemia, and diet-induced insulin resistance. Cell. 2001;106:563–573. [PubMed] Xue Y., Cao R., Nilsson D., Chen S., Westergren R., Hedlund E.M., Martijn C., Rondahl L., Krauli P., Walum E., et al. FOXC2 controls Ang-2 expression and modulates angiogenesis, vascular patterning, remodeling, and functions in adipose tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. 2008;105:10167– 10172. [PubMed] Puigserver P., Wu Z., Park C.W., Graves R., Wright M., Spiegelman B.M. A cold-inducible coactivator of nuclear receptors linked to adaptive thermogenesis. Cell. 1998;92:829–839. [PubMed] Leonardsson G., Steel J.H., Christian M., Pocock V., Milligan S., Bell J., So P.W., Medina-Gomez G., Vidal-Puig A., White R., et al. Nuclear receptor corepressor RIP140 regulates fat accumulation. Proc. Natl. Acad. Sci. 2004;101:8437–8442. [PubMed] Coste A., Louet J.F., Lagouge M., Lerin C., Antal M.C., Meziane H., Schoonjans K., Puigserver P., O'Malley B.W., Auwerx J. The genetic ablation of SRC-3 protects against obesity and improves insulin sensitivity by reducing the acetylation of PGC-1α Proc. Natl. Acad. Sci. 2008;105:17187–17192. [PubMed] Coste A., Louet J.F., Lagouge M., Lerin C., Antal M.C., Meziane H., Schoonjans K., Puigserver P., O'Malley B.W., Auwerx J. The genetic ablation of SRC-3 protects against obesity and improves insulin sensitivity by reducing the acetylation of PGC-1α Proc. Natl. Acad. Sci. 2008;105:17187–17192. [PubMed] Uldry M., Yang W., St-Pierre J., Lin J., Seale P., Spiegelman B.M. Complementary action of the PGC-1 coactivators in mitochondrial biogenesis and brown fat differentiation. Cell Metab. 2006;3:333–341. [PubMed] 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. Mochizuki N., Shimizu S., Nagasawa T., Tanaka H., Taniwaki M., Yokota J., Morishita K. A novel gene, MEL1, mapped to 1p36.3 is highly homologous to the MDS1/EVI1 gene and is transcriptionally activated in t(1;3)(p36;q21)-positive leukemia cells. Blood. 2000;96:3209–3214. [PubMed] Kajimura S., Seale P., Tomaru T., Erdjument-Bromage H., Cooper M.P., Ruas J.L., Chin S., Tempst P., Lazar M.A., Spiegelman B.M. Regulation of the brown and white fat gene programs through a PRDM16/CtBP transcriptional complex. Genes & Dev. 2008;22:1397–1409. [PubMed] Seale P., Kajimura S., Yang W., Chin S., Rohas L.M., Uldry M., Tavernier G., Langin D., Spiegelman B.M. Transcriptional control of brown fat determination by PRDM16. Cell Metab. 2007;6:38–54. [PubMed] Timmons J.A., Wennmalm K., Larsson O., Walden T.B., Lassmann T., Petrovic N., Hamilton D.L., Gimeno R.E., Wahlestedt C., Baar K., et al. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc. Natl. Acad. Sci. 2007;104:4401–4406. [PubMed] Tang W., Zeve D., Suh J.M., Bosnakovski D., Kyba M., Hammer R.E., Tallquist M.D., Graff J.M. White fat progenitor cells reside in the adipose vasculature. Science. 2008;322:583–586. [PubMed] Crisan M., Casteilla L., Lehr L., Carmona M., Paoloni-Giacobino A., Yap S., Sun B., Leger B., Logar A., Penicaud L., et al. A reservoir of brown adipocyte progenitors in human skeletal muscle. Stem Cells. 2008;26:2425–2433. [PubMed] Hasty P., Bradley A., Morris J.H., Edmondson D.G., Venuti J.M., Olson E.N., Klein W.H. Muscle deficiency and neonatal death in mice with a targeted mutation in the myogenin gene. Nature. 1993;364:501–506. [PubMed] Tseng Y.H., Kokkotou E., Schulz T.J., Huang T.L., Winnay J.N., Taniguchi C.M., Tran T.T., Suzuki R., Espinoza D.O., Yamamoto Y., et al. New role of bone morphogenetic protein 7 in brown adipogenesis and energy expenditure. Nature. 2008;454:1000–1004. [PubMed] Kang S., Bajnok L., Longo K.A., Petersen R.K., Hansen J.B., Kristiansen K., MacDougald O.A. Effects of Wnt signaling on brown adipocyte differentiation and metabolism mediated by PGC-1α Mol. Cell. Biol. 2005;25:1272–1282. [PubMed]
