Perioperative Myocardial Ischemia/reperfusion Injury

Perioperative Myocardial Ischemia/reperfusion Injury: Pathophysiology and Treatment
Pengantar
Ketika aliran darah ke sirkulasi koroner terganggu, akan terjadi
iskemia miokard dan akhirnya kematian sel. Oleh karena itu,
diperlukan pemulihan yang cepat dari aliran darah untuk mencegah
terjadinya disfungsi sel miokard yang ireversibel. Namun, dengan
pemulihan aliran darah koroner ke daerah iskemik, ternyata juga
dapat terjadi disfungsi miokard transien. Fenomena ini dikenal
sebagai cedera reperfusi yang dapat bermanifestasi sebagai aritmia,
disfungsi kontraksi reversibel (miokard menakjubkan), disfungsi
endotel, dan cedera reperfusi akhirnya menjadi ireversibel dengan
kematian sel miokard. Oleh karena itu, pengobatan iskemia miokard
seharusnya tidak hanya mencakup pemulihan sirkulasi koroner
tetapi juga penerapan tindakan yang membatasi sejauh mana
cedera reperfusi.
Patofisiologi Iskemia / reperfusi Cedera
Mekanisme yang terlibat dalam patogenesis cedera reperfusi masih
belum sepenuhnya dijelaskan . Meskipun kelainan metabolik utama
dalam miokardium tertegun adalah pengurangan dari adenosin
trifosfat ( ATP ) konsentrasi dalam sel , deplesi ATP seperti itu
mungkin tidak memainkan peran kausal utama dalam
pengembangan cedera reperfusi . Sebaliknya , pelepasan spesies
oksigen reaktif ( ROS ) dan gangguan normal intraseluler kalsium
homeostasis tampaknya menjadi mekanisme utama yang terlibat
dalam patogenesis cedera reperfusi . Komponen kunci dalam
pengembangan cedera iskemia / reperfusi tampaknya pembukaan
pori non - spesifik dalam membran mitokondria bagian dalam ,
mitokondria permeabilitas transisi pori ( MPTP ) . Dalam kondisi
normal pori ini ditutup , tetapi dalam kondisi stres , seperti reperfusi
jantung setelah periode iskemia , MPTP akan terbuka . Ketika ini
terjadi, mitochondria kehilangan kapasitas pembangkit ATP mereka ,
mengakibatkan hilangnya homeostasis ionik dan kematian sel pada
akhirnya nekrotik . Pembukaan dan penutupan sementara berturutturut pada berikutnya dari MPTP juga dapat terjadi menyebabkan
pelepasan sitokrom c dan molekul pro - apoptosis lainnya yang
memulai kaskade apoptosis [ 1-3 ] (Gambar 1 ) .
Pengobatan Iskemia / reperfusi Cedera
Berdasarkan patofisiologi cedera iskemia / reperfusi, penerapan
langkah-langkah perlindungan yang potensial dapat dibagi menjadi
tiga fase: Tindakan yang diambil sebelum periode iskemia miokard,
langkah-langkah selama periode iskemik, dan langkah-langkah
dilembagakan setelah periode iskemik.
Secara tradisional, pemeliharaan keseimbangan oksigen miokard
menguntungkan telah menjadi landasan strategi perlindungan
miokard perioperatif. Meskipun ini masih benar, ada kini semakin
banyak bukti eksperimental dan klinis bahwa mekanisme pelindung
lainnya, seperti preconditioning (langkah-langkah perlindungan
sebelum terjadinya iskemia miokard) dan postconditioning (tindakan
perlindungan setelah terjadinya iskemia miokard), mungkin
memainkan peran penting [4].
Myocardial Oxygen Balance
Hubungan intim antara faktor-faktor penentu suplai oksigen miokard
dan permintaan dan terjadinya iskemia miokard telah menghasilkan
identifikasi dari sejumlah pendekatan terapi yang dapat membantu
dalam pencegahan iskemia miokard perioperatif . Tujuan utama dari
pengobatan tersebut adalah untuk mengurangi kebutuhan oksigen
miokardium berisiko sekaligus mempertahankan atau meningkatkan
pasokan oksigen ke jaringan ini . Kebutuhan oksigen miokard
tergantung pada denyut jantung , kontraktilitas miokard ventrikel
dan kondisi beban ventrikel . Suplai oksigen miokard tergantung
pada kecukupan dengan mana darah mampu memberikan oksigen
yang cukup ke daerah yang berbeda dari ventrikel . Sampai saat
ini , terapi β -blocking telah paling ekstensif dipelajari berkaitan
dengan tindakan protektif potensial terhadap terjadinya iskemia
miokard perioperatif . Mekanisme yang diusulkan untuk tindakan
protektif ini mencakup penurunan kebutuhan oksigen miokard
sekunder untuk detak jantung yang lebih rendah dan penurunan
kontraktilitas miokard , efek antiarrhythmic , efek plak menstabilkan koroner , efek anti - inflamasi , pergeseran dalam
metabolisme energi , dan anti - renin - efek angiotensin [ 5 ] .
Meskipun beberapa studi klinis telah menyarankan morbiditas
pascaoperasi jantung berkurang dan mortalitas di hadapan terapi β
-blocking perioperatif , orang lain telah gagal untuk mengkonfirmasi
temuan ini ( terakhir di [ 6 ] ) . Berdasarkan data terakhir yang
tersedia , ACC / AHA telah dievaluasi kembali rekomendasirekomendasi dan menerbitkan sebuah update pada penggunaan
perioperatif dari β - blockers [ 7 ] . Sebuah kelas I rekomendasi
untuk penggunaan terapi β -blocking perioperatif sekarang hanya
diberikan untuk pasien-pasien sudah menerima β - blocker dan pada
pasien di bawah - akan operasi pembuluh darah yang beresiko
tinggi karena jantung iskemia jantung pada stress testing .
Tipe lain dari obat yang menerima perhatian luas berkaitan dengan
potensi efek perlindungan miokard pada periode perioperatif adalah
statin. Mekanisme yang diusulkan untuk tindakan mereka termasuk
anti-inflamasi dan efek antitrombotik, pemulungan ROS, dan
penurunan apoptosis sel endotel [8].
Perlindungan sebelum Iskemia : preconditioning
Preconditioning iskemik adalah respon adaptif cepat terhadap
penghinaan iskemik singkat , yang memperlambat laju kematian sel
dan tingkat disfungsi sel selama , waktu lama berikutnya iskemia .
Efek perlindungan yang ditawarkan oleh preconditioning iskemik
dapat dibagi menjadi dua fase : Fase awal terjadi segera dan
menginduksi perlindungan yang kuat namun memiliki durasi yang
terbatas dari 1 sampai 2 jam , sedangkan fase akhir terjadi sekitar
24 jam setelah stimulus awal , menginduksi perlindungan kurang ,
tetapi berlangsung selama 3 hari . Selain itu, tindakan protektif ini
mungkin hadir ketika stimulus diterapkan awal sebelum penghinaan
iskemik ( preconditioning awal ), tetapi juga mungkin aktif ketika
stimulus preconditioning telah diterapkan beberapa jam sebelum
penghinaan iskemik yang sebenarnya ( akhir preconditioning ) .
Data terbaru menunjukkan bahwa stimulus preconditioning iskemik
pada tingkat sistem organ lain juga mungkin memiliki efek
perlindungan pada tingkat miokardium iskemik ( preconditioning
remote). Sebuah diskusi rinci tentang mekanisme yang terlibat
dalam fenomena pengkondisian adalah di luar lingkup artikel ini dan
pembaca disebut ulasan diterbitkan pada subjek [ 9-12 ] .
Meskipun preconditioning iskemik telah diterapkan sebagai strategi
terapi untuk membatasi tingkat cedera iskemia / reperfusi dalam
pengaturan angioplasti koroner dan selama operasi koroner , fakta
bahwa beban iskemik tambahan diterapkan pada hati yang sudah
terancam telah membatasi penggunaannya secara luas [ 13-16 ] .
Preconditioning iskemik dapat dimodulasi dengan agen farmakologis
yang menghambat atau merangsang langkah-langkah tertentu
dalam kaskade intraseluler kejadian. Penggunaan agen tersebut
dapat membantu untuk meniru efek menguntungkan dari prasyarat
iskemik tanpa kelemahan memaksakan beban iskemik tambahan ke
jantung. Namun, aplikasi klinis preconditioning farmakologi ini
terhambat oleh efek samping dari senyawa yang diuji. Selama
beberapa tahun terakhir, penelitian eksperimental dan klinis telah
menunjukkan bahwa anestesi volatile tetapi juga opioid
menunjukkan efek farmakologis preconditioning tersebut.
Mekanisme yang terlibat dalam preconditioning anestesi sangat
mirip mereka yang terlibat dalam preconditioning iskemik [10-12].
Perlindungan selama Iskemia
Strategi kardioprotektif perioperatif bertujuan untuk membatasi
tingkat dan konsekuensi dari cedera iskemia miokard / reperfusi .
Mekanisme di balik cedera iskemia / reperfusi banyak dan dapat
dihubungkan . Tiga faktor utama yang terlibat , bagaimanapun,
adalah pembentukan radikal bebas , kalsium yang berlebihan , dan
gangguan pembuluh darah koroner . Strategi pelindung bertujuan
untuk menargetkan satu atau lebih dari mekanisme yang mendasari
. Ini termasuk strategi untuk mempertahankan atau melengkapi
penyimpanan energi fosfat tinggi miokard , strategi untuk
memodulasi gradien elektrokimia intraseluler , pemulung oksigen
radikal bebas dan / atau antioksidan , inhibitor dari sistem
komplemen dan aktivasi neutrofil , dan banyak lainnya [ 17-19 ] .
Sedangkan sebagian besar dari pendekatan ini ( modulator
adenosin , cardi - oplegia adjuvant solusi , Na + / H + pertukaran
inhibitor , saluran KATP pembuka , agen anti - apopototic , dan
banyak obat lain dengan efek terbukti atau diantisipasi jalur
komplemen - inflamasi ) telah terbukti efektif dalam beberapa
pengaturan klinis eksperimental dan observasional bahkan , tidak
satupun dari mereka telah terbukti tegas untuk menunjukkan
tindakan protektif klinis yang relevan . Yang menarik , agen anestesi
juga telah diklaim memiliki tindakan protektif langsung bila
diberikan selama iskemia [ 11 , 12 ] .
Perlindungan setelah Iskemia - selama Reperfusi:
Postconditioning
Setelah penurunan sementara atau gangguan dalam aliran darah,
hasil cedera berikutnya dari dua komponen: Kerusakan langsung
yang terjadi selama iskemia dan kerusakan selanjutnya yang
berhubungan dengan reperfusi tersebut. Memang, pemulihan aliran
darah menyebabkan serangkaian kedua peristiwa berbahaya yang
menghasilkan cedera tambahan. Tujuan perlindungan pada tahap ini
adalah untuk mengurangi atau melarang metabolik, perubahan
fungsional dan struktural yang terjadi setelah pemulihan perfusi
koroner, dengan memodifikasi kondisi reperfusi [20].
Menargetkan mitokondria Permeabilitas Transition Pore
Pembukaan MPTP memiliki peran penting dalam pengembangan
cedera iskemia / reperfusi. Akibatnya, penargetan MPTP dapat
melemahkan tingkat cedera iskemia / reperfusi. Dalam uji coba
percontohan pada pasien, Piot et al. siklosporin diberikan, yang
menghambat pembukaan MPTP, pada saat intervensi koroner
perkutan untuk infark miokard akut. Pelepasan creatine kinase, tapi
bukan dari troponin I, berkurang secara signifikan pada kelompok
siklosporin dibandingkan dengan kelompok kontrol. Pada hari ke-5,
massa mutlak bidang jaringan infark berkurang secara signifikan
pada kelompok siklosporin dibandingkan dengan kelompok kontrol
[21].
Strategi kardioprotektif dalam Praktek Klinis
Hambatan utama untuk menerjemahkan pengamatan eksperimental
untuk pengaturan klinis adalah bahwa iskemia miokard harus hadir
dalam cara yang dapat diperkirakan dan direproduksi. Ini mungkin
salah satu alasan mengapa strategi terapi yang menjanjikan dalam
setup eksperimental tidak berhasil dalam praktek klinis. Ini juga
merupakan alasan mengapa studi tentang aplikasi klinis strategi
kardioprotektif terutama dilakukan dalam pengaturan
revaskularisasi koroner karena ini memungkinkan untuk penghinaan
iskemik lebih atau kurang standar.
Di antara agen yang telah paling banyak dipelajari dalam beberapa
tahun terakhir berkaitan dengan sifat kardioprotektif mereka dalam
pengaturan perioperatif adalah agen anestesi volatile . Data
eksperimental telah menunjukkan bahwa agen volatil anestesi
memberikan perlindungan terhadap iskemia miokard / reperfusi
cedera dengan preconditioning dan efek postconditioning tetapi
juga oleh efek langsung selama iskemia ( untuk review pada subjek
melihat referensi [ 11 , 12 , 22 , 23 ] . penerapan strategi protektif
ini dalam pengaturan klinis , bagaimanapun, dikaitkan dengan efek
kurang jelas . penelitian pertama yang dilakukan terdiri dari protokol
di mana agen anestesi diberikan sebelum episode iskemik , sebagai
protokol preconditioning . Sangat variabel hasil yang diperoleh
berkaitan dengan sejauh mana efek kardioprotektif Bagian dari
variabilitas antara studi . dapat dikaitkan dengan perbedaan dalam
protokol , seperti pilihan agen anestesi , lama pemberian ,
masuknya periode washout , dll [ 24 ] secara keseluruhan , akan
terlihat bahwa tidak satupun dari studi preconditioning , meskipun
menyarankan beberapa tindakan pelindung di kedua biokimia atau
variabel fungsional , tegas menunjukkan bahwa penggunaan
rejimen anestesi volatil menghasilkan manfaat klinis untuk pasien .
Tidak adanya data klinis langsung dari studi preconditioning
anestesi memulai pertanyaan apakah pilihan rejimen anestesi
selama prosedur pembedahan benar-benar akan mempengaruhi
hasil miokard . Dalam sebuah studi klinis pertama pada subjek [ 25 ]
, efek sevoflurane dan propofol pada fungsi miokard dibandingkan
selama dan setelah operasi arteri koroner . Sebelum
cardiopulmonary bypass ( CPB ) , semua variabel hemodinamik
adalah sebanding antara kedua kelompok perlakuan anestesi .
Namun, setelah CPB , pasien yang menerima rejimen anestesi
volatile untuk anestesi telah diawetkan kinerja jantung , yang
terlihat dari stroke volume diawetkan dan dP / dtmax , dan
pelestarian peraturan tergantung panjang - fungsi miokard . Selain
itu, perlu dukungan inotropik pada periode pasca operasi dini secara
signifikan kurang dengan anestesi volatile, dan konsentrasi plasma
pasca operasi dari troponin jantung saya secara konsisten lebih
rendah bila dibandingkan dengan pasien yang menerima total
intravena anestesi rejimen [ 25 ] . Data ini , oleh karena itu,
menyarankan bahwa anestesi volatile memberikan efek
kardioprotektif yang tidak diamati dengan regimen anestesi
intravena . Ini efek kardioprotektif dari rejimen anestesi volatil
selama operasi koroner yang kemudian dikonfirmasi dalam laporan
lain [ 26-30 ] . Semua studi klinis ini jelas menunjukkan bahwa
anestesi volatile melindungi miokardium selama operasi koroner .
Hanya satu studi , pada pasien yang menjalani off - pompa operasi
koroner , gagal untuk mengamati tindakan protektif seperti anestesi
volatil rejimen [ 31 ] . Dalam studi ini, bagaimanapun , konsentrasi
remifentanil intra -operasi secara konsisten lebih tinggi dan indeks
bispektrum nilai lebih rendah pada kelompok propofol dibandingkan
dengan pasien yang diobati sevofluran , menunjukkan bahwa
mungkin ada perbedaan dalam kedalaman anestesi yang mungkin
mempengaruhi hasil .
Efek kardioprotektif juga diamati selama katup aorta prosedur
penggantian [32] tetapi tidak pada pasien yang menjalani terisolasi
katup mitral penggantian [33] atau prosedur stenting koroner [34].
Data dalam operasi non-jantung yang kurang. Dalam sebuah
penelitian terbaru pada pasien bedah vaskuler, diamati bahwa
pasien dibius dengan sevoflurane mengalami komplikasi
kardiovaskular pasca operasi lebih sedikit dibandingkan pasien yang
menerima total intravena anestesi rejimen [35].
Perioperatif anestesi Cardioprotection dan Hasil
Terlepas dari kenyataan bahwa sebagian besar pengamatan klinis
jelas menunjukkan efek kardioprotektif dari anestesi volatile ,
dampak dari fenomena ini pada morbiditas pasca operasi dan
pemulihan klinis masih harus dibentuk , terutama berkaitan dengan
fakta bahwa ukuran sampel dari studi yang berbeda terlalu kecil
untuk mengatasi masalah hasil . Dalam sebuah studi pada 320
pasien bedah koroner yang secara acak ditugaskan untuk menerima
baik total intravena anestesi atau rejimen rejimen anestesi volatile,
unit perawatan intensif secara signifikan lebih rendah ( ICU ) dan
panjang rumah sakit tinggal diamati pada pasien yang menerima
anestesi volatil rejimen [ 36 ] . Analisis regresi berganda
menunjukkan bahwa panjang lama tinggal di ICU dalam penelitian
ini khususnya terkait dengan prediktor independen berikut hasil :
Terjadinya fibrilasi atrium , peningkatan troponin pasca operasi I
tingkat lebih dari 4 ng / ml , dan kebutuhan untuk inotropik
berkepanjangan pasca operasi selama lebih dari 12 jam . Meskipun
perbedaan dalam kejadian fibrilasi atrium antara kelompokkelompok dalam penelitian ini tidak bermakna secara statistik,
jumlah pasien dengan peningkatan pasca operasi troponin I lebih
dari 4 ng / ml dan jumlah pasien yang membutuhkan dukungan
inotropik pasca operasi berkepanjangan secara signifikan lebih
rendah pada kelompok anestesi volatile. Hal ini terkait dengan
fungsi miokard lebih baik selama pertama pasca operasi jam [ 36 ] .
Sebuah analisis database retrospektif Denmark pada 10.535 pasien
yang telah menjalani operasi jantung di 3 pusat jantung dengan
baik volatile atau rejimen anestesi intravena menunjukkan tidak ada
perbedaan dalam 30 hari kematian total [ 37 ] . Interpretasi yang
benar dari data ini tetap sulit karena masalah metodologis yang
melekat pada jenis analisis ini , seperti desain retrospektif termasuk
pasien selama 6 tahun , kurangnya informasi tentang teknik bedah
dan anestesi yang berbeda , perbedaan pada pasien koleksi antara
pusat , dll meta -analisis ini berfokus pada data yang diperoleh
dengan yang lebih baru anestesi volatile desfluran dan sevofluran .
Dua puluh dua percobaan dengan total 1.922 pasien dilibatkan dari
studi yang membandingkan volatile dengan rejimen anestesi
intravena . Dengan regimen anestesi volatile, pelepasan troponin
pasca operasi lebih rendah , indeks jantung lebih baik dengan lebih
sedikit kebutuhan untuk dukungan inotropik , kejadian infark
miokard perioperatif lebih rendah , dan waktu mekanik ventilasi ,
panjang ICU tinggal , dan panjang rumah sakit tinggal yang lebih
pendek [ 38 ] .
Data hasil jangka panjang yang bahkan langka. Satu studi
menggunakan protokol preconditioning sevoflurane mengamati
insiden lebih rendah dari 1 tahun kejadian jantung pasca operasi
[39] sedangkan penelitian multicenter lain mengamati mortalitas 1
tahun lebih rendah pada pasien bedah koroner dibius dengan
anestesi rejimen stabil dibandingkan dengan total intravena
anestesi rejimen [40 ]. Kedua studi bagaimanapun, kurang
bertenaga untuk mengatasi masalah hasil jangka panjang.
Kesimpulan
Selama bertahun-tahun, berbagai strategi kardioprotektif telah
dikembangkan untuk membantu mengurangi iskemia miokard /
reperfusi dan kejadian jantung perioperatif. Sebagian besar strategi
ini menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengaturan
eksperimental tapi kebanyakan gagal memberikan efek klinis yang
meyakinkan signifikan. Cardioprotection anestesi, bagaimanapun,
tampaknya menjadi pengecualian untuk ini dengan efek protektif
eksperimen diamati ditampilkan diterjemahkan menjadi keuntungan
klinis terukur. Dampak dari efek seperti pada kematian,
bagaimanapun, tetap yang akan didirikan. Selain itu, efek
berpotensi menguntungkan pada perlindungan organ senyawa lain
dan obat-obatan, seperti levosimendan, perlu eksplorasi lebih lanjut.