1 BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Penyakit
advertisement
BAB I PENDAHULUAN I.1 Latar Belakang Penyakit Disease/CKD) Prevalensi ginjal kronis merupakan epidemi penyakit ini (Chronic di terus Kidney seluruh dunia. bertambah dengan peningkatan jumlah populasi sebesar 7% setiap tahunnya (Kim & Kim, 2014; Zhang et al., 2010). Sekitar dua puluh juta individu dewasa di USA berada pada berbagai stadium penyakit ginjal kronis, dengan >400.000 individu memiliki penyakit ginjal stadium akhir (EndStage Renal membutuhkan Disease/ESRD) hemodialisis Sprague, 2007). Nefrologi Indonesia dan >300.000 rutin Berdasarkan (PERNEFRI), individu (Gal-Moscovici & laporan Perhimpunan sebanyak 86% pasien hemodialisa didiagnosis dengan penyakit ginjal kronis. Dengan meningkatnya jumlah penderita penyakit nefropati diabetika angka dan hipertensi, penderita penyakit maka semakin ginjal besar untuk risiko bertambah (Perhimpunan Nefrologi Indonesia, 2012). Selain itu, penderita CKD memiliki risiko tinggi untuk mengalami masalah kardiovaskular dan mortalitas (Kim & Kim, 2014). 1 2 Penyakit ginjal kronis berhubungan dengan fibrosis ginjal yang etiologi progresif yang (Bonventre, mendasarinya, semua 2013). Apapun pasien dengan penyakit ginjal kronis menunjukkan penurunan progresif fungsi ginjal bersifat seiring ireversibel histologis, berjalannya dan waktu. mengarah ESRD memiliki glomerulosklerosis, sklerosis ke Proses ESRD. Secara manifestasi vasuklar, ini sebagai dan fibrosis tubulointerstitial, dengan fibrosis tubulointerstitial telah terbukti secara konsisten sebagai prediktor terbaik dari progresi fibrosis (Hewitson, 2009; Kim & Kim, 2014). Pada yang korteks relatif hingga berada sedikit tiga peritubular di normal sel saat jumlahnya, pada diamati interstitium progresif ginjal daerah di dan hanya ginjal pada sekitar penyakit jawab dua atau Fibroblast fenotipe bertanggung fibroblast perivaskular biopsi. memperoleh myofibroblastik terdapat yang kronis kontraktil atas formasi matriks ekstraseluler kaya akan serabut kolagen yang mengisi interstitium nefron dan menurunnya berdiferensiasi respons sehingga terhadap menjadi menyebabkan fungsi ginjal. kerusakan Fibroblast proto-myofibroblast meningkatnya tegangan pada sebagai matriks 3 ekstraseluler disekitarnya. Peningkatan tegangan mekanik lebih lanjut dan adanya TGF-β yang dilepaskan oleh sel-sel radang, protomyofibroblast Myofibroblast menjadi adalah mengekspresikan akan fenotipe sel morfologi memicu myofibroblast. kontraktil sel otot diferensiasi yang polos. banyak Sel ini memiliki ekspresi α-smooth muscle actin (α-SMA) yang berada dalam stress fiber. Pada sebagian besar luka myofibroblast persistennya akan mengalami keberadaan sel ini apoptosis, namun berasosiasi dengan penimbunan matriks ekstraseluler yang berlebihan dan juga myofibroblast memproduksi beberapa protein yang ikut terlibat pada renovasi matriks ekstraseluler.Oleh karena itu, adanya myofibroblast diakui sebagai prediktor progresi fibrosis pada model eksperimen dan penyakit ginjal pada manusia (Meran & Steadman, 2011). Platelet derived growth factor (PDGF) adalah mitogen dan kemoatraktan sel-sel mesenkim. Senyawa ini berperan penting dalam proses penyembuhan luka, atherosklerosis, fibrosis organ, dan keganasan. Sistem PDGF C,dan terdiri atas empat isoform, yakni PDGF-A, -B, –D, serta 2 rantai reseptor. Reseptor PDGF (PDGFR) merupakan dimer yang terdiri atas rantai α dan β. PDGF-A hanya berikatan dengan rantai alfa, sedangkan 4 PDGF-B merupakan ligan yang berikatan dengan semua tipe reseptor. Pada ginjal, PDGFR-β diekspresikan oleh selsel mesangial, sel epitel parietal glomerular, dan selsel interstitial. Peningkatan ekspresi PDGF telah banyak diobservasi pada berbagai model rodentia yang mengalami cedera pada ginjal. Berbagai publikasi telah menunjukkan ekspresi berlebih dari PDGF-B pada perjalanan penyakit ginjal. Peningkatan regulasi PDGF-B telah terbukti pada sel mesangial, sel otot polos vaskuler, sel tubular, sel interstitial, dan podosit pada penyakit Peningkatan experimental ginjal manusia ekspresi PDGF-D dan juga mesangioproliferative model hewan coba. terdeteksi pada glomerulonephritis dan sel intestitial pada perjalanan penyakit ginjal. Ekspresi berlebih PDGFR-β terdeteksi pada sel mesangial, sel epitel parietal, sel endotel tubulus, dan sel-sel interstitial (Floege et al., 2008). Model pada rodentia progresif. jalur unilateral mengakibatkan Studi utama ureteral yang terbaru obstructruction fibrosis telah mengarah ke ginjal (UUO) yang menunjukkan beberapa perkembangan fibrosis interstitial ginjal setelah diberlakukan UUO. Jalurjalur utama fibrosis ini diantaranya disebabkan oleh infiltrasi sel-sel radang yang memproduksi sitokin yang 5 bertanggung jawab atas apoptosis sel-sel tubular serta aktivasi dan proliferasi fibroblast. Selain itu, UUO kronis mengaktifkan sistem renin-angiotensin, dengan produksi spesies oksigen reaktif dan NF-κB yang juga akan mengakibatkan infiltrasi sel radang dan fibrosis interstitial pada tikus. Sel-sel tubular dan perisit pada model UUO juga dapat berdiferensiasi melalui epithelial-mesenchymal transition, sehingga mendapatkan properti seperti sel-sel mesenkim dan berkontribusi terhadap deposisi matriks ekstraselular pada jaringan interstitial ginjal.(Chevalier et al., 2009) Vitamin biologis memiliki tubuh, proliferasi jaringan D seperti sel, dan (Kato, 2000). peran pada pada homeostasis diferensiasi Dua berbagai bentuk sel di utama aksi kalsium, berbagai vitamin D adalah vitamin D3 atau kolekalsiferol, yang terbentuk di kulit setelah terpapar sinar matahari atau sinar ultraviolet, dan ergokalsiferol atau vitamin D2 yang diperoleh dari bahan makanan. Vitamin D3 akan dihidroksilasi di hepar menjadi 25-hidroksivitamin D3 [25(OH)D3], menjadi dan selanjutnya dihidroksilasi 1,25-dihihidroksivitamin D3 di ginjal [1,25(OH)2D3]. Senyawa ini merupakan metabolit aktif yang menstimulasi absropsi kalsium di pencernaan. Metabolit aktif 6 1,25(OH)2D3 memasuki sel dan berikatan dengan reseptor vitamin D (Vitamin membentuk D heterodimer Receptor/VDR). dengan reseptor Kompleks ini retinoid dan berikatan ke elemen responsif terhadap vitamin D di gen responsif (Lips, 2006). VDR banyak diekspresikan di ginjal dan memainkan peran renoprotektif dengan menargetkan sistem reninangiotensin hormon (Renin-Angiotensin aktif ekspresi vitamin dari D renin, System/RAS). meregulasi dan secara delesi VDR Bentuk negatif menyebabkan hiperreninemia dan aktivasi dari RAS. Angiotensin II, yang merupakan hasil produksi RAS, adalah salah satu faktor fibrogenik yang memediasi fibrogenesis di ginjal(Zhang et al., 2010) Oleh karena itu, penelitian ini bertujuan untuk mengetahui efek myofibroblast pemberian dan vitamin fibroblast pada D pada model ekspansi unilateral ureteral obstruction. I.2 Rumusan Masalah Berdasarkan latar belakang tersebut maka rumusan masalah penelitian ini adalah untuk mengetahui apakah pemberian vitamin D mempunyai efek pada ekspansi 7 myofobroblast dan fibroblast pada model unilateral ureteral obstruction pada mencit. I.3 Tujuan Penelitian I.3.1 Tujuan Umum Tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengetahui efek pemberian vitamin D pada ekspansi myofibroblast dan fibroblast pada model unilateral ureteral vitamin terhadap obstruction pada mencit. I.3.2 Tujuan Khusus 1. Mengkaji efek pemberian D ekspansi myofibroblast melalui ekspresi α-SMA pada model fibrosis ginjal 2. Mengkaji efek pemberian vitamin D terhadap ekspansi fibroblast melalui ekspresi PDGFR-β pada model fibrosis ginjal 3. Menkaji ekspresi korelasi α-SMA pemberian dan PDGFR-β vitamin pada D terhadap model fibrosis ginjal I.4 Keaslian Penelitian Terdapat beberapa penelitian sebelumnya yang telah menelaah berbagai peran vitamin D pada penyakit ginjal kronis (Ito et al., 2013; Li et al., 2005; Zhang et 8 al., 2010; Tan et al., 2007; Mirkovic et al., 2011). Lips (2006) menyatakan bahwa metabolit aktif vitamin D memiliki salah berbagai satunya peran vital sebagai pada berbagai senyawa yang organ, bersifat antiproliperatif dan mampu menekan proses inflamasi. Mirkovic et al. (2011) juga melaporkan bahwa pada hewan coba pemberian dengan vitamin blokade sistem model D penyakit tunggal RAA atau ginjal kronis, bersamaan menurunkan dengan proteinuria, glomerulosklerosis, dan fibrosis interstitial. Selain itu, sebuah penelitian yang dilakukan oleh Lucisano et al. (2013) menunjukkan bahwa kalsitriol mampu menekan ekspresi α-SMA yang dimediasi oleh TGF-β1. Penelitianpenelitian tersebut sayangnya hanya menyediakan dasar teori dari aksi kerja vitamin D yang berpotensi menekan proses fibrosis pada ginjal. Penelitian lainnya yang menggunakan mencit sebagai hewan coba untuk melihat efek pemberian vitamin D pada fibrosis tertera perbedaan pada pada jenis Tabel subjek, 1. Namun, perlakuan terdapat dan tujuan dengan penelitian ini. Berdasarkan disimpulkan bahwa pemaparan penelitian diatas, tentang maka efek dapat pemberian vitamin D terhadap ekpansi myofibroblast dan fibroblast 9 serta ada tidaknya korelasi ekspansi kedua sel tersebut pada mencit dengan UUO secara spesifik belum pernah dilaksanakan.(Lucisano et al., 2013) Tabel 1. Daftar Penelitian No. 1 Peneliti , tahun Ito et al., 2013 2 Zhang et al., 2010 3 Li et al., 2005 Judul Penelitian A nonclassical vitamin D receptor pathway supresses renal fibrosis Vitamin D Receptor Attenuates renal Fibrosis by suppressing the Renin-Angiotensin System 1,25-dihydroxy D3 inhibit renal interstitial myofibroblast activation by inducing hepatocyte growth factor expression Jenis Subjek Quasi Experimental Mencit Quasi Experimental Mencit Hasil 1,25-dihydroxy D3 yang berikatan dengan VDR mampu menginhibisi transduksi sinyal TGF-β-SMAD secara spesifik dengan berinteraksi langsung dengan SMAD3, sehingga mencegah terjadinya fibrosis interstitial pada ginjal mencit dengan UUO Quasi Mencit Vitamin D receptor (VDR) Experimental dengan melemahkan obstructive renal VDR(-/-) injury sehingga mencegah terjadinya fibrosis ginjal dengan mensupresi sistem reninangiotensin Inkubasi fibroblast interstitial ginjal tikus (NRK49F) dengan kalsitriol mensupresi ekspresi de novo α-SMA yang diinduksi oleh TGF-β1. Selain itu, kalsitriol juga menstimulasi fosforilasi reseptor HGF pada fibroblast ginjal sehingga menekan aktivasi myofibroblast 10 11 I.5 Manfaat Penelitian Manfaat dilakukannya penelitian ini adalah: I.5.1 Penulis Manfaat bagi penulis adalah untuk menambah ilmu dan wawasan mengenai efek yang diberikan oleh vitamin D terhadap ekpansi myofibroblast dan fibroblast pada model unilateral ureteral obstruction pada mencit, dan untuk memenuhi pendidikan salah sarjana satu syarat Fakultas kelulusan Kedokteran program Universitas Gadjah Mada. I.5.2 Tenaga Medis dan Pendidikan Kedokteran Manfaat kedokteran bagi adalah tenaga medis mengetahui dan dan dunia pendidikan memahami bagaimana efek pemberian vitamin D pada penyakit ginjal sehingga dapat dikembangkan lebih lanjut sebagai salah satu intervensi penyakit ini. I.5.3 Komunitas Bagi komunitas, manfaat penelitian adalah untuk memberikan pemahaman lebih lanjut mengenai penyakit ginjal dan mengembangkan intervensi alternatif untuk menghentikan sehingga peningkatan menjadi jumlah masyarakat yang penyakit ginjal lebih sehat.
