Obat Hipoglikemik Oral (OHO) Golongan Sulfonilurea Dikenal dua

Obat Hipoglikemik Oral (OHO)
A. Golongan Sulfonilurea
Dikenal dua generasi sulfonilures, generasi 1 terdiri dari tolbutamid, tolazamid, asetoheksimid
dan klorpropamid. Generasi dua yang potensi hipoglikemik lebih besar antara lain adalah
gliburid, glipizid gliklazid dan glimepirid.1
Mekanisme kerja
Sering disebut insulin secretagogues, kerjanya merangsang sekresi insulin dari granul-granul sel
beta langerhans pancreas. Rangsangannya melalui interaksinya dengan ATP-sensitive K Channel
pada membrane sel-sel β yang menimbulkan depolarisasi membrane dan keadaan ini akan
membuka kanal Ca. Dengan terbukanya kanal Ca maka ion Ca akan masuk ke sel β, merangsang
granula yang berisi insulin dan akan terjadi sekresi insulin dengan jumlah yang ekuivalen dengan
peptide-C. Selain itu, sulfonylurea dapat mengurangi klirens insulin di hepar. 1
Pada penggunaan jangka panjang atau dosis yang besar dapat menyebabkan hipoglikemia. 1
Farmakokinetik
Absorbsi ke saluran cerna cukup efektif. Makanan dan keadaan hiperglikemia dapat mengurangi
absorbs, karena itu akan lebih efektif bila diminum 30 menit sebelum makan. Dalam plasma 90%
terikat protein plasma terutama albumin. Ikatan ini paling kecil untuk klorpropamid dan paling
besar untuk gliburid. 1
Masa paruh asetoheksamid pendek tetapi metabolit aktifnya, 1-hidroksiheksamid masa paruhnya
lebih panjang, sekitar 4-5 jam, sama dengan tolbutamid dan tolazamid. Sebaiknya sediaan ini
diberikan dalam dosis terbagi. Sekitar 10 % metabolitnya dieksresi melalui empedu dan keluar
bersama tinja. 1
Klorpropamid dalam darah terikat albumin, masa paruhnya panjang, 24-48 jam. Efeknya masih
terlihat beberapa hari setelah obat dihentikan. Metabolismenya di hepar tidak lengkap, 20 %
diekskresi utuh di urin. 1
Mula kerja tolbutamid cepat, masa paruhnya sekitar 4-7 jam. Dalam darah 96 % tolbutamid
terikat protein plasma dan di hepar diubah menjadi karboksitolbutamid. Ekskresinya melalui
ginjal. 1
Tolazamid absorbsinya lebih lambat dari yang lain. Efeknya dalam glukosa darah belum nyata
untuk beberapa jam setelah obat diberikan. Masa paruh sekitar 7 jam. 1
Sulfonilurea generasi II umumnya potensi hipoglikemiknya 100x lebih besar dari generasi I.
Meski masa paruhnya pendek, yaitu 3-5 jam, efek hipoglikemiknya berlangsung 12-24 jam.
Cukup diberikan 1x sehari. 1
Glipizid, absorbsinya lengkap, masa paruh 3-4 jam. Dalam darah 98% terikat protein plasma,
potensinya 100x lebih kuat dari tolbutamid, tetapi efek hipoglikemik maksimalnya mirip dengan
sulfonylurea lain. Metabolismenya di hepar menjadi metabolit tidak aktif, 10 % diekskresi
melalui ginjal dalam keadaan utuh. 1
Gliburid (glibenklamid), potensi 200x lebih besar dari tolbutamid, masa paruhnya sekitar 4 jam.
Metabolismenya di hepar. Pada pemberian dosis tunggal hanya 25 % metabolitnya diekskresi
melalui urin, sisanya melalui empedu. PAda penggunaan dapat terjadi kegagalan primer dan
sekunder, dengan seluruh kegagalan kira-kira 21% selama 1 ½ tahun. 1
Karena semua sulfonylurea dimetabolisme di hepar dan diekskresi melalui ginjal, sediaan ini
tidak boleh diberikan pada pasien gangguan fungsi hepar atau ginjal yang berat. 1
Efek samping
Insidens efek samping generasi I adalah 4 % dan lebih rendah lagi untuk genarasi II. Dapat
timbul hipoglikemia hingga koma. Reaksi ini lebih sering terjadi pada pasien usia lanjut dengan
gangguan fungsi hepar dan ginjal, terutama yang menggunakan sediaan dengan masa kerja
panjang. 1
Efek samping lain yaitu mual, muntah, diare, gejala hematologic, ssp, mata, dsb. Gangguan
saluran cerna tersebut dapat berkurang dengan mengurangi dosis, menelan obat bersama dengan
makanan atau membagi obat dalam beberapa dosis. Gejala ssp berupa vertigo, bingung, ataksia,
dsb. Gejala hematologic seperti leucopenia, agranulositosis. Efek samping lain yaitu
hipotiroidisme, ikterus obstruktif, yang bersifat sementara dan lebih sering timbul akibat
klorpropamid. 1
Kecenderungan hipoglikemia pada orang tua disebabkan oleh mekanisme kompensasi berkurang
dan asupan makanan yang cenderung kurang. Selain itu hipoglikemia tidak mudah dikenali pada
orang tua karena timbul perlahan tanpa tanda akut dan dapat menimbulkan disfungsi otak sampai
koma. Penurunan kecepatan ekskresi klorpropamid dapat m eningkatkan hipoglikemia. 1
Indikasi
Pada umumnya hasil yang baik diperoleh pada pasien yang diabetesnya mulai timbul pada usia
diatas 40 tahun. Kegagalan terapi dengan salah satu derivate sulfonylurea mungkin disebabkan
oleh perubahan farmakokinetik obat, misalnya penghancuran obat yang terlalu besar. 1
Selama terapi pemeriksaan fisik dan laboratorium harus dilakukan secara teratur.
Interaksi
Obat yang dapat meningkatkan ririko hipoglikemia saat penggunaan sulfonylurea adalah insulin,
alcohol, fenformin, kloramfenikol, anabolic steroid, fenfluramin dan klofibrat. 1
Propanolol dan β bloker lainnya menghambat reaksi takikardi, berkeringat dan tremor pada
hipoglikemia oleh berbagai sebab sehingga keadaan hipoglikemia menjadi lebih hebat tanpa
diketahui. Sulfonilurea terutama klorpropamid dapat menurunkan toleransi terhadap alcohol.
Hal ini ditunjukkan terutama dengan kemerahan di muka dan leher, reaksi mirip disulfiram. 1
B. Meglitinid
Repaglinid dan nateglinid merupakan golongan meglitinid, mekanisme kerjanya sama dengan
sulfonylurea tetapi struktur kimianya sangat berbeda. Golongan ADO ini merangsang insulin
dengan menutup kanal K yang ATP-independent di sel β pancreas. 1
Repaglinide merupakan jenis pertama dari golongan ini. Mekanisme kerja sama dengan SU akan
tetapi tidak memiliki efek insulin eksitosis. Onsetnya sangat cepat kira-kira 1 jam setelah
dimakan tetapi durasi obatnya 5-8 jam. Oleh karena itu baik untuk pengendalian gula
postprandial. Di metabolisme di hati oleh CYP3A4. dosis anjuran 0,25-4 mg maksimal 16 mg.
Dapat digunakan monoterapi atau kombinasi dengan biguanides. Karena strukturnya tanpa sulfur
maka baik untuk orang yang alergi sulfur atau SU. 2
Nateglinide merupakan golongan terbaru, mekanisme dengan stimulasi cepat dan transit
pengeluaran insulin dari sel B dengan menutup channelATP-sensitif K+. Baik untuk pengaturan
gula darah postprandial tetapi kurang untuk gula darah malam dan puasa. Obat ini diserap 20
menit setelah makan dan puncak dalam 1 jam dimetabolisme dihati oleh CYP2C9 dan CYP3A4
dengan waktu paruh 1.5 jam. Sangat aman pada penderita gagal ginjal. 2
C. Biguanid
Dikenal 3 jenis ADO dari golongan biguanid, yaitu fenformin, buformin dan metformin, tetapi
fenformin telah ditarik dari peredaran karena sering menyebabkan asidosis laktat. Sekarang
yang banyak digunakan adalah metformin. 1
Mekanisme Kerja
Biguanid merupakan obat antihiperglikemik, tidak menyebabkan rangsangan sekresi insulin dan
umumnya tidak menyebabkan hipoglikemia. Metformin menurunkan produksi glukosa di hepar
dan meningkatkan sensitivitas jaringan otot dan adipose terhadap insulin. Efek ini terjadi karena
adanya aktivasi kinase di sel (AMP-activated protein kinase). Meski masih controversial, adanya
penurunan produksi glukosa di herar, banyak data yang menyatakan bahwa efeknya terjadi
akibat penurunan glukoneogenesis. Preparat ini tidak mempunyai efek pada sekresi glucagon,
kortisol, hormone pertumbuhan dan somatostatin. 1
Biguanid tidak merangsang atau menghambat perubahan glukosa menjadi lemak. Pad apasien
diabetes yang gemuk, biguanid dapat menurunkan BB dengan mekanisme yang belum jelas pula.
1
Metformin oral akan diabsorbsi di intestine, dalam darah tidak terikat protein plasma,
ekskresinya melalui urin dalam keadaan utuh. Masa paruhnya sekitar 2 jam. 1
Dosis awal 2x 500 mh, umumnya dosis pemeliharaan adalah 3x 500 mg, dosis maksimal adalah
2,5 g. Obat diminum pada waktu makan. Pasien yang tidak respon terhadap sulfonylurea dapat
diatasi dengan metformin atau dapat pula sebagai kombinasi dengan insulin atau sulfonylurea. 1
Efek samping
20% pasien mengalami mual, muntah, diare, serta metallic taste, tetapi dengan menurunkan dosis
keluhan0keluhan tersebut segera hilang. Pada beberapa pasien yang mutlak bergantung pada
insulin eksogen, kadang-kadang biguanid menimbulkan ketosis yang tidak disertai dengan
hiperglikemia. Hal ini harus dibedakan dengan ketosis karena defisiensi insulin. 1
Pada pesien dengan gangguan fungsi ginjal atau system kardiovaskular, pemberian biguanid
akan menimbulkan peningkatan kadar asam laktat dalam darah, sehingga hal ini dapat
,mengganggu keseimbangan elektrolit dalam cairan tubuh. 1
Indikasi
Sediaan biguanid tidak dapat menggantikan fungsi insulin endogen, dan digunakan pada terapi
diabetes dewasa. Fenformin dilarang dipasarkan di Indonesia karena dapat menyebabkan
asidosis laktat. Fenformin digantikan oleh metformin yang lebih sedikit menyebabkan asidosis
laktat. Dosis metformin adalah 1-3 g sehari dibagi dalam dua atau 3x pemberian. 1
Kontraindikasi
Biguanid tidak boleh diberikan pad akehamilan, penyakit hepar berat, penyakit ginjal dengan
uremia dan penyakit jantung kangestif serta penyakiut paru dengan hipoksia kronik. Pada pasien
yang akan diberi zat kontras intravena atau yang akan dioperasi, pemberian obat ini sebaiknya
dihentikan dahulu. Setelah lebih dari 48 jam, biguanid baru boleh diberikan dengan catatan
fungsi ginjal harus tetap normal. Hal ini untuk mencegah terbentuknya laktat yang berlebihan
dan dapat berakhir fatal akibat asidosis laktat. Insidensi asidosis akibat metformin kurang dari
0.1 kasus per 1000 pasien dalam setahun. 1
D. Golongan Tiazolidinedion
Mekanisme Kerja dan Efek Metaboliknya
TIazolidinedion merupakan antagonis poten dan selektif PPARγ, mengaktifkan PPARγ
membentuk kompleks PPARγ-RXR dan terbentuklah GLUT beru. Di jaringan adipose PPARγ
mengurangi keluarnya asam lemak menuju ke otot, dan karenanya dapat mengurangi resistensi
insulin. 1
Selain itu glitazon juga menurunkan produksi glukosa hepar, menurunkan asam lemak bebas di
plasma dan remodeling jaringan adipose. 1
Pioglitazon dan rosiglitazon dapat menurunkan HbA1c (1-1.5 %) dan berkecenderungan
meningkatkan HDL, sedang efeknya pada trigliserida dan LDL bervariasi. 1
Pada pemberian oral absorbs tidak dipengaruhi oleh makanan, berlangsung sekitar 2 jam.
Metabolismenya di hepar oleh sitokrom P-450. Rosiglitazon dimetabolisme oleh isozim 2C8,
sedangkan pioglitazon oleh 2C8 dan 3A4. 1
Ekskresinya melalui ginjal, keduanya dapat diberikan pada insufisiensi renal, tetapi
kontraindikasi pada gangguan fungsi hepar (ALT> 2,5 kali normal). Meski laporan hepatotoksik
baru ada pada tioglitazon, FDA menganjurkan agar pada awal dan setiap 2 bulan sekali selama
12 bulan pertama penggunaan kedua preparat di atas dianjurkan pemeriksaan tes fungsi hepar.
Penelitian population pharmacokinetic
menunjukkan bahwa usia tidak mempengaruhi
kinetiknya. 1
Glitazon digunakan untuk DM tipe 2 yang tidak berespon terhadap diat dan latihan fisik, sebagai
monoterapi atau ditambahkan pada mereka yang tidak member respon pada obat hipoglikemik
lain (sulfonylurea, metformin) atau insulin. 1
Dosis awal rosiglitazon 4 mg, bila dalam 3-4 minggu control glisemia belum adekuat, dosis
ditingkatkan 8 mg/hari, sedangkan pioglitazon dosis awal 15-30 mg bila control glisemia belum
adekuat, dosis dapat ditingkatkan sampai 45 mg. Efek klinis maksimalnya tercapai setelah
penggunaan 6-12 minggu. 1
Efek samping antara lain, peningkatan berat badan, edema, menambah volume plasma dan
memperburuk gagal jantung kongestif. Edema sering terjadi pada pengguanaannya bersama
insulin. Selain penyakit hepar, penggunaannya tidak dianjurkan pada gagal jantung kelas 3 dan 4
menurut kliasifikasi New York Heart Association. Hipoglikemia pada penggunaan monoterapi
jarang terjadi. 1