Terapi Sekuensial Interferon Pada Hepatitis B Kronik

EVIDENCE BASED CLINICAL RESEARCH
Terapi Sekuensial Interferon
Pada Hepatitis B Kronik
Oleh
INDHIRA ALIMIN
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU PENYAKIT DALAM
RUMAH SAKIT CIPTO MANGUNKUSUMO
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA
MARET 2014
PENDAHULUAN
Infeksi hepatitis B secara global menginfeksi 350 juta orang diseluruh dunia dan
merupakan penyebab utama terjadinya penyakit liver tahap akhir, karsinoma hepatoselular
(KHS) dan kematian. Progresifitas penyakit liver terkait infeksi virus hepatitis B (VHB)
menjadi sirosis, dekompensasi hepatik dan KHS diperkirakan mencapai 0,5-1,2 juta
kematian pertahun.(1)
Eradikasi komplit VHB jarang tercapai. Pilihan terapi yang tersedia saat ini antara
lain analog nukleosida (AN) dan pegylated interferon (Peg-IFN). AN oral merupakan
pilihan yang potent dan
diketahui dapat mencegah progresifitas fibrosis dan
kelanjutannya, hingga menimbulkan KHS. Namun, terapi oral jangka panjang menjadi isu
bagi ketaatan pasien dan dipertanyakan keamanan jangka panjangnya, terkait resistensi dan
tingginya biaya.(2-3) AN diketahui menurunkan HbsAg, namun penurunan ini dapat
berlangsung lambat. AN bekerja dengan menghambat tempat berikatan polimerase virus,
berkompetisi dengan nukleosida atau nukleotida, dan menterminasi pemanjangan rantai
DNA.(4)
IFN adalah mediator inflamasi fisiologis dari tubuh berfungsi dalam pertahanan
terhadap virus. IFN-α memiliki efek antiviral, imunomodulator dan antiproliferatif. Waktu
paruh IFN di darah hanya 3-8 jam, namun pengikatan IFN pada molekul polyethilene
glycol (pegylation) akan memperlambat absorbsi, pembersihan, dan mempertahankan
kadar dalam serum dalam waktu yang lebih lama sehingga memungkinkan pemberian
mingguan. (5) Peg-IFN dapat menurunkan HbsAg lebih cepat, dengan menginduksi sel T
sitotoksik terhadap hepatosit yang terinfeksi.(6-7) IFN juga mengaktifkan sel natural killer
dan makrofag. Selain itu, IFN juga merangsang produksi protein kinase spesifik yang
berfungsi mencegah sintesis protein sehingga menghambat replikasi virus. Protein kinase
juga akan merangsang apoptosis sel yang terinfeksi virus.(5)
Trial oleh Wedemeyer, dkk (2011) dan Marcellin, dkk (2010) telah membuktikan
penurunan HbsAg yang sangat kuat terhadap pasien yang mendapat terapi kombinasi PegIFN dengan AN, namun kombinasi ini juga menurunkan covalently closed cirsular DNA
(cccDNA), yang merupakan template VHB.(8) Namun, jadwal yang paling optimal untuk
kombinasi belum diketahui. Seperti yang telah di observasi sebelumnya, bahwa penurunan
HbsAg saat terapi AN dimulai setelah supresi HBV-DNA komplit, hal tersebut terlihat
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
2
bahwa penambahan peg-IFN dapat memberikan keuntungan pada terapi AN jangka
panjang, merupakan pendekatan yang dapat diaplikasikan.(9)
Oleh karena itu dalam EBCR ini akan dilakukan penelusuran mengenai manfaat
terapi sekuensial interferon pada pasien dengan hepatitis B kronik dalam mencapai
complete response.
Masalah Klinis
Apakah interferon dapat diberikan sebagai terapi sekuensial pada Hepatitis B kronik ?

Patient
Intervention
Comparison
Hepatitis B
Interferon
sequential
therapy
(-)
Outcome

Complete response
Metode
Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan
penelusuran pustaka secara on-line dengan menggunakan mesin pencari PubMed. Kata
kunci yang digunakan untuk MeSH adalah : interferon sequential therapy OR peg-ifn addon nucleotide analogues therapy AND hepatitis b AND complete response OR hbsag
seroconversion
Untuk mencari laporan atau artikel dengan bukti terkini dan baik, penulusuran
dibatasi pada artikel dengan metode penelitian: Randomized Controlled Trial, Metaanalysis atau Clinical trial dan Systematic Review. Dari penelusuran awal penulis dapati
159 artikel. Penulis juga memberi batasan mencari artikel dengan tahun penerbitan
dibawah lima tahun sejak Februari 2014, berbahasa Inggris, artikel dengan akses naskah
lengkap, serta spesies hanya pada manusia. Dari penelusuran akhir didapatkan 4 artikel
klinis yang kemudian dilakukan seleksi melalui abstrak. Penelusuran akhir menghasilkan 1
artikel yang dinilai dapat menjawab pertanyaan klinis yang telah diajukan.
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
3
Kata Kunci : “interferon sequential
therapy” OR “peg-ifn add-on therapy
nucleotide analogues” AND “hepatitis
Kata Kunci: “Interferon sequential
b” AND “complete response “ OR
therapy” AND “Hepatitis B” AND
““Complete
hbsag seroconversion
Response” ”
BAB V
Penapisan jenis artikel:
Randomized controlled trial
Control trial
Meta Analysis
Systematic Review
159 Artikel
Penapisan tahun publikasi:
< 5 tahun
37 Artikel
Penapisan lainnya:
Bahasa Inggris
Akses artikel
Spesies manusia
4 Artikel
Kesesuaian dengan
pertanyaan klinis
1 Artikel
Artikel yang akan ditelaah oleh penulis adalah sebagai berikut:
1. Moucari R, Boyer N, Ripault MP, Castelnau C, Mackiewicz V, Dauvergne A,
Valla D, Vidaud M, Chanoine MH, Marcellin P. Sequential therapy with
Adefovir dipivoxil and pegylated interferon alfa-2a for HbeAg-negative
patients. J Viral Hepat. 2011:18(8):580-6
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
4
TELAAH KRITIS
Dalam telaah kritis penulis menggunakan beberapa metode yang disesuaikan
dengan metode penelitian masing-masing jurnal. Metode CONSORT untuk telaah kritis
jurnal dengan metode penelitian RCT, metode PRISMA untuk metode metaanalysis/systematic review.
Beberapa poin pokok yang terdapat di dalam telaah PRISMA dan CONSORT adalah:
Judul, Abstrak, Metode, Hasil, Diskusi, dan Pendanaan. Telaah kritis ditampilkan dalam
kertas kerja (worksheet) menggunakan sistem cek list (√) yang diberikan bila di dalam
artikel tersebut terdapat poin yang diminta. Semakin lengkap daftar cek list, terutama pada
kolom Metode dan Hasil, maka semakin baik penelitian pada jurnal tersebut.
Berikut rangkuman dari telaah jurnal-jurnal RCT dalam penulisan ini:
Penulis
Kriteria seleksi
Intervensi
Keluaran
Metodologi
Moucari R, et al
Pasien usia > 40
tahnun dengan
HbeAg negatif
ADV 10 mg selama
20 minggu,
kemudian ADV dan
Peg-IFN 180mcg,
dan terakhir dengan
Peg-IFN tunggal
selama 44 minggu
SGPT, HBV
DNA, HbsAg,
Prospektif
Validitas
Moucari R, et al
Was there a clearly defined
YES, tujuan studi ini menilai respon terapi sekuensial ADV
research question ?
dan Peg-IFN terhadap virologi (HBV DNA) dan serologi
(HbsAg) pasein hepatitis B dengan HbeAg negatif
Were the group randomised?
NO, 20 pasien hepatitis B dengan HbeAg negatif diberikan
perlakuan tanpa kelompok kontrol
Were all patients accounted
YES, tidak ada pasien yang drop out. Lama studi cukup
for at its conclusion ?
panjang 20 minggu untuk ADV, dilanjutkan 4 minggu untuk
ADV dan PEG-IFN kemudian 44 minggu untuk PEG-IFN.
Dilanjutkan pemantauan pada minggu ke 92 dan 116. Pasien
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
5
telah dilakukan pemeriksaan virologi (HBV-DNA), serologi
(HbsAg), dan pemeriksaan biokimia. Sebelumnya pasien
telah dilakukan biopsi
Were the research
NO, semua pasien mengisi form persetujuan sebelum
participants “blinded” ?
dilakukan biopsi hati dan menerima terapi yang sama
Equal treatement
YES, semua pasien menerima ADV diikuti ADV+IFN
dilanjutkan dengan IFN
Did randomisation produce
NO, pasien tidak dibagi menjadi 2 kelompok saat awal studi
comparable group at the start
of the the trial ?
(Importancy) What is the
Moucari R, et al
measure
.
Saat terapi ADV, penurunan median HBV-DNA tidak
berbeda antara SVR dan non-SVR : log10copies/mL, IQR =
2.5–4.5 log10 kopi/mL vs 3.7 log10 kopi/mL, IQR = 2.7–4.7
log10 kopi/mL, (P = 0.86).
Kadar HBV-DNA tidak berbeda signifikan antara SVR dan
non-SVR pada minggu 24 dan 44 pada terapi Peg-IFN (2.8
log10 kopi/mL, IQR = 1.8–4.0 log10 kopi/mL vs 3.3 log10
kopi/mL, IQR = 3.3–3.5 log10 kopi/mL, P = 0.31), namun
perbedaan signifikan terjadi pada minggu ke 68 (1.8 log10
kopi/mL, IQR = 1.8–1.8 log10 kopi/mL vs 3.3 log10
kopi/mL, IQR = 2.9–4.0 log10 kopi/mL, P = 0.001)
Akurasi HbsAG dan HBV-DNA menurun pada terapi ADV
dalam perdiksi SVR : area under the ROC curve 0.67 untuk
HBsAg dan 0.52 untuk HBV-DNA.
Akurasi HBsAg dan HBV-DNA pada 24 minggu awal pada
terapi PEG-IFN dalam prediksi SVR : area under the ROC
curve 0.88 untuk HBsAg dan 0.73 untuk HBV-DNA
Penilaian validitas eksterna:
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
6
Penulis
Hasil
Validitas
Reliabilitas
Moucari R, et al
Terapi sekuensial Peg-IFN
memberikan manfaat dalam
memperbaiki kadar SGPT,
menurunkan dan
mempertahankan kadar
HBV-DNA dan HBsAG
Baik
Baik
Berdasarkan penelitian oleh Moucari R, dkk(10), yang mempelajari efek dari terapi sekuensial
adefovir dan Peg-IFN terhadap respon virologi (HBV DNA) dan serologi (HbsAg) pada 20
pasein dengan HbeAg-negatif, menggunakan metode pengumpulan data secara kohort
dimana serum HBV-DNA dan HbsAg di nilai saat awal terapi dan saat berlangsungnya
terapi (minggu ke 20,44 dan 68) dan di pantau setelah selesai terapi (minggu ke 92 dan
116).
Didapatkan penurunan kadar SGPT pada akhir terapi sekuensial dan respon tersebut
bertahan saat pemantauan, dan mencapai kadar normal (<40IU/L) pada minggu ke-24 dan
48 setelah selesai terapi. Terjadi penurunan kadar HBV-DNA hingga akhir dari terapi
sekuensial, 18 pasien (90%) mencapai respon virologi (HBV-DNA <10.000 kopi/mL) dan
10 diantaranya HBV-DNA tidak terdeteksi (<70 kopi/mL). Terjadi penurunan kadar
HbsAg, namun penurunannya tidak signifikan saat terapi ADV (median = 0.0 log10
IU/mL, IQR = 0.0–0.5 log10 IU/mL), hasil tersebut kontras dengan penurunan HbsAg saat
terapi PEG-IFN, penurunan median 0.3 log10 IU/mL (IQR = –0.1–0.7 log10IU/mL) dan
0.3 log10 IU/mL (IQR = –0.1–0.8 log10IU/mL) pada minggu 44 dan 68 diikuti minggu 24
dan 48 pada terapi PEG-IFN. Pada akhir terapi sekuensial, 4 pasien (20%) yang mencapai
respon serologi tidak satupun mencapai serokonversi HbsAg, namun terjadi penurunan
kadar HbsAg yang terus menerus sepanjang periode terapi. Hal ini tidak terjadi pada
pasien yang tidak mencapai respon serologi.
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
7
Gamb 1. HBV-DNA dan HbsAg 20 pasien yang mendapat terapi sekuensial
Gbr 2. Kinetik serum HBV-DNA pada SVR dan non-SVR
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
8
Gbr 3. Kinetik serum HBsAg pada SVR dan non-SVR
DISKUSI
Pada studi ini, kombinasi NA dan Peg-IFN merupakan pendekatan yanglogis
karena kedua bekerja melalui mekanisme yang berbeda. Studi sebelumnya, dikatakan
supresi HBV-DNA lebih besar pada kelompok yang menggunakan terapi kombinasi dari
tunggal, baik Peg-IFN maupun ADV, namun tidak berlangsung setelah selesai terapi, hal
ini dibuktikan dari studi yang lebih besar.
Rasionalisasi dari studi ini adalah bahwa supresi virus yang diinduksi oleh NA
akan menurunkan sintesis dan ekspresi dari protein virus pada permukaan hepatosit,
dimana akan menyimpan ulang respon imun dan mengoptimalisasi efek imunomodulator
dari Peg-IFN untuk membersihkan sel yang terinfeksi.
Pada studi ini menunjukkan pada terapi sekuensial IFN tercapainya kadar SVR
yang tinggi (SGPT yang normal dan HBV-DNA <10.000 kopi/mL) mencapi 50% pasien.
Namun, kekurangan dari studi ini adalah jumlah pasien yang kecil dan tidak terdapat
kelompok kontrol.
Temuan besar lain pada studi ini yaitu akurasi serum HbsAg saat terapi menurun
dalam prediksi SVR, dimana area under the ROC curve sangat baik (0,88) pada minggu
24 diikuti minggu 44 pada terapi Peg-IFN. Dimana penurunan kadar HBV-DNA menjadi
kurang akurat dalam prediksi prediksi SVR(area under the ROC curve = 0,73), dan kadar
HBV-DNA tidak berbeda secara signifikan antara SVR dan non-SVR hingga akhir terapi.
Namun, penurunan serum HbsAg menjadi tidak jelas saat terapi sekuensial pada
non-SVR, dibandingkan dengan SVR yang memperlihatkan penurunan yang linear
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
9
sepanjang waktu, dengan 40% mencapai respon serologi.
Lebih lanjut, serum HbsAg
mulai menurun pada SVR pada awal terapi ADV.
SIMPULAN
Dari telaah diatas dapat diambil kesimpulan bahwan pemberian terapi sekuansial
interferon dapat menjadi alternatif terapi dalam tatalaksana hepatitis b kronik dengan
Hbeag negatif, dimana SVR tercapai pada 50%, namun di perlukan studi yang lebih besar
untuk mendulung hal tersebut.
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
10
DAFTAR PUSTAKA
1.
Liaw YF CC. Hepatitis B virus infection. Lancet. 2009;373:582-92.
2.
Giacomin A CN, Sergio A et al. Hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma:
primary, secondary and tertiary prevention. Eur J Cancer Prev. 2011;20(5):381-8.
3.
Brunetto MR LA. New approaches to optimize treatement responses in chronic
hepatitis B. Antivir Ther. 2010;15(3):61-8.
4.
Gani R HI, Djumhan A, Setiawan PB, Djumhana A, et al. Konsensus Nasional
Penatalaksanaan Hepatitis B di Indonesia. Jakarta2012.
5.
Van Bommel F BT, editor. HBV treatment-standard of care in Hepatology, a
clinical textbook. Duesseldorf: Fliying Publisher; 2009.
6.
MR Brunetto FM, Bonino F, Lau GK, Farci P, Yurdaydin C, et al. Hepatitis B virus
surface antigen levels: a guide to sustained response to peginterferon alpha-2a in HBeAgnegative chroic hepatitis B. Hepatology. 2009;49(4):1141-50.
7.
Wursthorn K LM, Dandri M, Volz T, Buggisch P, Zollner B, et al. Peginterferon
alpha-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B. Hepatology. 2006;44(3):675-84.
8.
Takkenberg RB TV, Zaaijer HL, Weegink CJ, Dijkgraaf MGW, Jansen PLM, et al.
Intrahepatic response markers in chronic hepatitis B patients treated with peginterferon
alfa-2a and adefovir. J Gastroentrol hepatol. 2011;26(10):1527-35.
9.
Jaroszewicz J HH, Markova A, Deterding K, Wursthon K, Schul S, et al. Hepatitis
B suface antigen (HBsAg) decrease and serum interferon-inducible protein-10 levels as
predictive markers for HBsAg loss during treatment with nucleos(t)ide analogues. Antivir
Ther. 2011;16(6):915-24.
10.
Moucari R BN, Ripault MP, Castelnau C, Mackiewicz V, Dauvergne A, Valla D,
Vidaud M, Chanoine MH, Marcellin P. Sequential therapy with Adefovir dipivoxil and
pegylated interferon alfa-2a for HbeAg-negative patients. J Viral Hepat. 2011;18(8):580-6.
EBCR 2014 | Terapi sekuensial interferon pada Hepatitis B kronik
11