GOL. TETRASIKLIN - gatot adi nugroho
advertisement
ASSALAMU ALAIKUM W.W. GOLONGAN TETRASIKLIN DAN KLORAMFENIKOL GOL. TETRASIKLIN 1.ASAL DAN KIMIA • Yg pertama ditemukan ialah klortetrasiklin, dihasilkan oleh Streptomyces aureofaciens. • Kmd ditemukan oksitetrasiklin dr Streptomyces rimosus. • Tetrasiklin dibuat secara semisintetik dr klortetrasiklin, dpt juga diperoleh dr spesies Streptomyces lain. • Tetrasiklin merupakan basa yg sukar larut dlm air, btk garam natrium atau garam HCI-nya mudah larut. • Dlm keadaan kering, btk basa dan garam HCl tetrasiklin bersifat relatif stabil. • Dlm larutan, sangat labil, cepat berkurang potensinya. • Struktur kimia golongan tetrasiklin dpt dilihat pd Gb 1. GOL. TETRASIKLIN … 2. MEKANISME KERJA • Golongan tetrasiklin menghambat sintesis protein bakteri pd ribosomnya. • Paling sedikit terjadi 2 proses masuknya antibiotik ke dlm ribosom bakteri gram-negatif, – pertama yg disbt difusi pasif melalui kanal hidrofilik, – ke dua ialah sistem transpor aktif. • Setelah masuk maka antibiotik berikatan dg ribosom 30S dan menghalangi masuknya komplek tRNA-asam amino pd lokasi asam amino. STRUKTUR KIMIA GOL. TETRASIKLIN GOL. TETRASIKLIN … 3. EFEK ANTIMIKROBA • Pd umumnya spektrum golongan tetrasiklin sama (sebab mekanisme kerjanya sama), namun tdp perbedaan kuantitatif dr aktivitas masing-masing derivat thd kuman tertentu. • Hanya mikroba yg cepat membelah yg dipengaruhi obat ini. • Golongan tetrasiklin termasuk antibiotik yg terutama bersifat bakteriostatik dan bekerja dg jalan menghambat sintesis protein kuman. GOL. TETRASIKLIN … Spektrum Antimikroba. • Tetrasiklin memperlihatkan spektrum antibakteri luas yg meliputi kuman gram-positif dan negatif, aerobik dan anaerobik. Selain itu juga aktif terhadap spiroket, mikoplasma, riketsia, klamidia, legionela dan protozoa tertentu. • Tetrasiklin dapat digunakan sebagai pengganti penisilin dalam pengobatan infeksi batang gram-positif seperti B. anthracis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Ctostridium tetani Listeria monocylogenes. • Kebanyakan strain N. gonorrhoeae sensitif terhadap tetrasiklin, tetapi N. gonorrhoeae penghasil penisilinase (PPNG) biasanya resisten terhadap tetrasiklin. • Efektivitasnya tinggi terhadap infeksi batang gram-negatif • Strain tertentu H. influenzae mungkin sensitif, tetapi E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus Indol positif dan Pseudomonas umumnya resisten. • Tetrasiklin juga sangat efektif untuk infeksi Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, dan berbagai riketsia. GOL. TETRASIKLIN … Resistensi. • Beberapa spesies kuman, terutama streptokokus beta hemolitkus, E. coli, Pseudomonas aeruginosa, Str. pneumoniae, N. gonorrhoeae, Bacteroides, Shigela dan S. aureus makin meningkat resistensinya terhadap tetrasiklin. • Resistensi terhadap satu jenis tetrasiklin biasanya disertai resistensi terhadap semua tetrasiklin lainnya, kecuali minosiklin pada resistensi S. aureus dan doksisiklin pada resistensi B. fragilis. GOL. TETRASIKLIN … 4. FARMAKOKINETIK • Absorpsi. • Sekitar 30-80 % tetrasiklin diserap dalam saluran cerna. • Doksisiklin dan minosiklin diserap lebih dari 90 %. • Absorpsi ini sebagian besar berlangsung di lambung dan usus halus bagian atas. • Adanya makanan dlm lambung menghambat penyerapan golongan tetrasiklin, kecuali minosiklin dan doksisiklin. • Absorpsi berbagai jenis tetrasiklin dihambat dlm derajat tertentu oleh pH tinggi dan pembtkan khelat yaitu kompleks tetrasiklin dg suatu zat lain yg sukar diserap seperti Alhidroksida, garam Ca dan Mg yg biasanya terdpt dlm antasid, dan juga Fe. • Tetrasiklin diberikan seblm makan atau 2 jam sesudh makan • Tetrasiklin fosfat kompleks tidak terbukti lebih baik absorpsinya dan sediaan tetrasiklin biasa. GOL. TETRASIKLIN … Distribusi. • Dalam plasma semua jenis tetrasiklin terikat oleh protein plasma dalam jumlah yang bervariasi. • Pemberian oral 250 mg tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin tiap 6 jam menghasilkan kadar sekitar 2.0-2.5 mg/ml. • Masa paruh doksisiklin tidak berubah pada insufisiensi ginjal sehingga obat ini boleh diberikan pada gagal ginjal. • Dalam cairan serebrospinal (CSS) kadar golongan tetrasiklin hanya 10-20 % kadar dalam serum. Penetrasi ke CSS ini tidak tergantung dari adanya meningitis. Penetrasi ke cairan tubuh lain dan jaringan tubuh cukup baik. Obat golongan ini ditimbun dalam sistem retikuloendotelial di hati, limpa dan sumsum tulang, serta di dentin dan email dari gigi yang belum bererupsi. Golongan tetrasiklin menembus sawar uri, dan terdapat dalam air susu ibu dalam kadar yang relatif tinggi. Dibandingkan dengan tetrasiklin lainnya, doksisiklin dan minosiklln daya penetrasinya ke jaringan leblh baik. GOL. TETRASIKLIN … Ekskresi. • Pd pemberian per oral kira-kira 20 - 55 % golongan tetrasiklin diekskresi melalul urin. • Golongan tetrasiklin yg diekskresi oleh hati ke dlm empedu mencapai kadar 10 kali kadar dlm serum. Sabagian besar obat yg diekskresi ke dlm lumen usus ini mengalami sirkulasi enterohepatik; maka obat ini masih terdpt dlm darah utk wkt lama setelah terapi dihentikan. • Antibiotik golongan tetrasiklin dibagi menjadi 3 golongan berdasarkan sifat termakokinetiknya : 1. Tetrasiklin, klortetrasiklin dan oksitetrasiklin. Absorpsi kelompok tetrasiklin ini tdk lengkap dg masa paruh 6-12 jam. 2. Dimetilklortetrasiklin. Absorpsinya lbh baik dan masa paruhnya kira-kira 16 jam shg cukup diberikan 150 mg per oral tiap 6 jam, 3. Doksisiklin dan minosiklin. Absorpsinya baik sekall dan masa paruhnya 17-20 jam. Tetrasiklin golongan Ini cukup diberikan 1 atau 2 kali 100 mg sehari. GOL. TETRASIKLIN … 5. EFEK SAMPING • Efek samping yang mungkin timbul akibat pemberian golongan tetrasiklin dapat dibedakan dalam 3 kelompok yaitu reaksi kepekaan, reaksi toksik dan iritatif serta reaksi yang timbul akibat perubahan biologlk. REAKSI KEPEKAAN. • Reaksi kulit yang mungkin timbul akibat pemberian golongan tetrasiklin ialah erupsi rnorbiliformis, urtikaria dan dermatitis eksfoliatif. Reaksi yang lebih hebat ialah udem angioneurotik dan reaksi anafilaksis. Demam dan eosinofilia dapat pula terjadi pada waktu terapi berlangsung. Sensitisasi silang antara berbagai derivat tetrasiklin sering terjadi. GOL. TETRASIKLIN … REAKSI TOKSIK DAN IRITATIF. • Iritasi lambung terutama dg oksitetrasiklin dan doksisiklin. • Terjadi tromboflebitis pd pemberian iv dan rasa nyeri setempat bila golongan tetrasiklin disuntikkan im tanpa anestetik lokal. • Terapi lama menimbulkan kelainan darah tepi spt leukositosis, limfosit atipik, granulasi toksik pd granulosit dn trombositopenia • Reaksi fototoksik pd pemberian demetilklortetrasiklin. • Hepatotoksisitas dpt terjadi pd pemberian golongan tetrasiklin dosis tinggi (lebih dari 2 gram sehari) dan paling sering terjadi setelah pemberian parenteral. • Pada gigi susu maupun gigi tetap, tetrasiklin dpt menimbulkan disgenesis, perubahan warna permanen dan kecenderungan terjadinya karies. Perubahan warna bervariasi dr kuning coklat sampai kelabu tua. Jangan digunakan mulai pertengahan kedua kehamilan sampai anak berumur 8 tahun. • Pemberian pd neonatus dpt mengakibatkan peninggian tek. intrakranial dan mengakibatkan fontanel menonjol. Pd keadaan ini tdk ditemukan kelainan CSS dan bila terapi dihentikan maka tekanannya akan menurun kembali dengan cepat. GOL. TETRASIKLIN … EFEK SAMPING AKIBAT PERUBAHAN BIOLOGIK • Seperti antibiotik lain yang berspektrum luas, pemberian golongan tetrasiklin kadang-kadang diikuti oleh terjadinya superinfeksi oleh kuman resisten dan jamur. Superinfeksi kandida biasanya terjadi dalam rongga mulut, faring, bahkan kadang-kadang menyebabkan infeksi sistemik. Faktor predisposisi yang memudahkan terjadinya superinfeksi ini ialah diabetes melitus, leukemia, lupus eritematosus diseminata, daya tahan tubuh yang lamah dan pasien yang mendapat terapi kortikosteroid dalam waktu lama. • Salah satu manifestasi superinfeksi ialah diare akibat terganggunya keseimbangan flora normal dalam usus. Dikenal 3 jenis diare akibat superinfeksi dalam saluran cerna sehubungan dengan pemberian golongan tetrasiklin. GOL. TETRASIKLIN … Enterokolitis stafilokokus. • Dapat timbul setiap saat selama terapi berlangsung. Tinja cair sering mengandung darah serta leukosit polimorfonuklear. • Kandidiasis intestinal. • Bila jelas terjadi kandidiasis intestinal maka perlu diberikan nistatin atau amfoterisin B per oral. Kolitis pseudomembranosa. • Pd keadaan ini terjd nekrosis pd saluran cerna. Jml stafilokokus dlm tinja tdk bertambah. Diare yg tejadi sangat hebat, disertai demam dan tdp jaringan mukosa yg nekrotik dlm tinja. • Perlu diperhatikan beberapa hal dlm memberikan antibiotik ini : 1) Hendaknya tidak diberikan pada wanita hamil; 2) Bila tidak ada indikasi yg kuat, jangan diberikan pd anak-anak; 3) Hanya doksisiklin yg boleh diberikan kpd pasien gagal ginjal; 4) Hindarkan sedapat mungkin pemakaian utk tujuan profilaksis; 5) Sisa obat yang tidak terpakai hendaknya segera dibuang: 6) Jangan diberikan pd pasien yg hipersensitif thd obat Ini. GOL. TETRASIKLIN … 6. PENGGUNAAN KLINIK • Interaksi obat. • Bila tetrasiklin diberikan dg metoksifluoran maka dpt menyebabkan nefrotoksik. • Bila dikombinasikan dg penisilin maka aktivitas antimikrobanya dihambat. • Karena penggunaannya yang berlebih, dewasa ini terjadi resistensi yang mengurangi efektivitas tetrasiklin. Penyakit yg obat pilihannya golongan tetrasiklin ialah: • riketsiosis. • infeksi klamidia. • uretritis nonspesifik. • infeksi mycoplasma pneumoniae, basil, kokus, venerik. • akne vulgaris. • infeksi lain: actinomycosis, frambusia, leptospirosis. • penggunaan topikal. • profilaksis penykt paru obstruktif menahun SEDIAAN DAN POSOLOGI GOL TETRASIKLIN . KLORAMFENIKOL KLORAMFENIKOL … 1. ASAL DAN KIMIA • Kloramfenikol dIisolasi th 1947 dr Streptomyces venezuelae. Penggunaan obat ini meluas dg cepat sampai pd th 1950. • Kloramfenikol merupakan kristal putih yg sukar larut dlm air (1 : 400) dan rasanya sangat pahit. KLORAMFENIKOL … 2. EFEK ANTIMIKROBA • Kloramfenikol bekerja dg menghambat sintesis protein kuman. • Yg dihambat ialah enzim peptidil transterase yg berperan sbg katalisator utk membtk ikatn peptida pd sintesis protein kuman. • Efek toksik kloramfenikol pd sel mamalia terutama terlihat pd sistem hemopoetik dan diduga berhubungan dg mekanisme kerja obat ini. • Kloramfenikol umumnya bersifat bakteriostatik. Pd konsentrasi tinggi kloramfenikol kadang-kadang bersifat bakterisid thd kuman-kuman tertentu. • Spektrum antibakteri kloramfenikol meliputi D. pneumoniae, Str. pyogenes, Str. viridans, Neisseria, Haemophilus, Bacillus spp, Listeria, Bartonella, Brucella, P. multocida, C. diphteriae, Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia, Treponema dan kebanyakan kuman anaerob. • Obat ini juga efektif thd kebanyakan strain E. coli, K. pneumoniae dan Pr. mirabilis. Kebanyakan strain Serratyia, Providencia dan Proteus rettgerii resisten, juga kebanyakan strain Ps.aeruginosa dan strain tertentu S. typhi. KLORAMFENIKOL … 3. FARMAKOKINETIK • Setelah pemberian oral, kloramfenikol diserap dg cepat. Kadar puncak dlm darah tercapai dalam 2 jam. • Masa paruh eliminasi pd dewasa kurang lebih 3 jam, pada bayi berumur kurang dari 2 minggu sekitar 24 jam. Kira-kira 50 % kloramfenikol dlm darah terikat dg albumin. Obat ini didistribusikan secara baik ke berbagai jaringan tubuh, termasuk jaringan otak, cairan serebrospinal dan mata. • Di dalam hati kloramfenikol mengalami konyugasi dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronil transferase. • Dalam waktu 24 jam, 80- 90 % kloramfenikol yg diberikan oral telah diekskresi melalui ginjal. • Pd gagal ginjal, masa paruh kloramfenikol btk aktif tdk banyak berubah tetapi metabolitnya yg nontoksik mengalami kumulasi. • Untuk pemberian secara parenteral digunakan kloramfenikol suksinat yang akan dihidrolisis dalam jaringan dan membebaskan kloramfenikol. KLORAMFENIKOL … • Interaksi. • Dalam dosis lerapi, kloramfenikol menghambat biotransformasi tolbutamid, fenitoin, dikumarol dan obat lain yang dimetabolisme oleh enzim mikrosom hepar. Dengan demikian toksisitas obat-obat ini lebih tinggi bila diberikan bersama kloramfenikol. lnteraksi obat dengan fenobarbital dan rifampisin akan memperpendek waktu paruh dari kloramfenikol. KLORAMFENIKOL … 4. EFEKSAMPING • REAKSI HEMATOLOGIK. • Terdapat dalam 2 bentuk. • Yang pertama ialah reaksi toksik dengan manifestasi depresi sumsum tulang. • Kelainan darah yang terlihat ialah anemia, retikulositopenia, peningkatan serum iron dan iron binding capacity serta vakuolisasi seri eritrosil bentuk muda. Reaksi ini terlihat bila kadar kloramfenikol dalam serum melampaui 25 mg/ml. • Bentuk yang kedua prognosisnya sangat buruk karena anemia yang timbul bersifat ireversibel. Timbulnya tidak tergantung dari besarnya dosis atau lama pengobatan. Bentuk yang hebat bermanifestasi sebagai anemia aplastik dengan pansitopenia. Insidens berkisar antara 1:24.000-50.000. Efek samping ini diduga merupakan reaksi idiosinkrasi dan mungkin disebabkan oleh adanya kelainan genetik. KLORAMFENIKOL … REAKSI ALERGI. • Menimbulkn kemerahn kulit, angioudem, urtikaria dn anafilaksis REAKSI SALURAN CERNA. • Mual, muntah, glositis, diare dan enterokolitis. SINDROM GRAY. • Pd neonatus, terutama bayi prematur yg mendpt dosis tinggi (200 mg/kgBB) dpt timbul sindrom Gray, biasanya pd hr ke 2 sampai hr ke 9 masa terapi, rata-rata hr ke 4. Mula-mula bayi muntah, tidak mau menyusu, pernapasan cepat dan tdk teratur, perut kembung, sianosis dan diare dg tinja berwarna hijau dan bayi tampak sakit berat. Pd hr berikutnya tubuh bayi menjadi lemas dan berwarna keabu-abuan: terjadi pula hipotermia. Angka kematian 40%, sisanya sembuh sempurna. Efek toksik ini diduga disebabkan oleh : • Sistem konyugasi oleh enzim glukuronil transferase belum sempurna dan Kloramfenikol yg tdk terkonyugasi belum dpt diekskresi dg baik oleh ginjal. Utk mengurangi efek samping ini, dosis kloramfenikol utk bayi berumur kurang dr 1 bln tdk boleh lbh 25 mg/kgBB sehari. Setelah umur ini, dosis 50 mg/kgBB biasanya tdk menimbulkan efek samping tsb. KLORAMFENIKOL … 5. PENGGUNAAN KLINIK • Banyak perbedaan pendapat mengenai indikasi penggunaan kloramfenikol, tetapi sebaiknya obat ini hanya digunakan untuk mengobati demam tifoid, salmonelosis lain dan infeksi H. influenzae. Infeksi lain sebaiknya tidak diobati dengan kloramfenikol bila masih ada antimikroba lain yang lebih aman dan efektif. Kloramfenikol dikontraindikasikan untuk neonatus, pasien dengan gangguan faal hati dan pasien yang hipersensitif terhadapnya. Bila terpaksa diberikan untuk neonatus, dosisnya jangan melebihi 25 mg/kgBB sehari. KLORAMFENIKOL … DEMAM TIFOID. • Walaupun akhir-akhir ini makin sering dilaporkan adanya resistensi S. typhi thd kloramfenikol, umumnya obat ini masih dianggap sbg pilihan utama utk mengobati penyakit tsb. • Hanya dlm beberapa jam setelah pemberian kloramfenikol, salmonela menghilang dr sirkulasi dan dlm beberapa hr kultur tinja menjadi negatif. Perbaikan klinis biasanya tampak dlm 2 hr dan demam turun dlm 3-5 hari. Suhu badan biasanya turun sebelum lesi di usus sembuh, shg perforasi justru terjadi pd wkt keadaan klinis sedang membaik. • Untuk pengobatan demam tifoid diberikan dosis 4 kali 500 mg sehari selama 2-3 minggu. Utk anak diberikan dosis 50-100 mg/kgBB sehari dibagi dlm beberapa dosis selama 10 hari. • Utk pengobatan demam tifoid ini dpt pula diberikan tiamfenikol dg dosis 50 mg/kgBB sehari pd minggu pertama, lalu diteruskn 1-2 minggu lagi dg dosis separuhnya. • Gastroenteritis akibat Salmonella spp (yg bukan S. typhi) tdk perlu diberi antibiotik karena tdk mernpercepat sembuhnya infeksi dan dpt memperpanjang masa carrier state. KLORAMFENIKOL … MENINGITIS PURULENTA. • Kloramfenikol efektif untuk mengobati meningitis purulenta yang disebabkan oleh H. iniluanzae. Untuk terapi awal meningitis purulenta pada anak dianjurkan pemberjan kloramfenikol bersama suntikan penisilin G sampal didapat hasil pemeriksaan kultur dan uji kepekaan, setelah itu dilanjutkan dengan pemberian obat tunggal yang sesuai dengan hasil kultur. INFEKSI KUMAN ANAEROB. • Kuman anaerob biasanya sensitif terhadap penisilin G, kecuali B. fragilis. Infeksi anaerobik di atas diafragma jarang disebabkan oleh B. fragilis, oleh karena itu biasanya diobati dengan penisilin G atau klindamisin. Pada infeksi anaerobik di bawah diafragma, B. fragilis merupakan etiologi yang penting. Dan kebanyakan kuman anaerob peka terhadap kloramfenikol karena itu digunakan klindamisin, metronidazol, sefoksitin atau kloramfenikol. Infeksi intra-abdominal biasanya disebabkan campuran kuman anaerobik dan aerobik, karena itu kloramfenikol perlu dikombinasikan dengan golongan aminoglikosida. KLORAMFENIKOL … RIKETSIOSIS. • Tetrasiklin merupakan obat terplih untuk penyakit ini. Bila oleh karena suatu hal tetrasiklin tidak dapat diberikan, maka dapat digunakan kloramfenikol dengan dosis awal 50 mg/kgBB, dilanjutkan dengan pemberian 1 gram llap 8 jam. Untuk anak biasanya diberikan kloramfenikol palmilat 100 mg/kgBB sehari. Pengobatan dilanjutkan sampai 48 jam bebas demam. • INFEKSI LAIN. Kloramfenikol mempunyai efektivilas sama dengan tetrasiklin untuk pengobatan lymphogranuloma venereum, psittacosis, infeksi Mycoplasma pneumoniae dan P. pestis. Tetapi untuk ini sebaiknya digunakan tetrasiklin yang toksisitasnya relatif lebih rendah. • Kloramfenikol dapat digunakan untuk mengobati bruselosis dengan dosis 0,75-1 gram tiap 6 jam bila tidak dapat diberikan tetrasiklin. Seperti halnya klindamisin, kloramfenikol dapat pula digunakan untuk mengatasi infeksi kuman anaerobik yang berasal dari lumen usus. KLORAMFENIKOL … 6. SEDIAAN DAN POSOLOGI • Sediaan dan posologi kloramfenikol dan Tiamfenikol TIAMFENIKOL • Thd kuman gram-positif maupun gram-negatif, obat ini umumnya kurang aktif dibandingkan dg kloramfenikol tetapi thd Str. Pyogenes, pneumokokus, hemofilus, dan meningokokus aktivitasnya sama dg kloramfenikol. • Tiamfenikol digunakan utk indikasi yg sama dg kloramfenikol. Juga telah diberikan utk infeksi saluran empedu dan gonore. Dosis tunggal tiamfenikol 2,5 gram per oral cukup efektif utk mengobati urethritis gonorrhoica. • Obat ini diserap dg baik pd pemberian per oral dan penetrasinya baik ke cairan serebrospinal, tulang dan sputum shg mencapai kadar bakterisid utk H. infiuenzae di sputum. Obat ini sebagian besar diekskresi utuh dlm urin. • Efek samping yg timbul ialah depresi sum-sum tulang yg reversibel dan berhubungan dg besarnya dosis yg diberikan. Obat ini jarang menimbulkan aplasia sumsum tulang. Efek samping yg sering dijumpai ialah depresi eritropoesis. Efek hematologik lainnya ialah leukopenia, trombositopenia dan peningkatan kadar serum iron. KLORAMFENIKOL … 7. TIAMFENIKOL • Rumus molekul tiamfenikol dapat dilihat pada Gambar 2. Terhadap kuman gram-positif maupun gram-negatif, obat ini umumnya kurang aktif dibandingkan dengan kloramfenikol tetapi terhadap Str. Pyogenes, pneumokokus, hemofilus, dan meningokokus aktivitasnya sama dengan kloramfenikol. • Tiamfenikol digunakan untuk indikasi yang sama dengan kloramfenikol. Selain itu juga telah diberikan untuk infeksi saturan empedu dan gonore. Dosis tunggal tiamfenikol 2,5 gram per oral cukup efektif untuk mengobati urethritis gonorrhoica. • Obat ini diserap dengan baik pada pemberian per oral dan penetrasinya baik ke cairan serebrospinal, tulang dan sputum sehingga mencapai kadar bakterisid untuk H. infiuenzae di sputum. Berbeda dengan kloramfenikol, obat ini sebagian besar diekskresi utuh dalam urin. Oleh karena itu dosis harus dikurangi pada pasien payah ginjal. • Efek samping yang timbul ialah depresi sum- sum tulang yang reversibel dan berhubungan dengan besarnya dosis yang diberikan. Dari pengalaman klinik yang terbatas kelihatannya ANTIMIKROBA SULFONAMID, KOTRIMOKSAZOL DAN ANTISEPTIK SALURAN KEMIH ANTIMIKROBA SULFONAMID … • 1. Sulfonamid dan kotrimoksazol • 1.1 Sulfonamid • 1.2 Kotrimoksazol • • • • 2. Antiseptik saluran kemih 2.1 Metenamin 2.2 Asam nalidiksat 2.3 Nitrofurantoin ANTIMIKROBA SULFONAMID … • Kemoterapeutik pertama yg digunakan secara sistemik utk pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi. Kmd terdesak oleh antibiotik. • Th 1970, penemuan kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan sulfonamid. KIMIA • Kristal putih, sukar larut dlm air, garam Na-nya mudah larut. • Berbagai variasi radikal R pd gugus amida (SO2NHR) dan substitusi ggs amino (NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia dan daya antibakteri sulfonamid. ANTIMIKROBA SULFONAMID … AKTIVITAS ANTIMIKROBA • Sulfonamid mempunyai spektrum antibakteri yg luas, meskipun kurang kuat dibandingkan dg antibiotik dan strain mikroba yg resisten makin meningkat. • Golongan obat ini umumnya hanya bersifat bakteriostatik, namun pada kadar yang tinggi dalam urin, sulfonamid dapat bersifat bakterisid. ANTIMIKROBA SULFONAMID … • Gambar 1. Struktur beberapa sulfonamid dan asam para amino benzoat ANTIMIKROBA SULFONAMID … MEKANISME KERJA. • Kuman memerlukan PABA (p-aminobenzoic acid) utk membtk asam folat yg digunakan utk sintesis purin dan asam nukleat. • Sulfonamid merupakan penghambat bersaing dg PABA. ANTIMIKROBA SULFONAMID … RESISTENSI BAKTERI. • Bakteri yg semula sensitif thd sulfonamid dpt menjadi resisten secara in vitro maupun in vivo. Resistensi bersifat ireversibel, tetapi tdk disertai resistensi silang thd kemoterapeutik lain. Resistensi ini mungkin disebabkan oleh mutasi yg meningkatkan produksi PABA atau mengubah struktur molekul enzim yg berperan dlm sintesis folat sedmk rupa shg afinitasnya thd sulfonamid menurun. • Resistensi mengurangi manfaat sulfonamid dlm pengobatan penyakit infeksi, terutama infeksi yg disebabkan oleh gonokokus, stafilokokus, meningokokus, streptokokus dan beberapa galur Shigella. ANTIMIKROBA SULFONAMID … FARMAKOKINETIK ABSORPSI. • Absorpsi melalui saluran cerna mudah dan cepat, kecuali beberapa macam sulfonamid yg khusus digunakan utk infeksi lokal pd usus. Kira-kira 70-100 % dosis oral sulfonamid diabsorpsi melalui saluran cerna dan dpt ditemukan dlm urin 30 menit setelah pemberian. Absorpsi terutama terjadi pada usus halus, tetapi beberapa jenis sulfa dpt diabsorpsi melalui lambung. ANTIMIKROBA SULFONAMID … DISTRIBUSI. • Semua sulfonamid terikat pada protein plasma terutama albumin, tersebar ke seluruh jaringan tbh, berguna utk infeksi sistemik. • Dlm cairan tbh kadar obat btk bebas mencapai 50-80 % kadar dlm darah. • Pemberian sulfadiazin dan sulfisoksazol secara sistemik dpt mencapai kadar efektif dlm CSS (cairan serebrospinal) otak. • Kadar taraf mantap di dlm CSS mencapai 1080 % dr kadarnya dlm darah: pd meningitis kdr ini lbh tinggi lagi. • Obat dpt melalui sawar uri dan menimbulkan efek antimikroba dan efek toksik pd janin. ANTIMIKROBA SULFONAMID … METABOLISME. • Dlm tbh, sulfa mengalami asetilasi dan oksidasi. – Hasil oksidasi sering menyebabkan reaksi toksik sistemik berupa lesi pd kulit dan gejala hipersensitivitas, – Hasil asetilasi menyebabkn hilangnya aktivitas obat. • Btk asetil pd N-4 merpkan metabolit utama, dan bbrp sulfonamid yg terasetilasi lbh sukar larut dlm air shg sering menyebabkan kristaluria atau komplikasi ginjal lain. • Btk asetil lbh banyak terikat protein plasma dp btk asalnya. Kdr btk terkonyugasi ini tergantung pd besarnya dosis, lama pemberian, keadaan fungsi hati dan ginjal penderita. ANTIMIKROBA SULFONAMID … EKSKRESI. • Hampir semua diekskresi melalui ginjal, baik dlm btk asetil maupun bentuk bebas. • Masa paruh sulfonamid tergantung pd keadaan fungsi ginjal. • Sebagian kecil diekskresi melalui tinja, empedu dan air susu ibu. ANTIMIKROBA SULFONAMID … FARMAKOLOGI, SEDIAAN DAN POSOLOGI • Berdasarkan kecepatan absorpsi dan ekskresinya, sulfonamid digolongkan: – Sulfonamid dengan absorpsi dan ekskresi cepat, a.l. sulfadiazin dan sulfisoksazol; – Sulfonamid yg hanya diabsorpsi sedikit bila diberikan per oral dan karena itu kerjanya dlm lumen usus, a.l. ftalilsulfatiazol dan sulfasalazin; – Sulfonamid yg digunakan utk pemberian topikal, a.l. sulfasetamid, mafenid, dan Ag-sulfadiazin; – Sulfonamid dg masa kerja panjang, a.l. sulfadoksin, absorpsinya cepat dan ekskresinya lambat. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL • Trimetoprim dan sutfametoksazol menghambat reaksi enzimatik obligat pada dua tahap yang berurutan pada mikroba, sehingga kombinasi kedua obat memberikan efek sinergi. Kombinasi ini lebih dikenal dengan nama kotrimoksazol. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … K I M I A. • Trimetoprim adalah suatu diamino-pirimidin yg bersifat basa lemah dg pKa 7,3 dan sedikit larut dlm air. Struktur kimianya adalah sbb: ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … EFEK TERHADAP MIKROBA SPEKTRUM ANTIBAKTERI. • Spektrum antibakteri trimetoprim sama dengan sulfametoksazol, meskipun daya antibakterinya 20100 kali lebih kuat dp sulfametoksazol. • Mikroba yg peka thd kombinasi trimetoprimsulfametoksazol ialah: Str. pneumoniae, C. diphtheriae, dan N. meningitis, 50-95% strain S. aureus, S. epidermidis, Str. pyogenes, Str. viridans, Str. faecalis, E. Coli, Pr. mirabilis, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Enterobacter, Aerobacter spesies, Salmonella, Shigella, Serratia dan Alcaligenes spesies, dan Klebsiella spesies. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … MEKANISME KERJA. • Aktivitas antibakteri kotrimoksazol berdasarkan atas kerjanya dlm reaksi pembentukan as. tetrahidrofolat. • Sulfonamid menghambat masuknya molekul PABA ke dlm molekul asam folat dan trimetoprim menghambat terjadinya reaksi reduksi dr dihidrofolat menjadi tetrahidrofolat. Tetrahidrofolat penting untuk pembentukan basa purin (adenin, guanin, dan timidin) dan beberapa asam amino (metionin, glisin). Sel-sel mamalia menggunakan folat yg tdp dlm makanan dan tdk mensintesis senyawa tsb. • Trimetoprim menghambat enzim dihidrofolat reduktase mikroba. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … PENGGUNAAN KLINIK INFEKSI SALURAN KEMIH. • Sulfonamid masih berguna untuk infeksi ringan saluran kemih bagian bawah. • Trimetoprim saja cukup efektif utk infeksi saluran kemih. • Sebab persistensi a.l.: – obstruksi yang bersifat fungsional atau mekanik yang menghambat pengosongan kandung kemih; – resistensi mikroba thd antibiotik yg biasa digunakan, – gangguan daya tahan tubuh seperti pd penderita DM – kombinasi dari ketiga hal di atas. • Mikroba penyebab a.l. Escherichia, Enterobacter (Aerobacter), Alcaligenes, Klebsiella, Proteus, kokus gram positif (termasuk enterokokus) dan mikroba campuran. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … INFEKSI SALURAN NAFAS. • Kotrimoksazol tdk dianjurkan utk faringitis akut oleh Str. pyogenes, karena tdk dpt membasmi mikroba. • Preparat kombinasi ini efektif utk pengobatan bronkitis kronis dg eksaserbasi akut. • Juga efektif utk pengobatan otitis media akut pd anak dan sinusitis maksilaris akut pd orang dewasa yg disebabkan oleh strain H. influenzae dan Str. pneumoniae yg masih sensitif. Beberapa galur pneumokokus penyebab bakteremia telah resisten thd obat ini. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … INFEKSI SALURAN CERNA. • Sediaan ini berguna utk pengobatan shigellosis krn bbrp strain mikroba penyebabnya telah resisten thd ampisilin. • Juga efektif utk demam tifoid. Kloramfenikol tetap merupakan obat terpilih utk demam tifoid, karena prevalensi resistensi mikroba penyebabnya thd obat ini masih rendah. • Kotrimoksazol efektif utk carrier S. typhi dan Salmonella spesies lain. Dosis yg dianjurkan: 160 mg trimetoprim - 800 mg sulfametoksazol dua kali sehari selama 3 bulan, tetapi dg dosis ini penyakit masih dpt kambuh. ANTIMIKROBA KOTRIMOKSAZOL … INFEKSI OLEH PNEUMOCYSTIS CARINII. • Pengobatan dg dosis tinggi (trimetoprim 20 mg/kg BB per hari dg sulfametoksazol 100 mg/kg BB per hari, dlm 3-4 kali pemberian) efektif: utk penderita infeksi yg berat pd penderita AIDS. • Bbrp hasil penelitian telah memperlihatkan bhw pengobatan dg dosis kecil efektif utk pencegahan infeksi Pneumocystis carinii pd penderita neutropeni ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH • Beberapa obat antimikroba tdk dpt digunakan utk mengobati infeksi sistemik yg berasal dr saluran kemih karena bioavailabititasnya dlm plasma tdk mencukupi. Tetapi pd tubuli renalis, obat-obat ini akan mengalami pemekatan dan berdifusi kembali ke parenkim ginjal shg bermanfaat utk pengobatan infeksi saluran kemih. • Infeksi saluran kemih yang sering kambuh pada pria usia lanjut seringkali disebabkan oleh adanya prostatitis kronis. Keadaan ini sulit diatasi karena obat sulit mencapai kelenjar prostat. • Pada gagal ginjal, hasil pengobatan seringkali tdk memuaskan karena hanya sedikit sekali obat yg dpt diekskresikan melalui ginjal. Selain itu beberapa obat mengalami kumulasi dlm badan shg perlu diperpanjang interval pemberiannya atau dikurangi dosisnya berdasarkan hasil pantauan kadar obat dalam plasma. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … 1. METENAMIN KIMIA • Metenamin atau heksamin adalah heksametilentetramin. Dalam suasana asam, metenamin terurai dan membebaskan formaldehid yang bekerja sebagai antiseptik saluran kemih. Formaldehid mematikan kuman dengan jalan menimbulkan denaturasi protein. • Reaksi ini berlangsung baik pd pH urin yg rendah. • Pada pH lebih dari 7,4 obat ini tidak efektif. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … EFEK ANTIMIKROBA. • Metenamin aktif thd berbagai jenis mikroba. Kuman Gram negatif dpt dihambat dg metenamin, kecuali Proteus karena kuman ini dpt mengubah urea menjadi amonium hidroksid yg menaikkan pH shg menghambat perubahan metenamin menjadi formaldehid. EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. • Kontraindikasi: gangguan fungsi hati. Iritasi lambung sering terjadi bila diberikan dosis lbh dr 500 mg per kali. • Dosis 4-8 g sehari selama lebih dari 3 minggu mungkin menimbulkan iritasi kandung kemih, proteinuria, hematuria dan erupsi kulit. • Metenamin jangan diberikan bersama sulfonamid karena dapat menimbulkan kristaluria. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … 2. ASAM NALIDIKSAT KIMIA. • Kristal asam nalidiksat berupa bubuk putih atau kuning muda. Kelarutan dalam air rendah sekali, tetapi mudah larut dalam hidroksida alkali dan karbonat. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … SPEKTRUM ANTIMIKROBA. • Asam nalidiksat bekerja dengan menghambat enzim DNA girase bakteri dan biasanya bersifat bakterisid thd kebanyakan kuman patogen penyebab infeksi saluran kemih. • Obat ini menghambat E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp. dan kuman koliform lainnya. Pseudomonas spp. biasanya resisten. • Resistensi thd asam nalidiksat tdk dipindahkan melalui plasmid (faktor R), tetapi dg mekanisme lain. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … FARMAKOKINETIK. • Pada pemberian per oral, 96% obat akan diserap. Konsentrasinya dlm plasma kira-kira 20-50 ng/ml, 95% terikat dg protein plasma. • Dalam tubuh, sebagian dari obat ini akan diubah menjadi asam hidroksinalidiksat yang juga mempunyai daya antimikroba. Konyugasi terjadi sebagian besar dalam hepar. Masa paruh obat ini adalah 1 1/2-2 jam, tetapi dapat memanjang sampai 20 jam pada gagal ginjal. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … EFEK NON TERAPI DAN KONTRAINDIKASI. • Gejala SSP berupa sakit kepala, vertigo dan kantuk. Pada anak dan bayi yg mendapat asam nalidiksat dosis tinggi, dapat timbul kejang yang mungkin disebabkan oleh peninggian tekanan intrakranial. Efek samping ini dapat pula timbul bila obat diberikan kepada penderita parkinsonisme, epilepsi dan gangguan sirkulasi darah pada otak. Asam nalidiksat tidak boleh diberikan pada bayi berumur kurang dari 3 bulan dan juga pada trimester pertama kehamilan. • Daya antibakterinya akan berkurang bila diberikan bersama nitrofurantoin. OKI pemberian kombinasi asam nalidiksat dan nitrofurantoin dikontraindikasikan pd pengobatan infeksi saluran kemih. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … SEDIAAN DAN POSOLOGI. • Asam nalidiksat tersedia dlm btk tablet 500 mg. Dosis dewasa ialah 4 kali 500 mg/hari. Obat ini dikontraindikasikan pada wanita hamil trimester pertama dan juga anak prapuber. INDIKASI. • Asam nalidiksat digunakan untuk infeksi saluran kemih bawah tanpa penyulit (misalnya sistitis akut). Tdk efektif utk infeksi saluran kemih bagian atas, misal pielonefritis. • Dg ditemukannya fluorokuinolon (siprofloksasin, ofloksasin, dll.) yang mempunyai daya antibakteri dan sifat farmakokinetik yg lbh baik, tampaknya asam natidiksat tdk akan banyak digunakan lagi di masa yg akan datang. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … 3. NITROFURANTOIN KIMIA DAN EFEK ANTIMIKROBA. • Nitrofurantoin adalah antiseptik saluran kemih derivat furan. • Struktur molekulnya dapat dilihat pada Gambar 5. • Obat ini efektif untuk kebanyakan kuman penyebab infeksi saluran kemih seperti E. coli, Proteus species, Klebsiella, Enterobacter, Enterococcus, Streptococcus, Clostridia dan B. subtilis. Untuk Proteus mirabilis dan Pseudomonas obat ini kurang efektif. Resistensi dapat berkembang melalui pemindahan plasmid. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … FARMAKOKINETIK. • Nitrofurantoin diserap dengan cepat dan lengkap melalui saluran cerna. Pemberian obat bersama makanan dpt mengurangi terjadinya iritasi lambung dan mempertinggi bioavailabilitasnya. • Masa paruhnya dalam serum hanya 20 menit dan kirakira 40% obat ini diekskresi dlm btk asalnya, shg didptkan kadar yg cukup tinggi dlm urin bila faal ginjal cukup baik. • Bila bersihan kreatinin kurang dari 40 ml/menit maka kadar obat dalam urin tidak cukup tinggi, sebaliknya terjadi kumulasi dlm darah shg kemungkinan terjadinya intoksikasi juga lebih besar. Dg dmk nitrofurantoin tdk boleh diberikan pd penderita gagal ginjal. • Nitrofurantoin menyebabkan urin berwarna agak coklat. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … EFEK NONTERAPI DAN KONTRAINDIKASI. • Efek samping: mual, muntah dan diare. • Efek samping lain yg mungkin timbul ialah kelainan neurologik seperti sakit kepala, vertigo, kantuk, nistagmus, dan nyeri otot. Polineuropati lbh mudah terjadi pd penderita dg gangguan faal ginjal, anemia, diabetes, defisiensi vitamin B kompleks atau gangguan keseimbangan elektrolit. • Kontraindikasi: gangguan faal ginjal dg bersihan kreatinin kurang dari 40 ml/menit. Juga kontraindikasi bagi wanita hamil dan bayi berumur kurang dari 3 bulan, karena dapat menimbulkan anemia hemolitik. • Nitrofurantoin melawan efek anti bakteri asam nalidiksat di saluran kemih. ANTIMIKROBA ANTISEPTIK SALURAN KEMIH … PENGGUNAAN KLINIK. • Nitrofurantoin efektif untuk mengobati bakteriuria yang disebabkan oleh infeksi saluran kemih bagian bawah. Penggunaannya terbatas untuk tujuan profilaksis atau pengobatan supresif infeksi saluran kemih menahun, yaitu setelah kuman penyebabnya dibasmi atau dikurangi dengan antimikroba lain yang lebih efektif. • Hidroksimetilnitrofurantoin digunakan dengan indikasi yang sama dengan nitrofurantoin. Dosisnya 4 kali 40 mg sehari per oral. ---oOo--- WASSALAMU ALAIKUJM W.W.
