perbandingan fungsi jantung anak thalassemia mayor dengan
advertisement
UNIVERSITAS INDONESIA PERBANDINGAN FUNGSI JANTUNG ANAK THALASSEMIA MAYOR DENGAN MENGGUNAKAN EKOKARDIOGRAFI DAN UJI BERJALAN 6 MENIT TESIS Felix NPM 1006767563 DEPARTEMEN ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS JAKARTA 2014 i ii iii Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 KATA PENGANTAR Bapa kami Yesus Kristus, terima kasih atas segala berkat dan bimbingan yang telah Bapa berikan sehingga saya dapat menjalani program studi Ilmu Kesehatan Anak ini sampai selesai. Tesis akhir ini pun dapat selesai berkat campur tanganMu. Penulisan tesis ini dilakukan dalam rangka memenuhi persyaratan untuk memperoleh gelar Spesialis Anak di Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Banyak pihak yang juga ikut membimbing selama masa penyusunan proposal hingga penyusunan hasil tesis ini. Oleh karena itu, saya mengucapkan terima kasih kepada: 1. dr. Piprim B. Yanuarso, SpA(K) dan Dr. dr. Irawan Mangunatmadja, SpA(K) selaku pembimbing yang telah menyediakan waktu, tenaga, dan pikiran untuk mengarahkan saya dalam penyusunan tesis ini. 2. Dr. dr. Pustika Amalia, SpA(K), dr. Darmawan B. Setyanto, SpA(K), dan dr. Titis Prawitasari, SpA(K) selaku dewan penguji yang senantiasa memberikan saran dan kritik untuk penyempurnaan tesis ini. 3. Prof. Dr. dr. Bambang Supriyatno, SpA(K) selaku ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM periode sebelumnya dan Dr. dr. Aryono Hendarto, SpA(K) selaku Ketua Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM saat ini serta Dr. dr. Partini Pudjiastuti Trihono, SpA(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM periode lalu dan dr. Bambang Tridjaja, SpA(K) selaku Ketua Program Studi Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM saat ini, yang senantiasa memberikan dukungan dan motivasi bagi saya dalam menempuh dan menyelesaikan studi sebaik mungkin. 4. Seluruh staf pengajar Departemen Ilmu Kesehatan Anak FKUI/RSCM yang telah berbagi ilmu pengetahuan dan pengalaman yang sangat berharga selama masa adaptasi saya. iv Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 5. Orangtua saya Liauw Sip Tjhoi dan Soek Yen yang tiada henti memberikan dukungan dan memanjatkan doa selama saya menjalani pendidikan ini. 6. Adik saya, Wilfred, yang tidak pernah jemu memberikan dukungan moral selama saya menjalani pendidikan spesialis ini. 7. Seluruh perawat dan tenaga administrasi khususnya Pusat Thalassemia dan Pusat Jantung Terpadu yang telah banyak membantu selama proses pengambilan subjek penelitian hingga tesis ini dapat selesai. 8. Seluruh suster dan romo di Panti Vincentius Putra dan Putri yang telah mengijinkan anak panti asuhan sebagai subjek penelitian. Semoga hasil penelitian ini dapat bermanfaat. 9. Seluruh orangtua subjek penelitian yang telah bersedia mengijinkan anaknya menjadi subjek. Semoga orangtua semakin mawas diri bahwa pemeriksaan dini fungsi jantung harus dilakukan secara teratur. 10. Para sahabat seperjuangan PPDS Juli 2010 yaitu dr. Windhi Kresnawati, SpA, dr. Arie Dian Fatmawati, dr. Dina Indah Mulyani, dr. Dwi Miranti Anggraini, dr. Idha Yulandari, dr. Irlisnia, dr. Ludi Dhyani Rahmartani, dr. Nathanne Septiandi, dr. Nanda Wulandari, dr. Ramadianty, dan dr. Yessi Yuniarti. Terima kasih saya ucapkan atas segala dukungan dan penyertaan di kala suka dan duka selama menjalani program pendidikan ini. Semoga persahabatan ini tidak akan pernah putus meskipun jarak memisahkan. Akhir kata, saya berdoa agar Bapa Yesus Kristus senantiasa membalas kebaikan semua pihak yang telah membantu saya. Saya pun akan terus berkarya untuk memberikan sumbangsih yang bermanfaat bagi orang lain. “You are the light of the world. A city set on a hill cannot be hidden. Nor do men light a lamp and put it under a peck measure, but on a lampstand, and it gives light to all in the house.” (Matthew 5:14-15) Jakarta, 10 November 2014 Felix v Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 vi Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia ABSTRAK Nama Program studi Judul : Felix : Pendidikan Dokter Spesialis Ilmu Kesehatan Anak : Perbandingan Fungsi Jantung Anak Thalassemia Mayor Dengan Menggunakan Ekokardiografi dan Uji Berjalan 6 Menit Latar belakang: Gagal jantung adalah penyebab utama kematian pada thalassemia akibat penumpukan besi dari transfusi darah. Ekokardiografi sering digunakan untuk evaluasi fungsi jantung, namun interpretasi hasilnya sangat bergantung dari operator. Uji berjalan 6 menit adalah metode sederhana yang terbukti mempunyai reliabilitas baik untuk menilai kapasitas fungsional kardiorespirasi sehingga dapat menjadi alternatif penilaian fungsi jantung anak thalassemia. Tujuan: Mendapatkan uji berjalan 6 menit sebagai metode sederhana untuk mengukur fungsi jantung anak thalassemia. Metode: Penelitian kasus kontrol pada subjek thalassemia dan kontrol berusia 11-18 tahun yang dipilih secara consecutive sampling. Subjek thalassemia mempunyai rerata feritin serum >2500 ng/mL dalam 6 bulan terakhir. Subjek kontrol dalam kondisi sehat dan tidak pernah menjalani transfusi darah. Uji berjalan 6 menit dilakukan pada kedua subjek, sedangkan ekokardiografi konvensional (EK) dan tissue Doppler (ETD) hanya dilakukan pada subjek thalassemia oleh seorang konsultan kardiologi anak. Data sekunder lain pada subjek thalassemia diambil dari rekam medis yaitu rerata hemoglobin pratransfusi dalam 1 tahun terakhir, feritin serum dan saturasi transferin dalam 6 bulan terakhir. Hasil: Sebanyak 40 subjek thalassemia dan 109 kontrol berpartisipasi dalam penelitian ini. Median usia subjek thalassemia 13,4 (11-17,9) tahun dan kontrol 14,2 (11,3-17,9) tahun. Rerata hemoglobin pra-transfusi 7,6±0,6 g/dL. Median feritin serum 4246,5 (250610749,7) ng/mL dan saturasi transferin 100 (50-100) %. Setelah dilakukan matching usia dan jenis kelamin, jarak tempuh uji berjalan 6 menit pada subjek thalassemia lebih pendek daripada kontrol (465,1±74,2 vs 671±94,2, p<0,001). Parameter fungsi sistolik dan diastolik jantung dari EK dalam batas normal, tetapi ETD menunjukkan 45% subjek thalassemia mengalami gangguan fungsi diastolik (rasio E/E’ >8). Tidak ada faktor yang berkorelasi dengan jarak tempuh pada subjek thalassemia, sedangkan tinggi badan berkorelasi dengan jarak tempuh pada kontrol berdasarkan analisis bivariat. Kesimpulan: Jarak tempuh antara subjek thalassemia lebih rendah daripada kontrol. Peran ETD lebih baik daripada EK dalam mengevaluasi fungsi jantung. Uji berjalan 6 menit dapat digunakan sebagai skrining fungsi jantung pada anak thalassemia. Kata kunci: thalassemia, ekokardiografi, uji berjalan 6 menit. vii Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia ABSTRACT Name Study program Title : Felix : Pediatric resident, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia : The Comparison of Cardiac Function in Thalassemia Major Children Using Echocardiography and Six Minute Walk Test Background: Heart failure is leading cause of mortality in thalassemia due to transfusion-induced iron overload. Evaluation of cardiac function is routinely performed with echocardiography. However, its interpretation depends on operator. The six minute walk test is a simple and reliable method to assess cardiorespiratory performance, therefore, it is suggested to be an alternative in evaluating cardiac function in thalassemia. Aim: To obtain six minute walk test as a simple method in order to evaluating cardiac function in thalassemia. Methods: This case control study was performed in thalassemia subjects (cases) and controls aged 11-18 year old which were selected with consecutive sampling. Cases should have mean serum ferritin level >2500 ng/mL in last 6 months. Controls must be in healthy condition and have never had blood transfusion. Both cases and controls performed six minute walk test, while echocardiography (conventional and tissue Doppler) was only done in cases by a pediatric cardiologist. Other secondary data collected from medical records in cases were mean of pre-transfusion hemoglobin in last 1 year, serum ferritin and transferin saturation in last 6 months. Results: There were 40 cases and 109 controls involved in this study with median age were 13.4 (11-17.9) and 14.2 (11.3-17.9), respectively. The mean of pre-transfusion hemoglobin was 7,6±0,6 g/dL. The median serum ferritin was 4246.5 (2506-10749.7) ng/mL and transferin saturation 100 (50-100) %. After sex and age matching, the six minute walk distance was lower in cases than controls (465.1±74.2 vs 671±94.2, p<0.001). Conventional echocardiography did not find any systolic and diastolic dysfunction in cases. However, tissue Doppler echocardiography found 18 (45%) subjects with E/E’ ratio >8, which were categorized as diastolic dysfunction. There were no factors correlated to six minute walk distance in cases, while body height was correlated to six minute walk distance in controls based on bivariat analysis. Conclusion: The distance of six minute walk test in thalassemia subjects was shorter than controls. Tissue Dopper echocardiography is better than conventional in order to evaluating cardiac function. The six minute walk test can be used for screening cardiac function in thalassemia. Keywords: thalassemia, echocardiography, six minute walk test. viii Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia DAFTAR ISI HALAMAN JUDUL................................................................................ HALAMAN PERNYATAAN ORISINALITAS................................... HALAMAN PENGESAHAN................................................................. KATA PENGANTAR............................................................................. HALAMAN PERNYATAAN PERSETUJUAN PUBLIKASI............ ABSTRAK................................................................................................ ABSTRACT............................................................................................... DAFTAR ISI............................................................................................. DAFTAR TABEL.................................................................................... DAFTAR LAMPIRAN............................................................................ DAFTAR GAMBAR................................................................................ DAFTAR SINGKATAN.......................................................................... BAB 1. PENDAHULUAN....................................................................... 1.1 Latar belakang...................................................................................... 1.2 Identifikasi masalah.............................................................................. 1.3 Pertanyaan penelitian........................................................................... 1.4 Tujuan penelitian.................................................................................. 1.4.1 Tujuan umum................................................................................ 1.4.2 Tujuan khusus............................................................................... 1.5 Manfaat penelitian................................................................................ 1.5.1 Bidang akademi............................................................................ 1.5.2 Bidang masyarakat....................................................................... 1.5.3 Bidang penelitian.......................................................................... BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA............................................................. 2.1 Thalassemia.......................................................................................... 2.1.1 Gangguan jantung pada thalassemia............................................ 2.1.2 Feritin dan thalassemia................................................................ 2.2 Pemeriksaan profil jantung pada thalassemia...................................... 2.2.1 Ekokardiografi............................................................................. 2.2.2 Cardiopulmonary exercise test..................................................... 2.2.3 Uji berjalan 6 menit...................................................................... BAB 3. KERANGKA TEORI DAN KONSEP...................................... BAB 4. METODOLOGI PENELITIAN................................................ 4.1 Desain................................................................................................... 4.2 Tempat dan waktu penelitian............................................................... 4.3 Populasi penelitian............................................................................... 4.4 Kriteria inklusi dan eksklusi................................................................ 4.4.1 Kriteria inklusi (kelompok thalassemia)...................................... 4.4.2 Kriteria inklusi (kelompok kontrol).............................................. 4.4.3 Kriteria eksklusi........................................................................... 4.5 Besar sampel........................................................................................ 4.6 Metode pengambilan sampel............................................................... 4.7 Alur penelitian...................................................................................... 4.7.1 Alur penelitian kelompok thalassemia......................................... ix Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 i ii iii iv vi vii viii ix xi xii xiii xiv 1 1 3 4 4 4 4 5 5 5 5 6 6 7 9 10 10 12 13 16 17 17 17 17 17 17 18 18 18 19 19 19 Universitas Indonesia 4.7.2 Alur penelitian kelompok kontrol................................................ 4.8 Batasan operasional.............................................................................. 4.9 Analisis statistik................................................................................... 4.10 Etik penelitian.................................................................................... BAB 5. HASIL PENELITIAN................................................................ 5.1 Karakteristik subjek penelitian............................................................. 5.2 Profil laboratorium subjek penelitian................................................... 5.3 Profil jantung subjek penelitian............................................................ 5.3.1 Profil ekokardiografi subjek thalassemia..................................... 5.3.2 Profil uji berjalan 6 menit subjek thalassemia dan kontrol.......... 5.4 Hubungan antara berbagai variabel bebas dengan jarak tempuh......... 5.5 Perbandingan jarak tempuh antara subjek thalassemia dengan kontrol setelah matching usia dan jenis kelamin........................................ BAB 6. PEMBAHASAN.......................................................................... BAB 7. SIMPULAN DAN SARAN........................................................ 7.1 Simpulan.............................................................................................. 7.2 Saran..................................................................................................... DAFTAR PUSTAKA.............................................................................. LAMPIRAN............................................................................................. x Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 20 21 24 24 25 25 26 26 26 27 28 29 31 36 36 36 37 42 Universitas Indonesia DAFTAR TABEL Tabel 5.1 Karateristik antropometri subjek thalassemia............................ Tabel 5.2 Karakteristik antropometri berdasarkan jenis kelamin.............. Tabel 5.3 Profil laboratorium subjek penelitian......................................... Tabel 5.4 Profil ekokardiografi subjek thalassemia................................... Tabel 5.5 Karakteristik tanda vital sebelum dan sesudah UB6M.............. Tabel 5.6 Profil jarak tempuh berdasarkan jenis kelamin.......................... Tabel 5.7 Hubungan antara berbagai faktor dengan jarak tempuh............ Tabel 5.8 Hubungan antara jenis kelamin, status gizi, dan gangguan diastolik dengan jarak tempuh................................................... Tabel 5.9 Perbandingan jarak tempuh antara subjek thalassemia dan kontrol setelah matching usia dan jenis kelamin....................... xi Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 25 25 26 27 27 27 29 29 30 Universitas Indonesia DAFTAR GAMBAR Gambar 1. Parameter fungsi sistolik (kiri) dan diastolik (kanan) dari ekokardiografi konvensional............................................... Gambar 2. Parameter fungsi sistolik (S’) dan diastolik (E’ dan A’) dari ekokardiografi tissue Doppler............................................. Gambar 3. Ilustrasi uji berjalan 6 menit................................................. xii Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 11 12 15 Universitas Indonesia DAFTAR LAMPIRAN Lampiran 1. Panduan uji berjalan 6 menit................................................. Lampiran 2. Formulir studi....................................................................... Lampiran 3. Surat etik penelitian............................................................... Lampiran 4. Informed consent................................................................... xiii Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 42 44 45 46 Universitas Indonesia DAFTAR SINGKATAN A’ BB CPET E’ E/A E/E’ ETD Hb HLA IMT JT LLA MRI T2* N P PVO2 S’ SpO2 TAPSE TB TD TDD TDS UB6M VO2 kecepatan miokardium selama akhir diastolik Berat badan Cardiopulmonary exercise test kecepatan miokardium selama awal diastolik Rasio kecepatan maksimal pengisian ventrikel awal diastolik dan pengisian ventrikel saat kontraksi atrium Rasio antara kecepatan maksimal pengisian ventrikel pada awal diastolik dengan kecepatan miokardium pada awal diastolik Ekokardiografi tissue Doppler Hemoglobin Human leukocyte antigen Indeks massa tubuh Jarak tempuh Lingkar lengan atas Magnetic resonance imaging T2 star Frekuensi nadi Frekuensi napas Kapasitas ambilan oksigen puncak kecepatan gerak dinding miokardium selama sistolik Saturasi oksigen perifer Tricuspid annular plane systolic excursion Tinggi badan Tekanan darah Tekanan darah diastolik Tekanan darah sistolik Uji berjalan 6 menit Kapasitas ambilan oksigen xiv Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 1 BAB 1 PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Thalassemia merupakan kelainan genetik terbanyak ditemukan di dunia.1-2 Data bulan Mei 2014 di Pusat Thalassemia RS Cipto Mangunkusumo (RSCM) menunjukkan jumlah pasien thalassemia sebanyak 1723 pasien dan 51,9% di antaranya adalah thalassemia beta. Thalassemia dapat dibedakan secara klinis menjadi minor, intermedia, dan mayor. Thalassemia mayor ditandai dengan anemia hemolitik berat sehingga memerlukan transfusi darah rutin untuk kelangsungan hidup pasiennya. Transfusi darah akan menyebabkan penumpukan besi pada organ tubuh sehingga menimbulkan kerusakan kronik multiorgan, retardasi pertumbuhan, dan berkurangnya harapan hidup.1-3 Gagal jantung masih menjadi penyebab utama kematian (mencapai 2/3 kematian) pada thalassemia.4,5 Gagal jantung pada pasien thalassemia ditandai dengan dua fenotip yaitu kardiomiopati dilatasi dan restriktif. Kardiomiopati dilatasi ditandai dengan dilatasi ventrikel kiri dan penurunan kontraktilitas sehingga menyebabkan gagal jantung kongestif. Sementara itu, kardiomiopati restriktif ditandai dengan disfungsi diastolik yaitupenurunan pengisian ventrikel kiri akibat hipertensi pulmonal, dilatasi ventrikel kanan dan gagal jantung. Kardiomiopati restriktif terjadi lebih dini daripada kardiomiopati dilatasi.3,5 Awitan gagal jantung pada pasien thalassemia di era tahun 1960 terjadi pada usia dekade kedua atau rerata usia 16 tahun. Akan tetapi seiring dengan kemajuan terapi kelasi besi, rerata awitan gagal jantung terjadi pada usia 27±6 tahun.3 Penumpukan besi pada miokardium berperan penting dalam mekanisme terjadinya gagal jantung pada thalassemia. Beberaa tahun terakhir, patogenesis gagal jantung pada thalassemia diketahui lebih kompleks. Beberapa faktor yang juga turut berperan adalah infeksi virus dan faktor imunogenetik.5 1 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 2 Penilaian disfungsi jantung akibat penumpukan besi dilakukan dengan teknik pencitraan. Magnetic resonance imaging T2 star (MRI T2*) dapat mengevaluasi besi pada jantung dengan akurat sehingga menjadi standar baku tindakan noninvasif untuk menilai derajat penumpukan besi di jantung, sekaligus mengevaluasi keberhasilan terapi kelasi besi.6 Metode pencitraan lain adalah ekokardiografi, namun ekokardiografi memiliki beberapa kekurangan di antaranya hanya mampu mendeteksi disfungsi jantung pada kondisi lanjut dan tidak dapat mengevaluasi kandungan besi pada jantung.5 Teknik pencitraan tersebut diatas hanya mampu menilai status anatomi dari kelainan jantung namun tidak dapat mengevaluasi status fungsional klinis kardiorespirasi. Diagnosis baku emas untuk menilai status fungsional kardiorespirasi adalah cardiopulmonary exercise test (CPET) dengan metode Bruce atau Naughton. Uji fungsional kardiorespirasi pada CPET dilakukan dalam keadaan maksimal yaitu pasien diminta berjalan di treadmill atau bersepeda dengan sepeda statis pada kecepatan rendah, lalu beban jalan di treadmill atau beban kayuh sepeda lambat laun ditambah setiap 2-3 menit sampai total waktu maksimal 27 menit atau pasien berhenti karena kelelahan.7,8 Parameter yang dihasilkan dari CPET adalah status kardiovaskular (frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, tekanan darah, saturasi oksigen, kapasitas konsumsi oksigen [VO2], dan minute ventilation). Pelaksanaan CPET membutuhkan peralatan berukuran besar dan mahal. Selain itu, aktivitas sehari-hari seseorang dijalankan dalam kondisi submaksimal dari fungsi kardiorespirasi. Uji lain yang lebih sederhana, mudah dilakukan dan tidak membebani fisis pasien diperlukan sebagai alternatif, antara lain uji berjalan 6 menit. Uji berjalan 6 menit (UB6M) adalah metode sederhana untuk menilai kapasitas fungsional kardiorespirasi tingkat submaksimal pada pasien yang mengalami penyakit paru atau kardiovaskular. Parameter yang dinilai dari UB6M adalah jarak tempuh yang dapat dicapai oleh seorang pasien setelah berjalan selama 6 menit, tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi napas, dan saturasi oksigen skala kelelahan (skala Borg). Uji ini merupakan modifikasi dari uji berjalan 12 menit yang dikembangkan oleh Cooper.9 Banyak studi pada orang dewasa telah Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 3 menunjukkan bahwa UB6M dapat mengukur kapasitas latihan kardiovaskular serta memprediksi morbiditas dan mortalitas pada pasien yang mengalami gagal jantung kongestif dan penyakit paru menahun.10-12 Sementara itu, UB6M juga sudah mulai banyak diteliti pada populasi anak dengan beberapa penyakit kronik seperti kistik fibrosis, artritis juvenil idiopatik, hemofilia, dan palsi serebral.13-16 Kelebihan lain UB6M adalah reliabilitasnya tinggi sehingga tidak ada perbedaan bermakna apabila dilakukan berulang kali dan jarak tempuh uji ini berkorelasi kuat dengan VO2yang merupakan parameter kebugaran aerobik fisis seseorang.17 Kadar VO2 dapat diperoleh berdasarkan rumus/persamaan dari beberapa studi, namun tidak dilakukan pada studi ini. 1.2 Identifikasi Masalah Berdasarkan latar belakang diatas, masalah yang dapat diidentifikasi: a. Penyebab mortalitas utama pada thalassemia adalah gagal jantung dan prevalensnya masih tinggi. b. Magnetic resonance imaging T2 star dapat mengevaluasi status penumpukan besi di jantung tetapi tidak dapat menilai fungsi jantung. Selain itu, harga pemeriksaannya mahal dan hanya tersedia di RSCM saat ini. c. Cardiopulmonary exercise test merupakan standar baku untuk menilai fungsi kardiorespirasi tetapi membutuhkan peralatan yang besar dan mahal serta interpretasinya membutuhkan keahlian khusus dari pemeriksa. d. Ekokardiografi dapat menilai fungsi jantung namun tidak dapat menggambarkan langsung status fungsional pada pasien. Selain itu, ekokardiografi sangat bergantung dari kemampuan operator. e. Uji berjalan 6 menit adalah metode sederhana untuk menilai fungsi kardiorespirasi dalam kehidupan sehari-hari yang sebagian besar dijalankan dalam kondisi submaksimal. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 4 1.3 Pertanyaan Penelitian Dari uraian tersebut di atas, pertanyaan penelitian yang diajukan sebagai berikut: a. Bagaimana profil feritin serumdan saturasi transferin anak thalassemia mayor dalam 6 bulan terakhir? b. Bagaimana rerata hemoglobin pra-transfusi anak thalassemia mayor dalam 1 tahun terakhir? c. Bagaimana fungsi kontraktilitas jantung (fungsi sistolik dan diastolik) anak thalassemia mayor melalui ekokardiografi? d. Bagaimana fungsi jantung anak thalassemia mayor dan sehat melalui UB6M? e. Bagaimana hubungan antara hasil ekokardiografi dan jarak tempuh UB6M pada anak thalassemia mayor? 1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum Mendapatkan metode sederhana untuk mengukur fungsi jantung anak thalassemia. 1.4.2 Tujuan Khusus a. Mengetahui profil feritin serum dan saturasi transferin anak thalassemia mayor dalam 6 bulan terakhir. b. Mengetahui rerata hemoglobin pra-transfusi anak thalassemia mayor dalam 1 tahun terakhir. c. Mengetahui fungsi kontraktilitas jantung (fungsi sistolik dan diatolik) anak thalassemia mayor melalui ekokardiografi. d. Mengetahui fungsi jantung anak thalassemia mayor dan sehat melalui UB6M dengan parameter jarak tempuh yang dapat dicapai setelah berjalan 6 menit. e. Mengetahui hubungan antara hasil ekokardiografi dan UB6M pada anak thalassemia mayor. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 5 1.5 Manfaat Penelitian 1.5.1 Bidang Akademi Penelitian ini bermanfaat untuk mengetahui profil jantung melalui metode ekokardiografi, dan UB6M pada anak thalassemia mayor dan sehat. 1.5.2 Bidang Masyarakat Hasil penelitian ini dapat merefleksikan kemampuan fungsional pasien thalassemia mayor dalam menjalankan aktivitas sehari-hari secara sederhana. 1.5.3 Bidang Penelitian Penelitian ini dapat menjadi landasan penelitian lebih lanjut mengenai penilaian kemampuan fungsional pada pasien dengan gangguan jantung lain. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 6 BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Thalassemia Thalassemia berasal dari bahasa Yunani yaitu kata “thalassa” yang berarti laut karena pada saat itu prevalensinya sangat tinggi di negara-negara yang berbatasan dengan laut Mediterania yaitu Mediteranian, Timur Tengah, India Utara, Asia Tenggara, dan Indocina Peninsula. Akan tetapi, adanya migrasi menyebabkan distribusi pasien thalassemia menyebar ke seluruh dunia.1,2 Thalassemia merupakan kelainan genetik yang paling banyak ditemukan di dunia. Sekitar 5% populasi dunia mempunyai variasi rantai globin.1,2 Angka pembawa sifat thalassemia beta di Indonesia mencapai 3-5%, sedangkan di beberapa daerah dapat mencapai 10%. Sebanyak 2500 bayi diperkirakan akan lahir dengan thalassemia mayor setiap tahun. Individu normal memiliki dua gen globin β pada kromosom 11. Pada thalassemia beta terjadi mutasi salah satu atau kedua gen sehingga terjadi sintesis globin beta yang tidak sesuai dan menyebabkan terjadinya anemia pada pasien. Kelebihan rantai globin alfa yang tidak mempunyai pasangan akan mengendap pada membran sel eritrosit dan prekursornya. Hal ini menyebabkan kerusakan eritrosit yang hebat pada intrameduler dan usia sel darah merah menjadi lebih pendek sehingga pasien membutuhkan transfusi darah seumur hidup dengan harapan hidup yang berkurang seiring dengan penimbunan besi pada jaringan tubuhnya sebagai akibat transfusi.Kekurangan sintesis globin beta juga dapat menyebabkan kerusakan pada prekursor eritroid di sumsum tulang.1,2 Thalassemia dapat dibedakan menjadi tiga bentuk klinis yaitu thalassemia mayor intermedia, dan minor. Thalassemia mayor ditandai dengan anemia berat, yang terjadi di tahun pertama kehidupan, dan memerlukan transfusi darah jangka panjang. Thalassemia intermedia ditandai dengan anemia ringan-sedang dan relatif tidak bergantung dengan transfusi darah sehingga angka kehidupannya lebih panjang daripada mayor. Sementara itu, thalassemia minor – dikenal juga 6 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 7 dengan thalassemia karier/trait – tidak memberikan gejala atau hanya anemia ringan dan memiliki ukuran eritrosit yang kecil (mikrositosis).1,18 2.1.1 Gangguan Jantung pada Thalassemia Di tengah kemajuan terapi thalassemia mayor dan semakin lamanya angka kehidupan pasien thalassemia, komplikasi jantung tetap menjadi penyebab morbiditas dan mortalitas utama pada thalassemia. Gangguan jantung dapat berupa kelainan irama dan kardiomiopati (kontraktilitas otot jantung). Kardiomiopati pada thalassemia berhubungan dengan gangguan fungsi ventrikel yaitu kelainan diastolik ventrikel kiri restriktif disertai peningkatan ketebalan dinding posterior ventrikel kiri dan septum interventrikular, kemudian disertai dilatasi dilatasi atrium kiri dan ventrikel kiri. Selain itu, jenis kardiomiopati lain yang dapat terjadi adalah gangguan pengisian diastolik ventrikel kanan sebagai akibat hipertensi pulmonal karena kelebihan besi dan timbunan besi di paru dan ventrikel. Pada akhirnya gangguan jantung tersebut menyebabkan gagal jantung kongestif.3,18 Awitan gagal jantung pada pasien thalassemia di era tahun 1960 terjadi pada usia dekade kedua atau rerata usia 16 tahun. Akan tetapi seiring dengan kemajuan terapi kelasi besi, rerata awitan gagal jantung terjadi pada usia 27±6 tahun.3 Prevalens gagal jantung pada pasien thalassemia di Iran selama 2007-2010 sebesar 19% dan sebanyak 91,5% di antaranya berusia 11-20 tahun (55,3% pada kelompok 11-15 tahun, dan 36,2% pada kelompok 16-20 tahun).19 Pasien yang mendapat transfusi darah tetapi tidak menggunakan kelasi besi dapat mengalami gagal jantung dalam waktu 10 tahun sejak mulai transfusi.3 Data di Pusat Thalassemia RSCM sampai dengan tahun 2013 menunjukkan kematian akibat komplikasi jantung mencapai 46%. Gagal jantung biasanya terjadi pada pasien yang tidak teratur menjalankan terapi kelasi. Keluhan yang biasanya disampaikan adalah sesak napas dan lemas. Sebagian besar gagal jantung pada thalassemia mayor disebabkan gangguan fungsi sistolik yang disertai dilatasi pada ventrikel kiri.3 Studi Kremastinos20 dkk Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 8 menunjukkan 83% pasien thalassemia mayor mengalami gagal jantung kiri dengan rerata fraksi ejeksi 36±9%, dan sisanya gagal jantung kanan yang ditandai dengan dilatasi dan disfungsi ventrikel kanan, regurgitasi trikuspid, dan peningkatan tekanan arteri pulmonal serta hambatan pengisian pada ventrikel kiri. Studi itu juga menunjukkan bahwa pasien thalassemia dengan gagal jantung mempunyai kadar serum feritin yang tinggi. Patofisiologi kardiomiopati thalassemia cukup kompleks. Penumpukan besi sebagai akibat dari transfusi darah berulang menjadi penyebab utama dari kardiomiopati thalassemia. Dalam keadaan fisiologis, besi akan diangkut oleh transferin di dalam sirkulasi darah. Ketika jumlah besi sudah berlebihan, transferin akan tersaturasi sehingga besi yang tidak terikat dengan transferin akan bebas bersirkulasi dan masuk ke miosit jantung melalui kanal kalsium (Ca2+) dalam bentuk besi ferous (Fe2+). Di dalam miosit jantung, besi tersimpan dalam 3 bentuk yaitu feritin, hemosiderin, dan besi selular yang labil. Besi selular yang labilmerupakan bentuk yang paling toksik karena dapat membentuk reactive oxygen species sehingga menyebabkan kerusakan peroksidatif pada struktur sel, dan apoptosis miosit jantung, selanjutnya menjadi disfungsi jantung. Kelasi besi paling mudah mengikat besi selular yang labil daripada bentuk besi tersimpan yang lain.18,20 Walaupun kelebihan besi dianggap berperan utama dalam patofisiologi gagal jantung kiri, akhir-akhir ini semakin diketahui bahwa penyebabnya bersifat multifaktorial terdiri dari faktor immunoinflamasi, genetik, dan virus.Faktorfaktor tersebut semakin kuat diyakini karena insiden gagal jantung thalassemia semakin tinggi pada pasien berusia kurang dari 30 tahun.3,18,20 Kerentanan toksisitas besi bervariasi pada setiap pasien thalassemia karena pasien yang memiliki kadar besi yang sama mengalami tingkat kerusakan jantung yang berbeda. Hal itu mungkin dikarenakan perbedaan biomolekuler yang terjadi dalam individu tersebut.21,22 Studi Economou-Patersen23 dkk menunjukkan pasien dengan alel e4 apolipoprotein E lebih berisiko mengalami gagal jantung kiri karena apolipoprotein tersebut berkaitan dengan kemampuan antioksidan yang kurang. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 9 Infeksi virus juga diduga turut berperan dalam terjadinya kardiomiopati thalassemia. Infeksi virus menyebabkan miokarditis akut yang selanjutnya menjadi kardiomiopati dilatasi. Beberapa virus yang terdeteksi dari biopsi endomiokardium pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi adalah enterovirus, adenovirus, parvovirus B19, dan herpes virus tipe 6. Beberapa mekanisme terjadinya disfungsi ventrikel kiri akibat infeksi virus adalah efek sitotoksik langsung dari protein virus, kerusakan matriks ekstraselular dan sitoskeleton, dan inflamasi kronik.3 Imunogenetik juga berperan pada kardiomiopati thalassemia. Studi Kremastinos24 dkk membuktikan bahwa pasien thalassemia yang memiliki alel human leukocyte antigen (HLA)-DRB1*1401 berisiko lebih rendah mengalami gagal jantung daripada HLA-DQA1*0501. Hal itu menunjukkan adanya peranan major histocompability complex dalam patogenesis gangguan jantung pada thalassemia mayor. 2.1.2 Feritin dan Thalassemia Feritin serum adalah cadangan besi utama dalam tubuh manusia. Sintesis feritin diatur oleh interaksi sitoplasma protein yang berikatan pada messenger RNA (mRNA). Pengaturan tersebut penting dalam menjaga homeostasis besi. Kadar feritin yang tinggi dapat ditemukan pada berbagai keadaan penyakit baik genetik maupun didapat sehingga tidak selalu menggambarkan kelebihan besi. Akan tetapi bila kadar feritin serum yang tinggi ditemukan juga bersamaan dengan nilai saturasi transferin yang tinggi, maka individu tersebut dapat diduga kuat mengalami kelebihan besi.21,22 Besi yang berlebih bersifat toksik pada semua sel tubuh dan menyebabkan kerusakan organ irreversibel, salah satunya adalah kerusakan pada otot jantung. Kadar feritin serum yang tinggi ditemukan baik pada thalassemia beta mayor maupun minor.21,22 Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 10 2.2 Pemeriksaan Profil Jantung pada Thalassemia Seperti telah dijelaskan sebelumnya, gagal jantung merupakan komplikasi yang sering dialami oleh pasien thalassemia. Awitan gagal jantung pada thalassemia tidak dapat diprediksi. Penumpukan besi yang berlebihan pada otot jantung sering tidak menimbulkan gejala sehingga pemeriksaan ekokardiografi mungkin menunjukkan hasil fraksi ejeksi ventrikel kiri yang normal. Oleh karena itu, deteksi dini penumpukan besi pada jantung menjadi isu penting terutama deteksi dini yang bersifat non-invasif.7 Tindakan invasif yang selama ini telah dilakukan berupa pemeriksaan kadar feritin serum atau biopsi belum mampu mendeteksi penumpukan besi pada otot jantung. Beberapa pemeriksaan non-invasif yang saat ini dikemukakan untuk menilai struktur dan fungsi kardiorespirasi pada thalassemia diantaranya adalah ekokardiografi, MRI T2*, CPET, dan UB6M.7 2.2.1 Ekokardiografi Ekokardiografi adalah suatu alat untuk menilai struktur dan fungsi jantung. Beberapa jenis pemeriksaan ekokardiografi yang dikenal adalah ekokardiografi 2 dimensi (konvensional) dan ekokardiografi tissue Doppler (ETD). Ekokardiografi konvensional menangkap sinyal dari aliran darah transmitral, sedangkan ETD dari gerakan dinding miokardium sehingga ETD dapat mengevaluasi gangguan jantung lebih dini daripada ekokardiografi konvensional.25,26 Parameter fungsi jantung yang biasanya diukur melalui ekokardiografi konvensional adalah:27 a. Fungsi sistolik ventrikel kiri: fraksi ejeksi dan fraksi pemendekan b. Fungsi sistolik ventrikel kanan: tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) c. Fungsi diastolik ventrikel kiri: kecepatan maksimal pengisian ventrikel pada awal diastolik (E), kecepatan maksimal pengisian ventrikel pada saat Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 11 kontraksi atrium (A), dan rasio kecepatan maksimal pengisian awal dan akhir (E/A). Studi oleh Suwarniaty27 dkk mendapatkan sebanyak 21% pasien thalassemia mempunyai fraksi ejeksi <64%, 25% fraksi pemendekan >44%, dan 10% rasio E/A >2,5. Studi tersebut juga menyimpulkan terdapat hubungan antara lama transfusi dengan rasio E/A >2,5 (gangguan fungsi diastolik ventrikel kiri) dan tidak didapatkan hubungan antara kadar feritin serum dengan gangguan fungsi ventrikel kiri. Parameter fungsi jantung pada ETD yang dapat dinilai adalah S’ (kecepatan gerak dinding miokardium selama sistolik dalam cm/detik), E’ (kecepatan miokardium selama awal diastolik dalam cm/detik), dan A’ (kecepatan miokardium selama akhir diastolik dalam cm/detik). Baik parameter ekokardiografi konvensional maupun ETD dapat dikombinasi. Studi Silvilairat28 dkk pada pasien thalassemia betamenunjukkan adanya korelasi yang signifikan antara peningkatan kadar feritin serum dengan penurunan waktu deselerasi dan peningkatan rasio antara kecepatan maksimal pengisian ventrikel pada awal diastolik dengan kecepatan miokardium pada awal diastolik (E/E’) dari pemeriksaan ETD. Gambar 1. Parameter fungsi sistolik (kiri) dan diastolik (kanan) dari ekokardiografi konvensional.28 Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 12 Gambar 2. Parameter fungsi sistolik (S’) dan diastolik (E’ dan A’) dari ekokardiografi tissue Doppler28 2.2.2 Cardiopulmonary Exercise Test Cardiopulmonary exercise test (CPET) adalah sebuah uji untuk menilai kapasitas fungsi kardiorespirasi dan prognosis pada pasien dengan gagal jantung dan gangguan kardiovaskular lain. CPET dilakukan dengan sepeda ergometer atau treadmill. Selama melakukan CPET, beban latihan akan ditambahkan secara bertahap seperti beban pedal pada sepeda yang bertambah atau tanjakan pada treadmill. Sebuah corong dengan katup non-rebreathing dimasukkan dalam mulut agar dapat dilakukan analisis oksigen dan karbondioksida udara inspirasi dan ekspirasi.7 Salah satu parameter yang dinilai dari CPET adalah kapasitas konsumsi oksigen (VO2). Kapasitas konsumsi oksigen dipengaruhi oleh curah jantung dan perbedaan kandungan oksigen dalam arteri dan vena, serta akan meningkat linier sampai mencapai keadaan plateu atau mendekati maksimal (VO2max). Pada pasien gagal jantung, tingkat aktivitas fisis yang dapat dilakukan terbatas sehingga belum mencapai VO2max. Kadar ambilan oksigen yang dapat tercapai sebelum VO2max disebut puncak VO2 (peak VO2/PVO2). Pasien dengan gagal jantung memiliki nilai PVO2 yang rendah. PVO2>18 mL/kg/menit menandakan prognosis baik, sedangkan PVO2<10 mL/kg/menit berisiko mengalami gangguan jantung dan kematian.31 Pada pasien thalassemia yang sudah mengalami gagal jantung, kemampuan untuk melakukan aktivitas fisis terbatas. Curah jantung yang menurun tidak dapat mencukupi perfusi pada otot skeletal sehingga metabolisme anaerob akan terjadi Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 13 lebih cepat. Besi yang menumpuk dalam jantung juga merusak fungsi rantai respirasi mitokondria. Kadar anemia juga akan memengaruhi suplai oksigen pada otot sehingga kandungan oksigen arteri juga berkurang.7 Meskipun CPET mampu menilai fungsi kardiorespirasi lebih komprehensif dibandingkan ekokardiografi atau MRI T2*, CPET tetap memiliki keterbatasan antara lain pelaksanaannya membutuhkan tenaga ahli yang berpengalaman, interpretasi nilai dan teknik pelaksanaannya tidak mudah.7 2.2.3 Uji Berjalan 6 Menit Uji berjalan 6 menit adalah metode sederhana dengan berjalan 100 kaki tanpa memerlukan peralatan khusus dan tidak membutuhkan keahlian khusus bagi pemeriksa. Berjalan adalah aktivitas yang dilakukan sehari-hari yang dilakukan oleh semua orang. Uji ini menilai jarak yang dapat ditempuh oleh pasien dengan cara berjalan di permukaan yang rata dan keras selama 6 menit. Uji ini dapat menilai sistem pernapasan dan kardiovaskular, sirkulasi, neuromuskular, dan metabolisme otot secara keseluruhan. Akan tetapi, uji ini tidak dapat menilai fungsi dari organ-organ tersebut secara spesifik. Uji ini menilai kapasitas fungsional submaksimal. Oleh karena sebagian besar aktivitas sehari-hari dilakukan dalam kondisi submaksimal, UB6M dapat mencerminkan kemampuan fungsional dalam kehidupan sehari-hari.9,30 Uji berjalan ini bermula dari ide Balke pada tahun 1960. Balke mengembangkan uji berjalan sederhana untuk mengevaluasi kapasitas fungsional dengan mengukur jarak tempuh yang dicapai setelah berjalan selama suatu waktu. Kemudian, waktu 12 menit ditetapkan oleh Cooper untuk mengevaluasi tingkat kebugaran fisis pada orang sehat dan digunakan juga pada pasien bronkitis kronik. Akan tetapi, Butland dkk menilai bahwa waktu 12 menit dirasakan terlalu lama dan melelahkan pasien dengan penyakit saluran napas sehingga mereka menetapkan waktu 6 menit. Pada akhirnya, UB6M diteliti dan dibandingkan dengan 12 menit. Hasilnya sudah teruji sahih untuk mengukur toleransi latihan dan ketahanan seseorang.31-33 Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 14 Beberapa studi telah menunjukkan bahwa UB6M dapat dilakukan pada anak dengan nilai reliabilitas dan validitas yang baik. Indikasi utama dari UB6M adalah menilai respon pengobatan pada pasien yang memiliki gangguan jantung dan paru. Uji berjalan 6 menit juga digunakan untuk pengukuran status fungsional pasien, prediktor mortalitas dan morbiditas. Parameter yang dapat diukur dari UB6M adalah tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi napas, saturasi oksigen perifer, jarak tempuh, dan tingkat kelelahan (berdasarkan skala Borg).9,30 Studi Miyamoto34 dkk menunjukkan bahwa berjalan 6 menit dapat digunakan untuk menilai prognosis pasien dengan hipertensi pulmonal. Jarak tempuh pada pasien dengan hipertensi pulmonal lebih pendek daripada pasien sehat (297±188 vs 655±91 meter; p<0,001). Pasien yang hanya mampu berjalan <332 meter memiliki angka hidup yang lebih rendah daripada yang mampu berjalan >332 meter. Hal itu membuktikkan bahwa UB6M dapat menjadi faktor yang indepen dan kuat dalam menilai prognosis angka kematian/mortalitas. Studi Hassan15 dkk menyimpulkan adanya penurunan jarak tempuh pada anak dengan penyakit kronik (hemofilia, artritis idiopatik juvenil, dan spina bifida) melalui metode UB6M dibandingkan dengan nilai referensi. Jarak tempuh yang bisa dicapai pada kelompok hemofilia adalah 90-92%, artritis idiopatik juvenil 7275%, dan spina bifida 60-62% dari nilai referensi. Meskipun sederhana, UB6M telah terbukti mampu menilai VO2 seperti pada CPET (r=0,68-0,76).35,36 Studi oleh Zugck35 dkk menunjukkan bahwa terdapat korelasi antara jarak tempuh dan VO2, serta perubahan jarak tempuh selama berjalan 6 menit dapat memprediksi perubahan PVO2. Nilai referensi jarak tempuh pada anak sehat sudah dilakukan di beberapa etnis populasi di dunia antara lain India (7-12 tahun), Inggris (7-11 tahun), Amerika Serikat (7-11 tahun), dan Cina (7-16 tahun).37-40 Nilai referensi tersebut bervariasi dan dipengaruhi oleh usia, tinggi badan, berat badan, dan jenis kelamin. UB6M juga telah dilakukan pada populasi anak Indonesia. Munadia41 dkk mendapatkan rerata jarak tempuh UB6M pada anak sehat berusia 9-10 tahun sebesar 500,08±53,7 meter pada anak lelaki dan 481,82±47,2 meter pada anak perempuan. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 15 Penelitan tersebut juga menyimpulkan ada perbedaan jarak tempuh yang bermakna antara anak lelaki dan perempuan. Hanya tinggi badan perempuan yang berkorelasi dengan jarak tempuh. Reliabilitas UB6M terbukti baik dengan intraclass correlation 0,96-0,98 pada anak dengan/tanpa penyakit kronik. Perbedaan jarak tempuh pada populasi anak terdeteksi cukup bervariasi yaitu dari 36 meter sampai 139 meter.42-44 30 m Gambar 3. Ilustrasi uji berjalan 6 menit Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 16 BAB 3 KERANGKA TEORI DAN KONSEP Thalassemia mayor Kekurangan sintesis rantai globin beta Hemolisis Inefektif eritropoiesis Anemia Peningkatan sintesis eritropoietin Transfusi darah berulang Ekspansi eritroid pada sumsum tulang Kelasi besi Penumpukan besi Diet Kerusakan oksidatif Inflamasi Genetik Infeksi virus Paru Pemeriksaan penunjang: Ferritin Saturasi transferin Non-transferred binding iron MRI T2* Organ lain: Hati, ginjal, organ reproduksi, tulang Jantung Remodelling ventrikel Disfungsi endotel Faktor pejamu: Jenis kelamin Berat badan Tinggi badan Status gizi Kardiomiopati Struktur/Anatomi: Ekokardiografi MRI T2* Angiografi Fungsional: Ekokardiografi Uji berjalan 6 menit Cardiopulmonary exercise test ------- : yang diteliti 16 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 17 BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN 4.1 Desain Penelitian ini menggunakan desain studi kasus kontrol pada anak thalassemia mayor yang terdaftar di Pusat Thalassemia RSCM (sebagai kelompok kasus) dan anak sehat (sebagai kelompok kontrol). 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian Penelitian ini dilakukan di Pusat Thalassemia RSCM (subjek thalassemia) dan Panti Asuhan Vincentius Putera dan Puteri (subjek kontrol).Pemeriksaan laboratorium di laboratorium 24 jam Patologi Klinik RSCM, dan ekokardiografi di Poliklinik Jantung Terpadu RSCM. Waktu penelitian dilakukan pada AgustusSeptember 2014. 4.3 Populasi Penelitian Populasi pada penelitian ini dibagi menjadi dua kelompok yaitu kelompok thalassemia dan anak sehat. Populasi target kelompok thalassemia adalah semua anak dengan thalassemia mayor. Populasi terjangkau kelompok thalassemia adalah anak thalassemia mayor berusia 11-18 tahun dan terdaftar di Pusat Thalassemia RSCM. Sampel kelompok thalassemia adalah subjek dari populasi terjangkau yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Sementara itu, sampel kelompok sehat adalah subjek sehat berusia 11-18 tahun. 4.4 Kriteria Inklusi dan Eksklusi 4.4.1 Kriteria Inklusi (Kelompok Thalassemia) 1. Pasien thalassemia mayor yang terdaftar di Pusat Thalassemia RSCM. 2. Berusia 11-18 tahun. 3. Rerata kadar feritin serumdalam 6 bulan terakhir ≥ 2500 ng/mL. 4. Telah menyelesaikan akhir dari serial transfusi darah pada hari pemeriksaan. 17 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 18 5. Bersedia mengikuti penelitian dengan menandatangani informed consent. 4.4.2 Kriteria Inklusi (Kelompok Kontrol) 1. Sehat atau thalassemia trait. 2. Tidak menjalani transfusi darah. 4.4.3 Kriteria Eksklusi 1. Hipersplenisme 2. Mempunyai penyakit asma, kelainan jantung bawaan, dan disfungsi neuromuskular. 3. Klinis sakit. 4.5 Besar Sampel Besar sampel dengan menggunakan perhitungan sampel tunggal untuk estimasi proporsi suatu populasi adalah: n = Zα2PQ d2 n = besar sampel penelitian yang dibutuhkan P = prevalens gagal jantung pada thalassemia pada kelompok 11-20 tahun berdasarkan kepustakaan adalah 91,5%.19 Penelitian ini membatasi batas usia anak adalah 18 tahun sesuai dengan definisi anak dari UNICEF.45 Q = 1-P Zα = interval kepercayaan yang ditetapkan, yaitu 95% = 1,96 d = perbedaan hasil yang dianggap bermakna, ditetapkan 10% (0,1) Maka besar sampel: n= (1,96)2 x 0,915 x 0,085 = 30 0,12 Oleh karena penelitian ini juga membandingkan rerata jarak tempuh populasi tidak berpasangan (antara subjek thalassemia dan sehat), maka besar sampel adalah: Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 19 n1 = n2 = 2 (Zα+Zβ)s2 (x1-x2) Keterangan : n: jumlah sampel yang diperlukan. α: tingkat kemaknaan yang ditetapkan oleh peneliti (95% sehinggaZα = 1,96) β: kekuatan yang ditetapkan oleh peneliti (0,8 sehingga Zβ = 0,842) s: simpang baku kedua kelompok (=58,1 meter)29 x1-x2: perbedaan klinis yang diinginkan (=36 meter)42 n1 = n2 = 2 (1,96 + 0,842) x 58,12 = 40 36 4.6 Metode Pengambilan Sampel Sampel pada kelompok thalassemia akan diambil dengan cara consecutive sampling, sedangkan sampel pada kelompok kontrol adalah subjek sehat yang disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin pada kelompok thalassemia (age and sex-matched). 4.7 Alur Penelitian 4.7.1 Alur Penelitian Kelompok Thalassemia Pasien thalassemia mayor yang terdaftar di Poliklinik Thalassemia RSCM, memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi Pengisian lembar persetujuan untuk mengikuti penelitian Sebelum memulai UB6M, pasien dilakukan: Pencatatan rerata Hb pra transfusi dalam satu tahun terakhir Pemeriksaan antropometri (tinggi badan, berat badan, lingkar lengan atas) Pemeriksaan tanda vital (tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, saturasi oksigen perifer) Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 20 Berjalan 6 menit sesuai standar American Thoraric Society 2002 Sesudah menyelesaikan berjalan 6 menit, pasien dilakukan: Pemeriksaan tanda vital (tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, saturasi oksigen perifer) Pencatatan jarak tempuh Penilaian tingkat sesak napas dan kelelahan dengan skala Borg Dilakukan pemeriksaan Hb pada hari yang sama dengan pelaksanaan UB6M Pemeriksaan ekokardiografi (parameter yang diambil: fraksi pemendekan, fraksi ejeksi, E/A, TAPSE, E/E’) Analisis data Penyajian data berupa teks, tabular, dan grafik *) UB6M dan ekokardiografi tidak harus berurutan seperti alur di atas. Subjek bisa diperiksakan ekokardiografi terlebih dahulu, lalu berjalan 6 menit. 4.7.2 Alur Penelitian Kelompok Kontrol Anak sehat Pengisian lembar persetujuan untuk mengikuti penelitian Sebelum memulai uji berjalan 6 menit, anak sehat dilakukan: Pemeriksaan antropometri (tinggi badan, berat badan, lingkar lengan atas) Pemeriksaan tanda vital (tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, saturasi oksigen perifer) Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 21 Sesudah menyelesaikan berjalan 6 menit, pasien dilakukan: Pemeriksaan tanda vital (tekanan darah, frekuensi nadi, frekuensi pernapasan, saturasi oksigen perifer) Pencatatan jarak tempuh Dilakukan pemeriksaan Hb pada hari yang sama dengan pelaksanaan UB6M Penyajian data berupa teks, tabular, dan grafik 4.8 Batasan Operasional 1. Fungsi jantung: fungsi kontraktilitas jantung untuk memompa darah yang digambarkan melalui fungsi sistolik dan diastolik dari ekokardiografi dan jarak tempuh dari UB6M. 2. Ekokardiografi: alat diagnostikmenggunakan gelombang ultrasound untuk memberikan anatomi, fungsi sistolik dan diastolik dari jantung tersebut.Jenis yang digunakan adalah General Electric Vivid-7 (1,5-4 MHz transduser). 3. Uji berjalan 6 menit: suatu metode berjalan kaki selama 6 menit yang dilakukan secepatnya dan semampunya oleh subjek penelitian. Evaluasi fungsi jantung digambarkan melalui parameter jarak tempuh.30 4. Tekanan darah: diukur dengan pengukur tekanan darah digital baik sebelum maupun sesudah berjalan 6 menit. Alat pengukur tekanan darah digital yang digunakan adalah OMRON HEM-7203. 5. Frekuensi nadi: jumlah denyut jantung per satuan waktu (per menit) yang diukur dengan alat pengukur saturasi oksigen perifer NONIN 9500 yang diletakkan di jari tangan subjek penelitian. 6. Frekuensi napas: jumlah siklus napas (memasukkan dan mengeluarkan udara) per satuan waktu (per menit) yang diukur secara manual. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 22 7. Saturasi oksigen perifer: indikator persentase hemoglobin tersaturasi dengan oksigen yang diukur dengan alat pengukur saturasi oksigen perifer NONIN 9500 yang diletakkan di jari tangan subjek penelitian 8. Usia: berdasarkan anamnesis tanggal kelahiran dari orangtua atau subjek sendiri. Usia dinyatakan dalam tahun dan dihitung sejak tanggal lahir sampai pasien terhitung sebagai subjek penelitian. 9. Berat badan: diukur dengan timbangan berat badan berdiri tanpa menggunakan sepatu dan alas kaki, dan hanya memakaipakaian yang dikenakan. Berat badan ditimbang dengan menggunakan timbangan digital SECA 803. 10. Tinggi badan: diukur pada posisi berdiri dengan punggung bersandar pada dinding, muka lurus menghadap ke depan, telapak kaki dirapatkan tanpa menggunakan sepatu dan alas kaki. Tinggi badan diukur dengan menggunakan Shorr Board. 11. Lingkar lengan atas: diukur pada pertengahan antara pangkal lengan atas (acromion) dan ujung siku (olecranon) dalam ukuran cm dengan SECA 201. 12. Status gizi:pada kelompok anak sehat, status gizi dinilai berdasarkanpemeriksaan klinis dan antropometri berat badan (BB) dan tinggi badan (TB). Pengelompokkan status gizi pada anak sehat berdasarkan persentil indeks massa tubuh (IMT) berdasarkan usia di kurva NCHS/CDC 2000yaitu:46 Obesitas, jika IMT >P95. Gizi lebih, jika IMT P85-95. Gizi baik, jika IMT P5-85. Gizi kurang, jika IMT <P5. Sedangkan pada kelompok thalassemia, status gizi dinilai berdasarkan pemeriksaan klinis dan antropometri lingkar lengan atas (LLA) menurut usia yang diukur berdasarkan tabel Frisancho. Parameter LLA digunakan karena organomegali pada kelompok thalassemia; dikelompokkan sebagai berikut:46 Gizi baik: LLA menurut usia >85%. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 23 Gizi kurang: LLA menurut usia 70-85%. Gizi buruk: LLA menurut usia <70%. 13. Sehat: tidak menderita thalassemia mayor, tidak menderita penyakit akut dan kronik yang dapat mengganggu fungsi jantung dan pernapasan seperti keganasan, diabetes melitus, dan asma. 14. Kelainan jantung bawaan: kelainan jantung yang diketahui saat lahir atau sebelum kelahiran (masih dalam kandungan); didapat dari anamnesis dan pemeriksaan fisis. 15. Asma: gejala batuk dan/atau mengi yang timbul secara episodik, cenderung pada malah hari/dini hari (nokturnal), musiman, setelah aktivitas fisis, serta ada riwayat asma dan atopi pada pasien dan keluarga; didapat dari anamnesis.47 16. Disfungsi neuromuskular: kelainan saraf yang menyebabkan gangguan pada otot.48 17. Fraksi pemendekan: perubahan persentase diameter ventrikel kiri yang terjadi saat sistolik dengan mengukur diameter sistolik akhir dan diameter diastolik akhir menggunakan ekokardiografi M-mode. Nilai normal fraksi pemendekan adalah 28-44%.27 18. Fraksi ejeksi: parameter untuk mengukur kemampuan ejeksi sistolik ventrikel kiri. Nilai normal fraksi ejeksi adalah 56-78%.27 19. TAPSE: nilai normal untuk usia 11-18 tahun adalah 1,83-2,91 cm.49 20. Rasio E/A: rasio kecepatan maksimal pengisian ventrikel awal diastolik dan pengisian ventrikel saat kontraksi atrium. Gangguan diastolik dikategorikan bila rasio E/A <1.50 21. E/E’: rasio antara kecepatan maksimal pengisian ventrikel pada awal diastolik dengan kecepatan miokardium pada awal diastolik. Gangguan diastolik dikategorikan bila E/E’ >8.51,52 22. Hb sebelum transfusi: rerata Hb sebelum transfusi selama 1 tahun. 23. Feritin serum: batas kadar feritin serum yang diikutsertakan dalam penelitian adalah ≥2500 ng/mL dalam 6 bulan terakhir. Kadar feritin serum ≥2500 ng/mL sudah dikategorikan severe iron overload.53 Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 24 24. Saturasi transferin: indikator jumlah besi serum yang terikat oleh transferin (rasio antara serum besi dan total iron binding capacity dalam persentase). 25. Hipersplenisme: splenomegali yang disertai leukopeni atau trombositopeni dan kebutuhan darah transfusi 1,5x dari jumlah darah transfusi yang dibutuhkan pada pasien thalassemia yang menjalani spelenektomi.53 4.9 Analisis Statistik Semua data yang diperoleh dicatat dalam formulir laporan penelitian yang telah disiapkan kemudian dimasukkan ke dalam data base komputer menggunakan program SPSS versi 15.0. Data deskriptif disajikan secara tekstular, grafik, dan tabular. Metode statistik yang digunakan pada penelitian ini adalah analisis data numerik dengan Pearson/Spearman, analisis data komparatif dengan uji T/Mann Whitney, dan analisis multivariat dengan regresi linier. 4.10 Etik Penelitian Penelitian dilakukan dengan persetujuan orangtua. Orangtua diminta untuk mengisi surat persetujuan penelitian, setelah mendapatkan penjelasan mengenai tujuan penelitian. Penelitian ini sudah mendapatkan lolos kaji etik dari Komisi Etik Penelitian FKUI-RSCM pada tanggal 4 Agustus 2014 dengan no. 514/H2.F1/ETIK/2014. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 25 BAB 5 HASIL PENELITIAN 5.1 Karakteristik Subjek Penelitian Pada penelitian ini didapatkan 40 subjek thalassemia (21 lelaki dan 19 perempuan) yang terdiri dari thalassemia beta (52,5%) dan sisanya thalassemia beta-HbE.Sementara itu, subjek kontrol yang ikut serta dalam penelitian ini sebanyak 109 subjek (52 lelaki dan 57 perempuan). Tabel 5.1 Karakteristik antropometri subjek penelitian Karakteristik Thalassemia (n=40) Kontrol (n=109) Usia (tahun)+ 13,4 (11-17,9) 14,2 (11,2-17,9) BB (kg)+ 31 (24-65) 45,3 (25,1-90,5) TB (cm)+ 141,5 (122-159) 154,5 (130,5-176) LLA (cm)+ 17,7 (14,7-28) 22,5 (16-38,5) Status gizi* Gizi kurang 34 (85%) 17 (15,6%) Gizi baik 6 (15%) 79 (72,4%) Gizi lebih 9 (8,3%) Obesitas 4 (3,7%) Keterangan: +: data disajikan dalam nilai median (rentang minimum – rentang maksimum) *: data disajikan dalam nilai frekuensi (persentase) BB: berat badan; TB: tinggi badan; LLA: lingkar lengan atas Karakteristik Usia (tahun)+ BB (kg)+ TB(cm)+ Tabel 5.2 Karakteristik antropometri berdasarkan jenis kelamin Thalassemia Kontrol Lelaki (n=21) Perempuan Lelaki (n=52) Perempuan (n=19) (n=57) 13,4 (11,2-16,3) 13,4 (11,0-17,9) 14,2 (11,9-17,4) 14,2 (11,2-17,9) 30 (24-56) 36 (24-65) 45,95 (27,9-81,5) 42,7 (25,1-90,5) 140 (124-158) 144 (122-157) 160,05 (134,4151 (130,5-171) 176) 17 (14,7-24,2) 19 (15-28) 23 (16-33,5) 22 (17,5-38,5) LLA (cm)+ Status gizi* Gizi kurang 19 (90,5%) 15 (79%) 8 (15,4%) Gizi baik 2 (9,5%) 4 (21%) 37 (71,1%) Gizi lebih 5 (9,6%) Obesitas 2 (3,9%) Keterangan: +: data disajikan dalam nilai median (rentang minimum – rentang maksimum) *: data disajikan dalam nilai frekuensi (persentase) BB: berat badan; TB: tinggi badan; LLA: lingkar lengan atas 25 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 9 (15,8%) 42 (73,7%) 4 (7%) 2 (3,5%) Universitas Indonesia 26 5.2 Profil Laboratorium Subjek Penelitian Profil laboratorium pada subjek thalassemia yang diperiksa dan dikumpulkan adalah kadar Hb pasca-transfusi, rerata Hb pra-transfusi selama satu tahun terakhir, rerata feritin serum dan saturasi transferin selama 6 bulan terakhir. Waktu pemeriksaan kadar Hb pasca-transfusi dilakukan pada hari yang sama dengan hari pelaksanaan UB6M. Jarak antara hari pasca-transfusi dan hari pelaksanaan UB6M tidak lebih dari 7 hari. Sementara itu, hanya 52 (47,7%) dari 109 subjek kontrol yang bersedia dilakukan pemeriksaan kadar Hb. Kadar Hb diperiksa paling lama 2 hari setelah hari pelaksanaan UB6M.Sebanyak 4 (7,7%) dari 52 subjek kontrol mengalami Hb <12 g/dL yaitu 10,3 g/dL; 11,0 g/dL; 11,1 g/dL; dan 11,8 g/dL. Tabel 5.3 Profil laboratorium subjek penelitian Profil laboratorium Nilai Thalassemia Kadar Hb pasca-transfusi (g/dL)^ 11,2±1,2 Kadar Hb pra-transfusi selama 1 tahun 7,6±0,6 (g/dL)^ 4246,5 (2506-10749,7) Feritin serum (ng/mL)+ 100 (50-100) Saturasi transferin (%)+ Kontrol Kadar Hb (g/dL)^ 13,7±1,4 Keterangan: ^: data disajikan dalam rerata±standar deviasi +: data disajikan dalam nilai median (rentang minimum – rentang maksimum) 5.3 Profil Jantung Subjek Penelitian 5.3.1 Profil Ekokardiografi Subjek Thalassemia Jenis ekokardiografi yang dilakukan adalah ekokardiografi konvensional dan ETD. Ekokardiografi dilakukan oleh konsultan kardiologi anak. Parameter yang dinilai adalah fungsi sistolik jantung (fraksi ejeksi, fraksi pemendekan, TAPSE) dan fungsi diastolik (rasio E/A, dan rasio E/E’). Nilai fraksi ejeksi, fraksi pemendekan, TAPSE, dan rasio E/A melalui ekokardiografi konvensional menunjukkan hasil normal. Akan tetapi, sebanyak 18 (45%) dari 40 subjek Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 27 mempunyai rasio E/E’ >8 yang merupakan petanda gangguan fungsi diastolik melalui pemeriksaan ETD. Tabel 5.4 Profil ekokardiografi subjek thalassemia Profil ekokardiografi Nilai Ekokardiografi konvensional Fraksi ejeksi (%)^ 69,6±6,9 Fraksi pemendekan (%)^ 39,3±5,9 TAPSE^ 2,4±0,3 Rasio E/A^ 1,6±0,3 Ekokardiografi tissue Doppler Rasio E/E’^ 7,7±1,7 Keterangan: ^: data disajikan dalam rerata±standar deviasi 5.3.2Profil Uji Berjalan 6 Menit Subjek Thalassemia dan Kontrol Sebelum dan sesudah menjalani UB6M, parameter tanda vital yang diukur adalah tekanan darah sistolik, tekanan darah diastolik, frekuensi nadi, frekuensi napas, saturasi oksigen perifer, dan jarak tempuh. TDS (mmHg)^ TDD (mmHg)^ N (x/menit)^ P (x/menit)^ SpO2(%)^ JT (m)^ Tabel 5.5 Karakteristik tanda vital sebelum dan sesudah UB6M Thalassemia Kontrol (n=40) (n=109) Pra Pasca p Pra Pasca 104,6±13,3 108,9±13,7 0,017 110,9±12,8 115,9±15,3 p <0,001 68,9±10,9 72,8±9,3 tb 66,9±8,8 67,7±7,9 tb 88,4±12 94,87±12,9 <0,001 85,2±12,2 102,1±15,2 <0,001 22,3±3,3 24,06±4 0,017 19,4±2,2 22,3±3,2 <0,001 98,4±0,9 465,1±74,2 98,23±1,1 tb 98±1 660,3±94,5 97,7±0,9 <0,001 TDS: tekanan darah sistolik; TDD: tekanan darah diastolik; N: frekuensi nadi; P: frekuensi napas; SpO2: saturasi oksigen perifer; JT: jarak tempuh UB6M; 95% IK: 95% interval kepercayaan; tb: tidak bermakna (p >0,05) Tabel 5.6 Profil jarak tempuh berdasarkan jenis kelamin Thalassemia Kontrol JT (m) Lelaki (n=21) 470,8±69,7 Perempuan Total (n=19) (n=40) 458,8±80,3 465,1±74,2 Lelaki (n=52) 725,5±72,1 Perempuan Total (n=57) (n=109) 600,8±70,4 660,3±94,5 JT: jarak tempuh Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 28 5.4 Hubungan antara Berbagai Variabel Bebas dengan Jarak Tempuh Uji bivariat dilakukan untuk mengetahui hubungan antara berbagai variabel bebas dengan jarak tempuh (tabel 5.7). Dari tabel tersebut, dapat dilihat bahwa semua variabel bebas tidak memiliki hubungan dengan jarak tempuh pada kelompok thalassemia, sedangkan variabel bebas yang berhubungan dengan jarak tempuh pada kelompok kontrol adalah tinggi badan (p = 0,007; r = 0,259). Selanjutnya, variabel bebas yang mempunyai nilai p<0,25 dalam hubungannya dengan jarak tempuh diikutsertakan dalam analisis multivariat menggunakan regresi linier backward. Variabel bebas yang diikutsertakan dalam analisis multivariat pada kelompok thalassemia adalah usia dan feritin serum. Fraksi ejeksi dan TAPSE tidak diikutsertakan ke dalam analisis multivariat meskipun nilai p<0,25 karena bukan merupakan parameter klinis. Hasilnya adalah kedua variabel bebas tersebut tidak mempunyai kemaknaan. Sementara itu, variabel bebas yang diikutsertakan dalam analisis multivariat pada kelompok kontrol adalah usia dan tinggi badan. Kadar Hb tidak diikutsertakan karena tidak semua subjek memiliki data tersebut. Hasilnya adalah usia dan tinggi badan memengaruhi jarak tempuh (p = 0,004; 95%IK -29,6-5,7 dan p <0,001; 95%IK 2,0-6,2, berturut-turut). Kedua variabel bebas tersebut memengaruhi 13,7% dari jarak tempuh kelompok kontrol pada studi ini dan rumus yang didapat adalah jarak tempuh kelompok kontrol = 273,934 + (-)17,649 (usia) + 4,112 (tinggi badan). Pada tabel 5.8 dapat dilihat hubungan antara jenis kelamin,status gizi, dan gangguan diastolik berdasarkan rasio E/E’ (variabel kategorik) dengan jarak tempuh pada kedua kelompok. Jenis kelamin pada kelompok kontrol berhubungan bermakna dengan jarak tempuh dengan nilai p <0,001; 95%IK 97,6-151,7. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 29 Tabel 5.7 Hubungan antara berbagai faktor dengan jarak tempuh Usia Berat badan Tinggi badan Lingkar lengan atas Kadar Hb Rerata Hb satu tahun terakhir Feritin serum Saturasi transferin Fraksi ejeksi Fraksi pemendekan TAPSE Rasio E/A Rasio E/E’ Keterangan: #: uji Spearman Jarak tempuh Thalassemia Kontrol Bivariat Multivariat Bivariat Multivariat p = 0,093 Tidak bermakna p = 0,226 p = 0,004 p = 0,854# p = 0,413# p = 0,952 p = 0,007 p <0,001 p = 0,790# p = 0,256# p = 0,707 p = 0,132 p = 0,458 p = 0,171# p = 0,421# p = 0,246 p = 0,291 p = 0,153 p = 0,521 p = 0,606 Tidak bermakna - Tabel 5.8 Hubungan antara jenis kelamin, status gizi, dan gangguan diastolik dengan jarak tempuh Jenis kelamin Status gizi Thalassemia Lelaki: 470,8±69,7 Perempuan: 458,8±80,3 Kurang:442,8 (268-600) Baik:492,9 (315-543,2) Jarak Tempuh (m) p Kontrol 0,615^ Lelaki: 725,5±72,1 Perempuan: 600,8±70,4 0,677# Kurang: 671,8±128,2 Baik: 666,7±85,5 Lebih/obese: 605,8±85,5 0,589^ - p <0,001^ 0,084* Gangguan Ya: 457,9±81,2 diastolik Tidak: 470,9±69,3 (E/E’) Keterangan: ^: uji T tidak berpasangan; data rerata±standar deviasi #: uji Mann-Whitney; data median (rentang minimum-rentang maksimum) *: uji ANOVA one-way; data rerata±standar deviasi 5.5 Perbandingan Jarak Tempuh antara Subjek Thalassemia dengan Kontrol Setelah Matching Usia dan Jenis Kelamin Sebanyak 40 dari 109 subjek kontrol dipilih dengan cara matching usia dan jenis kelamin terhadap 40 subjek thalassemia. Perbandingan dari kedua kelompok tersebut menunjukkan perbedaan bermakna pada berat badan, tinggi badan, lingkar lengan atas, dan jarak tempuh (tabel 5.9). Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 30 Tabel 5.9 Perbandingan jarak tempuh antara subjek thalassemia dan kontrol setelah matching usia dan jenis kelamin Usia (tahun) Berat badan (kg) Tinggi badan (m) Lingkar lengan atas (cm) Jarak tempuh (m) Kasus (n=40) 13,9±1,7 34±8,9 141,1±9,3 18,3±2,7 465,1±74,2 Kontrol (n=40) 13,9±1,6 45,3±9,1 153,7±9,1 22,7±2,5 671±94,2 p=0,898 p<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001 Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 31 BAB 6 PEMBAHASAN Penelitian ini merupakan penelitian pertama yang memeriksakan profil jantung dengan metode UB6M pada anak thalassemia. Sebagai komparasi, penelitian ini juga memeriksakan ekokardiografi konvensional dan ETD. Ekokardiografi merupakan pemeriksaan rutin yang harus dilakukan pada semua anak thalassemia agar fungsi jantung dapat dievaluasi sehubungan dengan risiko komplikasi penumpukan besi pada otot jantung. Sayangnya, jenis ekokardiografi yang biasa dilakukan adalah konvensional, bukan ETD karena keterbatasan alat. Berbagai penelitian menunjukkan bahwa ETD lebih sensitif untuk menilai gangguan fungsi diastolik yang terjadi lebih dini daripada gangguan fungsi sistolik pada gangguan jantung akibat penumpukan besi pada thalassemia. Studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Massa otot tidak diperiksa pada studi ini. Massa otot pada subjek thalassemia diprediksi lebih kecil daripada subjek kontrol karena berat dan tinggi badan kedua kelompok subjek tersebut berbeda bermakna (setelah matching usia dan jenis kelamin). Massa otot berperan dalam UB6M, terutama otot rangka aksial dan apendikular. Anak thalassemia sering didapatkan kerusakan otot rangka tersebut dan tingkat keparahannya dipengaruhi oleh lama sakit, jenis obat, dan jumlah volume transfusi darah.54 Semua faktor tersebut tidak dinilai dalam studi ini. Analisis multivariat oleh Fung55 dkk menunjukkan bone mineral content dan bone mineral areal density pada subjek thalassemia lebih rendah daripada kontrol; dan osteokalsin sebagai penanda pembentukan tulang baru juga berkurang pada thalassemia. Pemeriksaan bone mineral density tidak dilakukan pada studi ini. Studi ini tidak mengevaluasi tingkat dan kebiasaan aktivitas fisis sehari-hari pada semua subjek yang dapat memengaruhi jarak tempuh UB6M. Studi de Andrade56 dkk menunjukkan anak asma yang aktivitasnya lebih banyak duduk (sedentary) mempunyai jarak tempuh lebih pendek daripada anak asma yang beraktivitas lebih dari 2-3 jam per minggu. Aktivitas fisis pada studi ini tidak dinilai. Berdasarkan pengamatan peneliti, anak thalassemia di tempat studi berlangsung 31 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 32 cenderung sedentary karena orangtua khawatir anak mereka akan cepat lelah, kadar Hb cepat turun, dan risiko patah tulang. Hal yang berbeda tampak pada anak panti asuhan yang mempunyai jadwal berolahraga baik di sekolah maupun panti asuhan. Faktor lain yang juga memengaruhi UB6M namun tidak diteliti adalah kapasitas fungsi paru. Studi telah melaporkan bahwa anak thalassemia dapat mengalami gangguan restriktif (16-35%) dan obstruktif (3-15%) paru. Gangguan fungsi paru tersebut dapat disebabkan karena deposit besi pada paru, yang dapat dibuktikan dengan penemuan iron laden macrophage dari bronchoalveolar lavage.57,58 Pada beberapa kesempatan, aktivitas berjalan pada studi ini dilakukan bersamasama pada lebih dari satu subjek. Hal itu menimbulkan motivasi persaingan di antara mereka sehingga memengaruhi jarak tempuh. Selain itu, kadar Hb tidak bisa disetarakan antara subjek thalassemia dengan kontrol meskipun subjek thalassemia sudah menjalani transfusi. Hal itu dikarenakan jumlah darah transfusi yang didapat kurang dari yang dibutuhkan untuk mencapai target Hb yang diinginkan (Hb ≥12 g/dL). Gangguan fungsi diastolik pada ETD ditandai dengan rasio E/E’ >8, yang ditemukan pada 18 dari 40 (45%) subjek thalassemia, sehingga sudah dikategorikan mengalami kardiomiopati. Dengan metode ETD, Silvilairat28 dkk melaporkan semua subjeknya yang memiliki kadar feritin serum >5000 ng/mL (11 subjek) mengalami gangguan fungsi diastolik, sedangkan subjek dengan feritin serum <2500 ng/mL tidak mengalami gangguan fungsi diastolik. Hasil yang berbeda ditemukan pada penelitian ini yang hanya mendapatkan 6 dari 13 subjek (46,2%) dengan rerata feritin serum >5000 ng/mL mengalami gangguan fungsi diastolik. Hasil yang berbeda itu disebabkan karena parameter penelitian fungsi diastolik yang digunakan Silvilairat28 dkk lebih banyak yaitu waktu deselerasi, kecepatan miokardium pada diastolik awal (E’), dan rasio E/E’. Studi lain yang menggunakan metode ETD pada subjek thalassemia adalah Josep52 dkk yang melaporkan sebanyak 84,2% subjek dalam studinya mengalami gangguan fungsi diastolik. Prevalensnya lebih tinggi daripada studi ini karena jumlah sampelnya lebih banyak. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 33 Kardiomiopati pada studi ini didapatkan berdasarkan rasio E/E’. Studi ini tidak mengorelasikan parameter E/E’ dengan akumulasi besi dari MRI T2* yang merupakan baku emas evaluasi status besi di jantung. Studi oleh Aypar59 dkk melaporkan korelasi yang kuat antara parameter E’ dengan MRI T2* pada subjek thalassemia mayor berusia 6-31 tahun (p=0,004, r=0,54). Oleh karena itu, sebanyak 45% subjek dengan rasio E/E’ >8 pada studi ini kemungkinan besar juga mempunyai akumulasi besi yang cukup tinggi dalam jantungnya. Prevalens kardiomiopati pada studi ini lebih tinggi daripada studi kohort retrospektif oleh Li60 dkk yang menemukan 15,1% kasus kardiomiopati pada 232 subjek thalassemia (usia 1,4-30,3 tahun) dengan median usia awitan kardiomiopati 16 tahun. Hal itu dikarenakan kardiomiopati pada studi Li dkk adalah kasus yang disertai gejala klinis gagal jantung kongestif, sedangkan semua subjek pada studi ini belum didapatkan gagal jantung kongestif. Kedelapan belas subjek dengan gangguan fungsi diastolik tersebut mempunyai fungsi sistolik yang normal dan dapat menyelesaikan UB6M sampai waktu habis.Studi ini tidak menunjukkan hubungan antara semua parameter ekokardiografi, termasuk rasio E/E’, dengan jarak tempuh. Hal itu dikarenakan semua subjek thalassemia fungsi sistolik yang normal (fraksi ejeksi >55%, fraksi pemendekan >27%, dan TAPSE >1,2 cm). Studi Bussoni61 dkk pada 44 subjek dewasa dengan gagal jantung stabil dan fraksi ejeksi <50% menunjukkan rasio E/E’ berkorelasi negatif dengan jarak tempuh pasca-UB6M (r=0,516). Gangguan fungsi diastolik juga ditemukan terjadi lebih dulu sebelum fungsi sistolik pada studi Sayed62 dkk. Meskipun semua kelompok subjek dapat menyelesaikan UB6M, perbedaan jarak tempuh yang bermakna didapatkan antara kedua kelompok tersebut (matching usia dan jenis kelamin). Subjek kontrol berjalan lebih jauh daripada subjek thalassemia. Hipotesis studi ini menduga bahwa perbedaan itu dapat disebabkan karena beberapa faktor, di antaranya antropometri, kadar Hb, dan profil besi pada subjek thalassemia. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 34 Analisis bivariat tidak menunjukkan hubungan antara antropometri dengan jarak tempuh pada subjek thalassemia, sedangkan tinggi badan berhubungan dengan jarak tempuh pada subjek kontrol. Tinggi badan berkaitan dengan jarak langkah kaki saat berjalan. Tinggi badan semakin tinggi, jarak langkah kaki semakin jauh.40 Di samping tinggi badan, studi juga telah menunjukkan bahwa panjang kaki (true leg length) lebih menjelaskan perbedaan variasi jarak tempuh daripada tinggi badan saja. Hasil regresi univariat dari studi Oliveira63 dkk menunjukkan panjang kaki memiliki koefisien korelasi yang lebih besar daripada tinggi badan. Pada penelitian ini, panjang kaki tidak diukur. Berat badan pada subjek kontrol tidak berhubungan dengan jarak tempuh. Hal itu serupa dengan beberapa studi.40,64 Jumlah subjek kontrol dengan gizi lebih/obese pada studi ini tidak sebanding dengan gizi normal dan kurang sehingga dapat memengaruhi hasil, meskipun secara deskriptif terlihat jarak tempuh gizi lebih/ obese lebih rendah daripada gizi kurang maupun baik. Beberapa studi memaparkan jarak tempuh yang dapat dicapai oleh anak dengan gizi lebih/obese lebih rendah daripada anak gizi normal karena kebutuhan energi anak dengan gizi lebih/obese lebih besar sehingga lebih cepat lelah.65,66 Studi ini tidak menunjukkan kadar Hb saat dilakukan UB6M tidak berhubungan dengan jarak tempuh pada kedua kelompok, begitu pun juga rerata kadar Hb satu tahun terakhir pada subjek thalassemia. Hal itu mungkin disebabkan karena hipoksia kronik yang dialami subjek thalassemia memberikan efek kardioprotektif melalui mekanisme remodelling gen yang mengatur ekspresi molekuler penting pada metabolisme jantung seperti hypoxia-induced factor-1 alfadan modulasi Ca2+ signalling pada mitokondria sehingga mengurangi apoptosis sel jantung.67 Di sisi lain, studi Waltz68 dkk pada 42 anak anemia sel sabit menunjukkan kadar Hb berhubungan dengan jarak tempuh (r=0,46) pada analisis univariat, namun tidak pada analisis multivariat. Kadar Hb adalah salah satu faktor yang memengaruhi VO2max. Studi Andreacci69 dkk menunjukkan anak ras kulit hitam yang mempunyai kadar Hb lebih rendah, meskipun masih dalam rentang normal (kelompok pra-pubertas: 12,1±0,5 vs 12,8±0,9 g/dL dan kelompok pubertas: 13±0,9 vs 13,6±0,7 g/dL), memperlihatkan VO2max yang lebih rendah daripada Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 35 anak ras kulit putih (kelompok pra-pubertas: 28,8±7,8 vs 35,0±6,5 ml/kg/menit, p <0,01 dan kelompok pubertas: 33,7±6,41 vs 40,4±10,2 ml/kg/menit, p <0,05). Kadar Hb yang rendah akan menurunkan kapasitas transpor oksigen sehingga konsumsi oksigen total pada tubuh saat beraktivitas juga menurun. Salah satu kriteria inklusi studi ini adalah rerata feritin serum >2500 ng/mL (severe iron overload) dalam 6 bulan terakhir, dengan dugaan bahwa dampak penumpukan besi di organ tubuh (khususnya jantung) lebih jelas terlihat. Akan tetapi, hasil studi tidak menemukan hubungan antara feritin serum dan saturasi transferin dengan parameter ekokardiografi dan jarak tempuh. Hasil ini berbeda dengan Silvilairat28 dkk menemukan ada hubungan antara peningkatan rasio E/E’ dengan penumpukan besi pada jantung (kadar feritin serum). Studi tersebut juga memaparkan bahwa fungsi jantung akan lebih baik pada kadar feritin serum <2500 ng/mL, namun seorang subjek dengan rerata feritin serum tertinggi pada studi ini (10749,7 ng/mL) memiliki hasil ekokardiografi yang normal. Bosi70 dkk melaporkan korelasi negatif yang lemah antara kadar feritin serum dan fraksi ejeksi. Kelemahan pemeriksaan profil besi sebagai penanda penumpukan besi pada organ tubuh juga dilaporkan oleh studi Eghbali71 dkk dan El Beshlawy72 dkk yang tidak menunjukkan hubungan antara feritin serum dengan MRI T2* jantung yang merupakan baku emas pemeriksaan penumpukan besi di organ jantung, sedangkan studi Azarkeivan73 dkk hanya menemukan korelasi lemah antara kedua pemeriksaan itu.Reliabilitas feritin serum kurang baik karena banyak dipengaruhi oleh berbagai faktor antara lain infeksi/inflamasi dan penyakit hati. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 36 BAB 7 SIMPULAN DAN SARAN 7.1 Simpulan Berdasarkan hasil dan pembahasan di atas, dapat disimpulkan sebagai berikut: 1. Median feritin serum tertinggi subjek thalassemia pada penelitian ini mencapai 10749,67 ng/mL, sedangkan saturasi transferin tertinggi mencapai 100%. 2. Rerata Hb pra-transfusi pada subjek thalassemia adalah 7,58±0,63 g/dL. 3. Fungsi sistolik dan diastolik pada subjek thalassemia melalui ekokardiografi konvensional masih baik, sedangkan fungsi diastolik melalui ETD didapatkan 45% sudah mengalami gangguan. 4. Jarak tempuh antara subjek thalassemia lebih pendek daripada subjek kontrol. 5. Tidak ada hubungan antara parameter ekokardiografi dengan jarak tempuh. 6. Uji berjalan 6 menit tidak dapat menilai fungsi jantung secara akurat, namun dapat digunakan sebagai skrining awal gangguan fungsi jantung pada anak thalassemia. 7.2 Saran 1. Diperlukan penelitian kohort prospektif untuk mengevaluasi perubahan jarak tempuh pada anak thalassemia secara berkala. 2. Pemeriksaan ETD perlu dilakukan setiap tahun untuk mendeteksi lebih dini gangguan jantung pada pasien thalassemia daripada ekokardiografi konvensional. 3. Penelitian uji berjalan 6 menit selanjutnya dapat dilakukan matching berdasarkan antropometri (tinggi badan dan berat badan). 36 Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 Universitas Indonesia 37 DAFTAR PUSTAKA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Rund D, Rachmilewitz E. Beta-thalassemia. N Engl J Med. 2005;353:113546. Cohen AR, Galanello R, Pennell DJ, Cunningham MJ, Vichinsky E. Thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2004:14-34. Kremastinos DT, Farmakis D, Aessopos A, Hahalis G, Hamodraka E, Tsiapras D, dkk. β-thalassemia cardiomyopathy: history, present considerations, and future perspectives. Circ Heart Fail. 2010;3:451-8. Khan FR, Mahsud MAJ, Ayub T, Khan MH, Shah SH. Frequency of heart failure in patients with beta thalassemia major. Gomal J Med Sci. 2006;4:49-51. Kremastinos DT. β-thalassemia heart disease: is it time for its recognition as a distinct cardiomyopathy?. Hellenic J Cardiol. 2008;49:451-2. Kirk P, Roughton M, Porter JB, Walker JM, Tanner MA, Patel J, dkk. Cardiac T2* magnetic resonance for predicition of cardiac complications in thalassemia major. Circulation. 2009;120:1961-8. Carpenter JP, Pennel DJ. Cardiopulmonary exercise testing in thalassemia. Int J Cardiovasc Imaging. 2009;25:785-8. Noonan V, Dean E. Submaximal exercise testing: clinical application and interpretation. Phys Ther. 2000;80:782-807. Enright PL. The six-minute walk test. Respir Care. 2003;48:783-5. Guyatt GH, Thompson PJ, Berman LB, Sullivan MJ, Townsend M, Jones NL, dkk. How should we measure function in patients with chronic heart and lung disease?. J Chron Dis. 1985;38:517-24. Bittner V, Weiner DH, Yusuf S, Rogers WJ, McIntyre KM, Bangdiwala SI, dkk. Prediction of mortality and morbidity with a 6-minute walk test in patients with left ventricular dysfunction. JAm Med Assoc.1993;270:17027. Faggiano P, D’Aloia A, Gualeni A, Brentana L, Cas LD. The 6 minute walking test in chronic heart failure: indications, interpretation and limitations from a review of the literature. Eur J Heart Fail. 2004;687-91. Cunha MT, Rozov T, Olievera RC, Jardim JR. Six minute walk test in children and adolescent with cystic fibrosis. Pulmonology. 2006;41:618-22. Paap E, Net VD, Helders PJM, Takken T. Physiologic response of six minute walk test in children with juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum. 2005;53:351-6. Hassan J. Net VD, Helders PJM, Prakken BJ, Takken T. Six minute walk test in children with chronic conditions. Br J Sport Med. 2008;44:270-4. Carol MA, Marrie TW, Tim SO. The six minute walk test for children cerebral palsy. International J of Rehab. 2008;31:185-8. Li AM, Yin J, Yu CCW, Tsang T, So HK. Wong E, dkk. The six-minute walk test in healthy children: reliability and validity. Eur Respir J. 2005;25:1057-60. Wood JC. Cardiac complications in thalassemia major. Hemoglobin. 2009;33:S81-6. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 38 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. Karimi M, Emadmarvasti V, Hoseini J, Shoja L. Major causes of hospital admission in beta thalassemia major patients in Southern Iran. Iran J Pediatr. 2011;21:509-13. Kremastinos DT, Tsetsos GA, Tsiapras DP, Karavolias GK, Ladis VA, Kattamis CA. Heart failure in beta thalassemia: a 5-year follow-up study. Am J Med. 2001;111:349 -54. Lekawanvijit S, Chattipakorn N. Iron overload thalassemic cardiomyopathy: iron status assessment and mechanisms of mechanical and eletrical disturbance due to iron toxicity. Can J Cardiol. 2009;25:213-8. Estevao IF, Junior PP, Bonini-Domingos CR. Serum ferritin and transferin saturation levels in β0 and β+ thalassemia patients. Genet Mol Res. 2011;10:632-9. Economou-Petersen E, Aessopos A, Kladi A, Flevari P, Karabatsos F, Fragodimitri C, dkk. Apolipoprotein E epsilon4 allele as a genetic risk factor for left ventricular failure in homozygous beta-thalassemia. Blood. 1998;92:3455-9. Kremastinos DT, Tiniakos G, Theodorakis GN, Katritsis DG, Toutouzas PK. Myocarditis in beta-thalassemia major: a cause of heart failure. Circulation. 1995;91:66-71. Erbel R, Wallbridge DR, Zamorano J, Drozdz J, Nesser HJ. Tissue doppler echocardiography. Heart. 1996;76:193-6. Price DJA, Wallbridge DR, Stewart MJ. Tissue doppler imaging: Current and potential clinical applications. Heart. 2000;84:ii11-8. Suwarniaty R, Ontoseno T, Permono B, Sastroasmoro S. Pengaruh kadar feritin serum terhadap fungsi ventrikel kiri pada thalassemia mayor yang mendapat transfusi multipel. Sari Pediatri. 2007;9:178-84. Silvilairat S, Sittiwangkul R, Pongport Y, Charoenkwan P, Phornphutkul C. Tissue doppler echocardiography reliably reflects severity of iron overload in pediatric patiens with β thalassemia. Eur J Echocardiogr. 2008;9:368-72. Arena R, Myers J, Williams MA, Gulati M, Kligfield P, Balady GJ, dkk. Assessment of functional capacity in clinical and research settings: A scientific statement from the American Heart Association Commitee on exercise, rehabilitation, and prevention of the council on clinical cardiology and the council on cardiovascular nursing. Circulation. 2007;116:329-43. American Thoracic Society. Guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med. 2002;166:111-7. Balke B. A simple field test for the assessment of physical fitness. Rep Civ Aeromed Res Inst 1963;53:1-8. Cooper KH. A means of assessing maximal oxygen intake: correlation between field and treadmill testing. JAm Med Assoc. 1968;203:201-4. Butland RJ, Pang J, Gross ER, Woodcock AA, Geddes DM. Two-,six-, and twelve- minute walking tests in respiratory disease. Br Med J. 1982;284:1607-8. Miyamoto S, Nagaya N, Satoh T, Kyotani S, Fumio S, Fujita M, dkk. Clinical correlates and prognostic significance of six-minute walk test in patients with primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-92. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 39 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. Zugck C, Kruger C, Durr S. Is the 6-minute walk test a reliable substitute of peak oxygen uptake in patients with dilated cardiomyopathy?. Eur Heart J. 2000; 21:540–9. Ross RM, Murthy JN, Wollak ID, Jackson AS. The six minute walk test accurately estimates mean peak oxygen uptake. BMC Pulm Med. 2001;10:31-9. D’silva C, Vaishali K, Venkatesan P. Six-minute walk test-normal values of school children aged 7-12 years in India: a cross sectional study. Indian J Pediatr. 2012;79:597-601. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. The 6-minute walk test: normal values for children of 4-11 years of age. Arch Dis Child. 2008;93:464-8. Klepper SE, Muir N. Reference values on the 6-minute walk test for children living in the United States. Pediatr Phys Ther. 2011;23:32-40. Li AM, Yin J, Au JT, So HK, Tsang T, Wong E, dkk. Standard reference for the 6-minute walk test in healthy children aged 7 to 16 years. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176:174-80. Munadia, Nusdwinuringtyas N, Nasution A, Suryanto. Nilai rerata jarak tempuh uji jalan 6 menit pada anak kelompok usia 9-10 tahun. Maj Kedokt Indon. 2010;60:213-8. de Groot JF, Takken T, Gooskens RH, Schoenmakers MA, Wubbeis M, Vanhees L, dkk. Reproducibility of maximal and submaximal exercise testing in “normal ambulatory” and “community ambulatory” children and adolescents with spina bifida: which is best for the evaluation and application of exercise training? Phys Ther. 2011;91:267-76. Cunha MT, Rozov T, de Oliveira RC, Jardim JR. Six-minute walk test in children and adolescents with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2006;41:618-22. de Groot JF, Takken T. The six-minute walk test in paediatric populations. J Physiotherapy. 2011;57:128. UNICEF. The convention on the rights of the child. Diunduh dari www.unicef.org/crc/files/Guiding_Principles.pdf. Diaksespada tanggal 21 Mei 2014. Center for Disease Control and Prevention. About BMI for Children and Teens. Diunduh dari http://www.cdc.gov/healthyweight/assessing/bmi/childrens_bmi/about_c hildrens_bmi.html. Diakses pada tanggal 22 September 2014. UKK Pulmonologi PP IDAI. Pedoman nasional asma anak. UKK Pulmonologi 2004. Muscular dystrophy association. What is a neuromuscular disease? Diunduh dari www.mda.org/publications/teachers-guide/what-is-a-neuromusculardisease. Diakses pada tanggal 21 Mei 2014. Koestenberger M, Ravekes W, Everett A, Stueger HP, Heinzl B, Gamillscheg A, dkk. Right ventricular function in infants, children and adolescents: Reference values of the tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) in 640 healthy patients and calculation of z score values. J Am Soc Echocardiogr. 2009;22:715-9. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 40 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. Satpathy C, Mishra TK, Satpathy R, Satpathy HK, Barone E. Diagnosis and management of diastolic dysfunction and heart failure. Am Fam Physician. 2006;73:841-6. Kasner M, Westerman D, Steendijk P, Gaub R, Wilkenshoff U, Weitman K, dkk. Utility of Doppler echocardiography and tissue Doppler imaging in the estimation of diastolic function in heart failure with normal ejection fraction: a comparative Doppler-conductance catheter study. Circulation. 2007;116:637-47. Josep R, Wahidiyat PA, Trihono PP, Yanuarso PB. Comparison of cardiac dysfunction in thalassemia major patients using deferoxamine or deferiprone as an iron-chelating agent. Paediatr Indones. 2012;52:272-9. Thalassemia International Federation. Blood transfusion therapy in βthalassemia major. Dalam: Cappellini MD, Cohen A, Eleftheriou A, Piga A, Porter J, Taher A, penyunting. Guidelines for the clinical management of thalassemia. Edisi ke-2. Cyprus: Thalassemia International Federation; 2008.h.20-32. Bedair EM, Helmy An, Yakout K, Soliman AT. Review of radiologic skeletal changes in thalassemia. Pediatr Endocrinol Rev. 2008;6 Suppl 1:123-6. Fung EB, Vichinsky EP, Kwiatkowski JL, Huang J, Bachrach LK, Sawyer AJ, dkk. Characterization of low bone mass in young patients with thalassemia by DXA, pQCT, and markers of bone turnover. Bone. 2011;48:1305-12. de Andrade LB, Silva DARG, Salgado TLB, Figueroa JN, Lucena-Silva N, Britto MCA. Comparison of six-minute walk test in children with moderate/severe asthma with reference values for healthy children. J Pediatr (Rio J). 2013. Diunduh dari http://dx.doi/org/10.1016/j.jped.2013.08.006. Diakses pada tanggal 29 September 2014. Parakh A, Dubey AP, Chowdhury V, Sethi GR, Jain S, Hira HS. Study of pulmonary function tests in thalassemic children. J Pediatr Hematol Oncol. 2007;29:151-5. Abu-Ekteish FM, Al-Rimawi HS, Al-Ali MK, Shehabi IM. Pulmonary function tests in children with beta-thalassemia major. Chron Respir Cis. 2007;4:19-22. Aypar E, Alehan D, Hazirolan T, Gumruk F. The efficacy of tissue Doppler imaging in predicting myocardial iron load in patients with beta-thalassemia major: correlation with T2* cardiovascular magnetic resonance. Int J Cardiovasc Imaging. 2010;26:413-21. Li CK, Luk CW, Ling SC, Chik KW, Yuen HL, Li CK, dkk. Morbidity and mortality patterns of thalassemia major patients in Hong Kong: restrospective study. Hong Kong Med J. 2002;8:255-60. Bussoni MF, Guirado GN, Roscani MG, Polegato BF, Matsubara LS, Bazan SGZ, dkk. Diastolic function is associated with quality of life and exercise capacity in stable heart failure patients with reduced ejectin fraction. Braz J Med Biol Res. 2013:46:803-8. Sayed SZ, Aly BA, El-Hakim A, Omar SM, Amin AS. The early cardiac involvement in patients with β-thalassemia major. Egypt Heart J. 2013;65:243-9. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 41 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. Oliveria A, Rodrigues CC, Rolim DS, Souza AAL, Nascimento OA, Jardim JR, dkk. Six-minute walk test in healthy children: is the leg length important?. Ped Pulmonol. 2013;48:921-6. Roush J, Guy J, Purvis M. Reference values and relationship of the six minute walk test and body mass index in healthy third grade school children. Internet J Allied Health Sci Pract. 2006;4:1-6. Morinder G, Mattsson E, Sollander C, Marcus C, Larsson UE. Six-minute walk test in obese children and adolescents: reproducibility and validity. Physiother Res Int. 2009;14:91-104. Pathare N, Haskvitz EM, Selleck M. 6-Minute walk test performance in young children who are normal weight and overweight. Cardiopulmonary Physical Therapy J. 2012;23:12-25. Essop MF. Cardiac metabolic adaptations in response to chronic hypoxia. J Physiol. 2007;584:715-26. Waltz X, Romana M, Hardy-Dessources MD, Lamarre Y, Divialle-Dumdo L, Petras M, dkk. Hematological and hemorheological determinants of the six-minute walk test performance in children with sickle cell anemia. PlosOne. 2013;8:e77830. Andreacci JL, Robertson RJ, Dube JJ, Aaron DJ, Balasekaran G, Arslanian SA. Comparison of maximal oxygen consumption between black and white prepubertal and pubertal children. Pediatr Res. 2004;56:706-13. Bosi G, Crepaz R, Gamberini MR, Fortini M, Scarcia S, Bonsante E, dkk. Left ventricular remodeling, and systolic and diastolic function in young adults with thalassemia major: A Doppler echocardiographic assessment and correlation with haemotological data. Heart. 2003;89:762-6. Eghbali A, Taherahmadi H, Shahbazi M, Bagheri B, Ebrahimi L. Association between serum ferritin level, cardiac and hepatic T2-star MRI in patients with major β-thalassemia. Iran J Ped Hematol Oncol. 2014;4:1721. El Beshlawy A, El Tagui M, Hamdy M, El Ghamrawy M, Azim KA, Salem D, dkk. Low prevalence of cardiac siderosis in heavily iron loaded Egyptean thalassemia major patients. Ann Hematol. 2014;93:375-9. Azarkeivan A, Hashemieh M, Akhlaghpoor S, Shirkavand A, Yaseri M, Sheibani K. Relation between serum ferritin and liver and heart MRI T2* in beta thalassemia major patients. East Mediterr Health J. 2013;19:727-32. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 42 Lampiran 1. Panduan pelaksanaan uji berjalan 6 menit Aspek teknis UB6M berdasarkan American Thoracic Society 2002 adalah sebagai berikut:30 1. Lokasi: lingkungan indoor dengan permukaan jalan (koridor) yang rata. Panjang koridor 30 m dan harus ditandai tiap 3 m. Titik putaran ditandai dengan cone pada ujung 30 m. 2. Persiapan pasien: a. Baju dan sepatu yang nyaman bagi pasien. b. Obat-obatan yang biasa diminum tetap dilanjutkan. c. Makanan ringan sebelum pengujian diperbolehkan. d. Latihan/olahraga fisis yang berlebihan tidak dilakukan dalam 2 jam sebelum pengujian. 3. Pengukuran: a. Pengujian ulang sebaiknya dilakukan pada jam yang sama dari hari yang berbeda untuk meminimalkan variabilitas waktu. b. Pemanasan sebelum pengujian tidak dilakukan. c. Pasien harus duduk di kursi, di dekat titik start, selama minimal 10 menit sebelum pengujian dilakukan. Selama waktu 10 menit ini, dilakukan pemeriksaan fisis (frekuensi nadi dan tekanan darah), kontraindikasi, pakaian dan sepatu yang dikenakan. d. Pulse oximetrymenjadi alat opsional. Bila hendak digunakan, pengukuran frekuensi nadi dan saturasi oksigen hendaknya mengikuti instruksi dari produsen (manual book) untuk meminimalkan artefak. Pastikan pencatatan dilakukan saat pembacaan alat sudah stabil. e. Pasien berdiri dan nilai skala sesak napas dan tingkat kelelahan dengan menggunakan skala Borg. f. Persiapkan stopwatch sebagai alat ukur waktu dari 0 sampai 6 menit. Pastikan semua data pra pengujian sudah lengkap. Setelah itu posisikan pasien pada titik start. g. Beri instruksi kepada pasien sebagai berikut: “Tujuan dari uji ini adalah berjalan sejauh mungkin selama 6 menit. Anda akan berjalan bolak-balik sepanjang koridor ini. Enam menit adalah waktu yang cukup lama untuk berjalan, jadi anda mungkin akan kelelahan. Anda mungkin akan merasa sesak napas. Anda dipersilakan untuk memperlambat jalan anda, berhenti, atau beristirahat. Anda juga dapat bersandari pada dinding di sepanjang koridor ini dan mulai berjalan lagi setelah siap. Anda akan berjalan bolak-balik melewati cone tersebut. Ketika sudah sampai di ujung jalan yang ditandai cone, anda diminta untuk berbalik melewati cone tersebut dan berjalan kembali ke arah titik start. Sekarang saya akan menunjukkan kepada anda cara berjalan.” Demonstrasi berjalan dilakukan satu putaran oleh peneliti. “Apakah anda sudah siap melakukannya? Saya akan menggunakan penghitungan sejumlah putaran yang dapat akan selesaikan. Ingatlah bahwa tujuan dari uji ini adalah berjalan sejauh mungkin selama menit, tetapi tidak berlari atau jogging. Mulailah sekarang atau kapanpun anda siap.” Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 43 h. Posisikan pasien pada garis start. Anda juga harus berdiri di dekat garis start selama pengujian berlangsung. Anda tidak diperkenankan berjalan bersama dengan pasien. Saat pasien mulai berjalan, mulailah menyalakan stopwatch. i. Tidak berbicara dengan orang lain selama pasien berjalan. Gunakan nada yang datar saat memberi peringatan atau kata dukungan. Perhatikan pasien. Jangan teralih dan tetap fokus dalam menghitung jumlah putaran yang dapat dilakukan pasien. Setiap kali pasien kembali ke titik start, tandai jumlah putaran pada lembar uji. Setelah menit pertama, katakan kepada pasien (dengan nada datar): “Anda melakukannya dengan baik. Anda masih mempunyai sisa waktu 5 menit.” Ketika waktu menyisakan 4 menit, katakan kepada pasien: “Teruskan usaha anda. Anda mempunyai sisa waktu 4 menit.” Ketika waktu menyisakan 3 menit, katakan kepada pasien: “Anda melakukannya dengan baik. Anda sudah menjalani setengah perjalanan.” Ketika waktu menyisakan 2 menit, katakan kepada pasien: “Teruskan usaha anda. Anda mempunyai sisa waktu 2 menit.” Ketika waktu menyisakan 1 menit, katakan kepada pasien: “Anda melakukannya dengan baik. Anda mempunyai sisa waktu 1 menit.” Hindari penggunaan kata-kata dukungan yang lain (atau bahasa tubuh). Jika pasien berhenti berjalan di tengah pengujian dan butuh istirahat, katakan: “Anda boleh bersandar pada tembok jika ingin; dan lanjutan berjalan ketika sudah siap.” Jangan hentikan stopwatch. Ketika pasien menolak untuk melanjutkan perjalanan sebelum 6 menit selesai (atau ketika terdapat indikasi pasien harus berhenti), bawa kursi kepada pasien agar pasien dapat duduk, hentikan pengujian, dan catat jarak tempuh yang berhasil dilalui, waktu berhenti, dan alasan pasien berhenti. Ketika waktu menyisakan 15 detik, katakan: “Sebentar lagi saya akan meminta anda berhenti. Ketika saya bilang berhenti, anda harus berhenti di tempat anda berada dan saya akan datang menghampiri anda.” Ketika stopwatch berbunyi, katakan: “Berhenti!” Berjalan ke arah pasien. Pertimbangkan membawa kursi bila pasien tampak kelelahan. Tandai pada lantai tempat dimana pasien berhenti. j. Setelah pengujian: catat tingkat sesak napas dan kelelahan pasien dengan skala Borg. k. Jika menggunakan pulse oxymetry, ukur saturasi oksigen dan frekuensi nadi. l. Catat jumlah putaran yang berhasil dilakukan. m. Hitung jarak tempuh pasien. n. Beri selamat kepada pasien atas usahanya dan berikan minum. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 44 Lampiran 2. Formulir studi Nama: Jenis kelamin: Tanggal lahir: Data dasar Tanggal periksa Berat badan: : Tinggi badan: : Lingkar lengan atas: : Feritin 6 bulan terakhir (≥2500 : : ng/mL)* Rerata hemoglobin pra transfusi 1 : tahun terakhir* Uji berjalan 6 menit Tanggal periksa : Tekanan darah Pra: Pasca: Frekuensi nadi Pra: Pasca: Frekuensi napas Pra: Pasca: Saturasi oksigen Pra: Pasca: Jarak tempuh Ekokardiografi* Tanggal periksa Fraksi ejeksi : Fraksi pemendekan : Rasio E/A : Sa : Rasio E/Ea : : *) Hanya pada kelompok thalassemia Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 45 Lampiran 3. Surat etik penelitian Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 46 Lampiran 4. Informed consent RSUPN Dr. Cipto Mangunkusumo Jl. Diponegoro no. 71 Jakarta 10430 Telp: (021) 3918301 Fax: (021) 3148991 FORMULIR PERSETUJUAN MENGIKUTI PENELITIAN (FORMULIR INFORMED CONSENT) Peneliti Utama Pemberi informasi Penerima Informasi Nama Subjek Tanggal Lahir(Umur) Jenis Kelamin Alamat No telepon (HP) 1 JENIS INFORMASI Judul penelitian 2 Tujuan penelitian : Dr. Felix : Dr. Felix : : : : : : ISI INFORMASI TANDAI PERBANDINGAN FUNGSI JANTUNG ANAK THALASSEMIA MAYOR DENGAN MENGGUNAKAN EKOKARDIOGRAFI DAN UJI BERJALAN 6 MENIT Tujuan Umum Mendapatkan metode sederhana untuk mengukur fungsi jantung anak thalassemia. Tujuan Khusus engetahui profil feritin serum dan saturasi transferin anak thalassemia mayor dalam 6 bulan terakhir. engetahui rerata hemoglobin pra-transfusi anak thalassemia mayor dalam 1 tahun terakhir. engetahui fungsi kontraktilitas jantung (fungsi sistolik dan diatolik) anak thalassemia mayor melalui ekokardiografi. engetahui fungsi jantung anak thalassemia mayor Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 47 3 4 Metodologi penelitian Risiko & efek samping dalam penelitian 5 Manfaat penelitian (termasuk manfaat bagi subjek penelitian) 6 Prosedur penelitian dan sehat melalui UB6M dengan parameter jarak tempuh yang dapat dicapai setelah berjalan 6 menit. Mengetahui hubungan antara hasil ekokardiografi dan UB6M pada anak thalassemia mayor. Desain penelitian adalah kasus kontrol. Efek samping dari uji berjalan 6 menit adalah kelelahan, sesak napas, atau gagal jantung. Namun jarang terjadi karena berjalan adalah tindakan yang dilakukan sehari-hari. Selain itu, subjek boleh berhenti bila mulai merasakan kelelahan. Penelitian ini diharapkan dapat membandingkan antara uji berjalan 6 menit dan ekokardiografi untuk menilai fungsi jantung pasien thalassemia. Uji berjalan 6 menit merupakan metode sederhana dan interpretasinya tidak membutuhkan keahlian khusus. Jarak tempuh uji berjalan 6 menit dapat merefleksikan kemampuan fungsional, tingkat kebugaran dan prognosis pasien thalassemia. Pada kelompok thalassemia: o Penelitian dilakukan setelah subjek selesai menjalani satu seri transfusi (dengan harapan kadar hemoglobin sudah adekuat [target Hb ≥12 g/dL]) o Sebelum penelitian dimulai, subjek akan dilakukan pengukuran antropometri (berat badan, tinggi badan, dan lingkar lengan atas), saturasi perifer, tekanan darah, frekuensi nadi, dan frekuensi napas. o Kemudian, subjek akan dilakukan ekokardiografi. o Parameter yang diukur dari ekokardiografi adalah fungsi sistolik (fraksi ejeksi, fraksi pemendekan, TAPSE) dan fungsi diastolik (rasio E/A, rasio E/E’). o Setelah selesai ekokardiografi, subjek diminta untuk berjalan di sebuah lintasan lurus sepanjang 30 meter bolak balik selama 6 menit atau sampai pasien lelah/tidak sanggup. o Parameter yang diukur dari uji berjalan 6 menit adalah jarak tempuh (dalam meter), frekuensi nadi, frekuensi napas, tekanan darah, dan saturasi oksigen perifer. Pada kelompok kontrol (sehat): o Sebelum penelitian dimulai, subjek akan dilakukan pengukuran antropometri (berat badan, tinggi badan, dan lingkar lengan atas), Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 48 7 8 9 10 11 12 13 14 15 saturasi perifer, tekanan darah, frekuensi nadi, dan frekuensi napas. o Kemudian, subjek diminta untuk berjalan di sebuah lintasan lurus sepanjang 30 meter bolak balik selama 6 menit atau sampai pasien lelah/tidak sanggup. o Parameter yang diukur dari uji berjalan 6 menit adalah jarak tempuh (dalam meter), frekuensi nadi, frekuensi napas, tekanan darah, saturasi oksigen perifer. Ketidaknyamanan Saat diminta berjalan selama 6 menit. subjek penelitian (potential discomfort) Alternatif Tidak ada. penelitian Penjagaan Data-data subjek yang diteliti hanya akan diketahui kerahasiaan data oleh peneliti dan tidak disebarluaskan ke pihak lain. Kompensasi bila Biaya perawatan penanganan efek samping yang terjadi efek muncul hingga kondisi tersebut teratasi ditanggung samping oleh peneliti. Nama dan alamat Dr. Felix peneliti serta Jl. Ir. H. Juanda 109AB/241, Bekasi Timur 17111, nomor telepon Duren Jaya, Jawa Barat. yang dapat Telp. 081219026824. dihubungi Jumlah subjek 40 anak thalassemia mayor berusia 11-18 tahun dan 40 anak sehat age matched. Bahaya potensial Efek kelelahan dan tanda gagal jantung pada subjek thalassemia. Biaya yang Rp. 11.282.000 timbul Insentif bagi Subjek akan mendapat alat tulis. Biaya pemeriksaan subjek laboratorium dan ekokardiografi ditanggung oleh peneliti. Setelah mendengarkan penjelasan pada halaman 1 dan 2 mengenai penelitian yang akan dilakukan oleh Dr. Felix, dengan judul “PERBANDINGAN FUNGSI JANTUNG ANAK THALASSEMIA MAYOR DENGAN MENGGUNAKAN EKOKARDIOGRAFI DAN UJI BERJALAN 6 MENIT”, informasi tersebut telah Saya pahami dengan baik. Dengan menandatangani formulir ini, Saya menyetujui untuk diikutsertakan dalam penelitian di atas dengan suka rela tanpa paksaan dari pihak manapun. Apabila suatu masa, saya merasa dirugikan dalam bentuk apapun, Saya berhak membatalkan persetujuan ini. Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014 49 Tanda tangan subjek atau cap jempol, Tanggal Nama subjek Tanda tangan saksi/wali, Tanggal Nama saksi/ wali *Keterangan: Tanda tangan saksi/ wali diperlukan apabila subjek tidak bisa baca tulis, penurunan kesadaran, mengalami gangguan jiwa, dan berusia di bawah 18 tahun. Inisial subjek Universitas Indonesia Perbandingan fungsi…, Felix, FK UI, 2014
