Gamma-Glutamyltransferase Sebagai Biomarker Risiko

TINJAUAN PUSTAKA
Gamma-Glutamyltransferase Sebagai
Biomarker Risiko Penyakit Kardiovaskuler
Andreas Erick Haurissa
Dokter Umum di Rumah Sakit Umum Santo Antonius, Pontianak, Kalimantan Barat, Indonesia
ABSTRAK
Peningkatan kadar gamma-glutamyltransferase (GGT) telah banyak dimanfaatkan dalam praktik klinis terutama pada penyakit hepatobiliaris.
Di samping itu, GGT diketahui berperan dalam degradasi glutathione (GSH) sehingga memicu stres oksidatif, aterogenesis, rupturnya plak
ateroma, dan gagal jantung. Karena karakteristiknya yang khusus, GGT kemudian diteliti dalam kaitannya dengan penyakit kardiovaskuler. Dari
sebagian besar penelitian yang telah dilakukan, GGT tampaknya mampu menjadi biomarker penyakit kardiovaskuler yang menjanjikan, baik
untuk hal terapeutik maupun prognostik.
Kata Kunci: Gamma-glutamyltransferase, kardiovaskuler, stres oksidatif
ABSTRACT
Increased gamma-glutamyltransferase (GGT) level has been widely used as marker in clinical practice, especially in hepatobiliary disease.
GGT has also a role in the degradation of glutathione (GSH), which triggers the oxidative stress, atherogenesis, ateroma plaque rupture, and
consequently, heart failure. Because of its special characteristics, the role of GGT is widely investigated in cardiovascular disease. Current
studies indicated that GGT is a candidate to become a novel and promising biomarker for cardiovascular risk, therapy, and prognosis.
Andreas Erick Haurissa. Gamma-glutamyltransferase: Biomarker for Cardiovascular Risk and Diseases.
Keywords: Gamma-glutamyltransferase, cardiovascular, oxidative stress
PENDAHULUAN
Dalam praktik klinis sehari-hari, gammaglutamyltransferase (GGT) sering digunakan
untuk menilai fungsi sistem hepatobiliaris,
seperti pada inflamasi hati, penyakit perlemakan hati (fatty liver disease), dan
penyalahgunaan alkohol.1,2 GGT yang merupakan tes fungsi hati enzimatik generasi
kedua ini, tersedia luas di sebagian besar
unit laboratorium klinis, telah digunakan
sejak lebih dari 30 tahun, serta relatif
memiliki tingkat sensitivitas tinggi.1,2 Oleh
karena karakteristik tersebut, GGT kemudian
banyak diteliti sebagai biomarker (penanda
biologis) berbagai penyebab mortalitas dan
risikonya.2
Berbagai penelitian terbaru membentuk
hipotesis bahwa GGT memiliki hubungan
dengan proses aterosklerotik, sehingga
diharapkan dapat membantu deteksi risiko
dan penyakit kardiovaskuler, seperti infark
miokardium, penyakit jantung kongestif,
stroke, diabetes tipe 2, dan sindrom metabolik.1,3-5 Hal ini diharapkan akan menurunkan
Alamat korespondensi
816
morbiditas dan mortalitas penyakit kardiovaskuler.6
Gamma-Glutamyltransferase
GGT adalah salah satu enzim dalam serum,
yang bekerja pada lini pertama proses
degradasi ekstraselular glutathione (GSH).1,3
Glutathione adalah antioksidan utama sel
mamalia yang berperan penting dalam
perlindungan sel dari oksidan.4,7 Jika stres
oksidatif meningkat, kebutuhan glutathione
juga akan meningkat; jika kadar glutathione
rendah, maka kerusakan akibat stres
oksidatif akan meningkat. Oleh sebab itu,
GGT diperkirakan memiliki peran penting
di beberapa jenis jaringan atau organ.
Contohnya, organ paru yang secara fisiologis terus-menerus terpapar oksigen dan
rentan terhadap kerusakan oksidatif.7
Enzim GGT diproduksi di banyak jaringan,
sebagian besar dibuat di dalam organ hati
dan dibawa oleh lipoprotein dan albumin.
GGT juga ditemukan di ginjal (terutama di
tubulus renalis proksimal), paru, pankreas,
usus, dan endotel vaskuler.2 Kadar
GGT serum dipengaruhi oleh beberapa
faktor seperti: genetika, asupan alkohol,
lemak tubuh, lipid plasma, tekanan
darah, kadar glukosa, kebiasaan merokok,
dan berbagai konsumsi obat, misalnya
antikonvulsan
dan obat-obatan yang
mikrosomal.1,6-8enzim
menginduksi
GGT merupakan protein yang diproduksi
secara multigen, terdiri dari 7 gen dan pseudogen. Hingga kini, struktur protein yang
tepat, pola ekspresi gen, serta mekanisme
pengaturan GGT masih belum diketahui
pasti.6 Secara molekuler, GGT merupakan
senyawa glikoprotein dengan berat molekul
68.000 dalton yang terdiri dari 2 protein,
masing-masing dengan berat 46.000 dalton
dan 22.000 dalton.2 Nilai normal GGT adalah
antara 0-30 IU/L. Biasanya tidak ada perbedaan nilai normal pria dan wanita, walaupun
dalam beberapa penelitian dapat ditemukan
kadar GGT pada pria 25% lebih tinggi dibandingkan pada wanita.9 GGT ditemukan
lebih tinggi pada ras kulit hitam.7
email: [email protected]
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014
TINJAUAN PUSTAKA
GGT mulai digunakan untuk tes fungsi hati
sejak tahun 1960-an dan 1970-an. Kadar GGT
ditemukan abnormal pada gangguan hati
dengan berbagai penyebab, dan ditemukan
lebih tinggi lagi pada kasus kolestasis. Selain
itu, kadar GGT diperkirakan dapat membantu
dalam diagnosis kasus kanker hati primer
apapun sekunder, terutama karsinoma hepatoselular, walaupun sensitivitasnya perlu dievaluasi lebih lanjut.7 GGT kemudian mulai
dipertimbangkan
memiliki
hubungan
dengan penyakit kardiovaskuler setelah
Conigrave et al. (1993) menemukan bahwa
GGT mungkin berhubungan dengan mortalitas kardiovaskuler.10
PATOGENESIS
Mekanisme hubungan GGT dan aterosklerosis masih belum diketahui pasti,
diperkirakan berhubungan dengan proses
oksidasi LDL (low density lipoproteins) melalui
reduksi zat besi oleh GGT. Terdapat dua
hipotesis keterlibatan enzim GGT dalam
aterosklerosis: GGT mungkin telah terkandung dalam plak ateroma, atau GGT telah
dahulu menjadi faktor risiko bahkan sebelum
plak mulai terbentuk.8 Anderson et al. juga
menyatakan bahwa GGT terlibat dalam proses
inflamasi, pada konversi mediator inflamasi
mengandung glutathione seperti perubahan
leukotriene C4 menjadi leukeotriene D4.11
Pada ekstrasel, GGT akan mendegradasi
glutathione (gambar 1) dengan menghidrolisis ikatan gamma-glutamyl antara
glutamat dan sistein, menghasilkan gugus
cysteinyl-glycine. Gugus cysteinyl-glycine
tersebut merupakan reduktor kuat untuk
zat besi berbentuk Fe3+ di dalam plak, dan
kemudian dalam reaksi redoks menghasilkan
Fe2+ serta radikal bebas thiyl.1,8 Radikal bebas
thyl ini akan memacu pembentukan radikal
anion superoksida dan hidrogen peroksida.1
Gambar 1 Hipotesis proses patogenesis GGT terhadap plak
ateroma
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014
Rangkaian reaksi di atas akan memicu
oksidasi LDL yang tak diharapkan dan
dapat membuat ruptur plak dinding
endotel di arteri koroner jantung maupun
arteri serebral.12 Pembentukan radikal turut
membuat stres oksidatif yang juga membuat
tidak stabil plak ateroma, meningkatkan
agregasi trombosit, dan trombosis.16
Paolicchi dan Emdin (2004), berusaha membuktikan adanya kandungan GGT dalam
plak ateroma. Mereka mewarnai ateroma
yang diambil pasca-aterektomi dengan fast
garnet GBC yang memulas gamma-glutamyl4-methoxy-2-naphthylamide sebagai substrat
dari proses aktivitas GGT (gambar 2). GGT
tampak terwarnai dalam plak ateroma
dengan ditutupi jaringan fibrosa (fibrous
cap).2 Peningkatan kadar GGT dapat memicu
penurunan aliran darah pembuluh koroner
jantung karena pengaruh plak dan pemicuan
thrombosis.6
Pada kasus gagal jantung, Poelzl et al.
menemukan bahwa GGT berhubungan
dengan tingkat keparahan gagal jantung
sesuai kelas New York Heart Association
(NYHA), fraksi ejeksi ventrikel kiri, dan kadar
peptida natriuretik amino-terminal pro-Btype. Mekanisme peningkatan GGT pada
kasus gagal jantung belum sepenuhnya
dipahami; secara mekanis, kongesti hepatik
pada gagal jantung dapat meningkatkan
kadar GGT karena pada kongesti hepatik
terjadi kerusakan lokal kanalikuli biliaris
akibat peningkatan tekanan pada sinusoid
hepatik atau iskemi, serta pengeluaran
sitokin proinflamasi.13 Selain itu, kasus gagal
jantung dapat merupakan fase patofisiologi lanjut dari atherogenesis. Rupturnya
plak ateroma menyebabkan penyakit jantung
koroner dan infark miokard, yang dapat
menjadi gagal jantung.13
Penelitian Klinis GGT Terhadap Risiko
dan Penyakit Kardiovaskuler
Hubungan antara GGT dan faktor risiko
penyakit kardiovaskuler untuk pertama
kalinya diteliti oleh Wannamethee et al.
pada tahun 1995. Penelitian ini melibatkan
7.613 orang separuh baya di Inggris secara
prospektif selama 11,5 tahun; disimpulkan
bahwa kadar GGT terkait signifikan dengan
asupan alkohol, indeks massa tubuh,
merokok, penyakit iskemik jantung yang
telah ada (preexisting ischemic heart disease),
Gambar 2 GGT pada ateroma yang diwarnai dengan
pulasan fast garnet GBC sebagai kromogen
Sumber: Mason JE, et al.2
diabetes melitus, pengobatan antihipertensi,
tekanan darah sistolik dan diastolik, HDL
(high density lipoprotein) dan kolesterol total,
denyut jantung, dan glukosa darah, serta
berbanding terbalik dengan aktivitas fis ik
dan fungsi paru. Walaupun telah dilakukan
penyesuaian karakteristik dan variabel
biologis, kenaikan GGT masih signifi
k an
pada penyakit jantung iskemik.14 Ruttmann
et al. (2005) meneliti 163.944 orang dewasa
di Austria barat. Penelitian yang melibatkan
Vorarberg Health Monitoring and Promotion
Program ini, menguatkan simpulan Wannamethee. Studi ini menyebutkan bahwa
GGT dapat merupakan biomarker mortalitas
kardiovaskuler yang berkorelasi dengan
kematian akibat penyakit jantung kronis,
tetapi bukan kejadian akut. Pasien dengan
GGT tinggi memiliki risiko mortalitas kardiovaskuler 1,5 kali lebih tinggi.4 Penelitian
Kazemi-Shirazi et al. (2007) juga mengambil
sampel dari Austria, melibatkan 283.438
orang dari Vienna General Hospital. Data
GGT dicatat dan diawasi selama 13
tahun. Dengan menggunakan model Cox
proportional hazards, disimpulkan bahwa
GGT terkait dengan mortalitas, baik terkait
kanker,
non-kanker,
dan
vaskuler.15
Pada Januari 2007, juga dilaporkan
penelitian potong-lintang yang melibatkan
3.451 orang dalam Framingham Off spring
Study.
Di-simpul kan bahwa GGT
berhubungan dengan sindrom metabolik,
penyakit jantung koroner, awitan gagal
jantung kongestif, penyakit pembuluh
darah
perifer,
atau
bahkan
kematian.16 Dari penelitian Cheung et al.
pada 235 orang hipertensi dan 708 orang
normo-tensi di Hong Kong selama tahun
2000-2008,
817
TINJAUAN PUSTAKA
GGT plasma diperkirakan dapat menjadi
prediktor independen terhadap hipertensi
awitan awal.17 Penelitian terkini Duran et
al. pada 180 pasien di Turki menyatakan
bahwa tingkat GGT serum pasien sindrom
koroner akut berhubungan lurus dengan
peningkatan keparahan aterosklerosis
pasien tersebut.18
GGT dan Pemeriksaan Laboratorik
Lainnya
GGT tampaknya terkait dengan parameter
laboratorik lain; dalam penelitiannya secara
potong-lintang, Sakuta et al. memeriksa 974
pria separuh baya di Jepang serta memilah
beberapa faktor gaya hidup yang dapat
menjadi faktor perancu seperti kebiasaan
merokok, konsumsi alkohol, IMT, dan aktivitas
fisik. Penelitian ini menemukan adanya
hubungan positif signifikan antara GGT
dengan faktor-faktor risiko kardiovaskuler lain
seperti homosistein total (tHcy), kolesterol
total, trigliserida, tekanan darah sistolik, dan
gula darah puasa.17 Secara khusus, GGT dapat
terkait dengan tHcy. GGT telah diketahui
memicu stres oksidatif saat memecah
GSH; dengan proses yang sama, GGT turut
menghambat oksidasi LDL yang diinduksi
tHcy yang berperan sebagai prooksidan. Di
samping itu, Sakuta et al. juga menawarkan
hipotesis alternatif bahwa kenaikan tHcy
dapat didahului oleh kenaikan GGT.19
APLIKASI KLINIS
Agar dapat digunakan sebagai penanda
biologis atau biomarker, GGT harus memenuhi kriteria: memiliki ciri spesifik, tingkat
spesifisitas dan sensitivitas tinggi, mampu
digunakan sebagai determinan, dan dapat
diterapkan pada semua gender, usia, dan
etnisitas.20
Walaupun penggunaan GGT sebagai biomarker risiko dan penyakit kardiovaskuler
masih harus terus dievaluasi, GGT dapat
digunakan sebagai bahan pertimbangan
dalam praktik klinis. Menilik patogenesis GGT
pada ateroma, dapat diduga GGT memiliki
karakteristik sebagai penanda proses inflamasi. Selain itu, hasil penelitian klinis menunjukkan bahwa GGT memiliki hubungan
erat pada sindrom metabolik, terdapat di
dalam plak ateroma, dan berbanding lurus
dengan lipoprotein (LDL). Oleh karena itu,
GGT tampaknya memiliki kaitan kuat dengan
risiko dan penyakit kardiovaskuler. Meskipun
demikian sampai saat ini masih tetap diperlukan pemeriksaan risiko kardiovaskuler
lain seperti profil lipid.
Pompella et al. menekankan bahwa pemahaman peranan aktivitas GGT sebagai
biomarker plak ateroma yang makin
baik dapat memberikan cara pandang
baru sebagai faktor potensial dalam
pengembangan terapeutik.12
SIMPULAN
GGT telah dihipotesiskan cukup kuat
memiliki peranan dalam risiko dan
mekanisme
penyakit
kardiovaskuler.
Diperlukan studi lebih lanjut mengenai
mekanisme molekulernya dan banyak
pembuktian klinis, agar GGT lebih terbukti
dapat diandalkan untuk menilai risiko
kardiovaskuler, menjadi biomarker yang
baik dan dapat dikembangkan untuk hal
terapeutik dan prognostik.
DAFTAR PUSTAKA
1.
Emdin M, Pompella A, Paolicchi A. Gamma-Glutamyltransferase, atherosclerosis, and cardiovascular disease. Circulation. 2005; 112: 2078-80.
2.
Mason JE, Starke RD, Van Kirk JE. Gamma-glutamyl transferase: a novel cardiovascular risk biomarker. Prev Cardiology. 2010 Winter;13(1):36-41.
3.
Turgut O, Tandogan I. Gamma-glutamyltransferase to determine cardiovascular risk: Shifting the paradigm forward. J Atheroscler Thromb. 2011; 18:177-81.
4.
Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H. γ-Glutamyltransferase as a risk factor for cardiovascular disease mortality: An epidemiological investigation in a cohort of 163
5.
Tao LX, Li X, Zhu HP, Gao Y, Luo YX, Wang W, et al. Association between γ-Glutamyl transferase and metabolic syndrome: A cross-sectional study of an adult population in Beijing. Int J
6.
Jiang S, Jiang D, Tao T. Role of gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases. Exp Clin Cardiology. 2013;18(1):53-6.
944 Austrian adults. Circulation. 2005;112:2130-7.
Environ Res Public Health. Nov 2013; 10(11): 5523-40.
7.
Whitfield JB. Gamma glutamyl transferase. Crit Rev Clin Lab Sci. 2001 Aug;38(4):263-355.
8.
Grundy SM. Gamma-glutamyl transferase: Another biomarker for metabolic syndrome and cardiovascular risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:4-7.
9.
Ghadban R, Staros EB. Gamma-Glutamyltransferase [Internet] 2013. [Cited 2014 March 10] Available from: http://emedicine.medscape.com/article/2087891-overview.
10. Conigrave KM, Saunders JB, Reznik RB, et al. Prediction of alcohol-related harm by laboratory test results. Clin Chem. 1993;39:2266-70.
11. Anderson ME, Allison RD, Meister A. Interconversion of leukotrienes catalyzed by purified gamma-glutamyl transpeptidase: concomitant for- mation of leukotriene D4 and gammaglutamyl aminoacids. Proc Natl Acad Sci USA. 1982;79:1088-91.
12. Pompella A, Emdin M, Passino C, Paolicchi A. The significance of serum gamma-glutamyltransferase in cardiovascular diseases. Clin Chem Lab Med. 2004;42(10):1085-91.
13. Poelzl G, Eberl C, Achrainer H, Doeler J, Pachinger O, Frick M, et al. Prevalence and prognostic significance of elevated gamma-glutamyltransferase in chronic heart failure. Circ Heart Fail
2009;2:294-302.
14. Wannamethee G, Ebrahim S, Shaper AG. Gamma-glutamyltransferase: determinants and association with mortality from ischemic heart disease and all causes. Am J Epidemiol.
1995;142(7):699-708.
15. Kazemi-Shirazi L, Endler G, Winkler S, Schickbauer T, Wagner O, Marsik C. Gamma glutamyltransferase and long-term survival: is it just the liver? Clin Chem. 2007;53:940-6.
16. Lee DS, Evans JC, Robins SJ, Wilson PW, Albamo I, Fox CS, et al. Gamma glutamyl transferase and metabolic syndrome, cardiovascular disease, and mortality risk: The Framingham Heart
Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27:127-33.
17. Cheung BM, Ong KL, Tso AW, Cherny SS, Sham PC, Lam TH, et al. Gamma-glutamyl transferase level predicts the development of hypertension in Hong Kong Chinese. Clin Chim Acta.
2011;412(15-16):1326-31.
18. Duran M, Uysal OK, Yılmaz Y, Günebakmaz O, Arınç H, Topsakal R, et al. Serum gamma-glutamyltransferase and the burden of atherosclerosis in patients with acute coronary syndrome.
Turk Kardiyol Dern Ars. 2013;41(4):275-81.
19. Sakuta H, Suzuki T, Yasuda H, Ito T. Gamma-glutamyl transferase and metabolic risk factors for cardiovascular disease. Intern Med. 2005;44(6):538-41.
20. Vasan RS. Biomarkers of cardiovascular disease: molecular basis and practical considerations. Circulation. 2006;113:2335-62.
818
CDK-222/ vol. 41 no. 11, th. 2014