perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id commit to user 6 BAB II

perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA
A. Kajian Teori
1. Diabetes Melitus Tipe 2
Sebanyak 90-95 % pasien DM merupakan DM tipe 2 dimana prevalensinya
meningkat pada individu dengan berat badan yang berlebih atau gemuk. Diabetes
melitus menyebabkan beberapa derajat resistensi insulin di organ hati, otot dan
jaringan lemak. Diabetes melitus tipe 2 digolongkan menjadi gangguan sekresi
insulin, resistensi insulin, produksi glukosa hati yang berlebihan dan metabolisme
lemak yang abnormal (Power, 2010).
Tabel 1. Kriteria diagnosa DM menurut American Diabetes Association (ADA, 2014)
HbA1C > 6,5 %. Pemeriksaan dilakukan di laboratorium dengan menggunakan metode
yang disertifikasi NGSP dan distandarisasi DCCT
Atau
Glukosa puasa > 126 mg/dL (7,0 mmol/L). Puasa tanpa intake kalori minimal 8 jam
Atau
Glukosa 2 jam setelah puasa > 200 mg/dL (11,1 mmol/L) setelah pemeriksaan toleransi
glukosa oral. Pemeriksaan sesuai dengan WHO menggunakan glukosa yang ekuivalen
dengan 75 gr glukosa anhydrous diencerkan dalam air
Atau
Pasien dengan gejala klasik hiperglikemia atau krisis hiperglikemia, glukosa plasma
sewaktu > 200 mg/dL (11,1 mmol/L)
Hiperglikemia equivocal sebaiknya dikonfirmasi dengan pengulangan pemeriksaan
Patogenesis terjadinya DM tipe 2 belum diketahui secara pasti, tetapi
terdapat 3 faktor yang mempengaruhi antara lain faktor genetik, gangguan fungsi
sel β pankreas sehingga sekresi insulin terganggu dan penurunan kerja insulin
pada jaringan yang peka disebut dengan resistensi insulin (Power, 2010).
Gaya hidup diet tinggi kalori, aktifitas fisik kurang, perubahan diet dari
makanan bukan olahan, rendah kalori, tinggi serat menjadi makanan olahan,
commitgula
to user
berkalori dengan kandungan tinggi
dan lemak berhubungan dengan
6
perpustakaan.uns.ac.id
7
digilib.uns.ac.id
kegemukan serta DM tipe 2 (Misra et al., 2010). Ketidakseimbangan
micronutrient termasuk defisiensi vitamin D, defisiensi vitamin B12 dan
meningkatnya penyimpanan besi dalam tubuh berimplikasi terhadap patogenesis
terjadinya DM tipe2. Terdapat juga beberapa bukti yang menunjukkan bahwa
paparan polutan organik sintetik (pestisida dan bahan plastik) mempengaruhi sel
endokrin dan meningkatkan risiko DM tipe 2 (Casals-Casas & Desvergne, 2011).
Sekresi insulin yang meningkat merupakan respon awal terhadap resistensi
insulin. Sel β pankreas pada akhirnya tidak dapat mengimbangi kondisi resistensi
insulin sehingga terjadi defisiensi insulin relatif dibandingkan defisiensi insulin
absolut (Holt, 2010; Power, 2010). Resistensi insulin pada DM tipe 2 dipengaruhi
beberapa faktor yaitu obesitas, diet tinggi lemak, aktifitas fisik kurang, hipertensi
dan faktor genetik (Power, 2010). Pasien
DM tipe 2 menunjukkan
ketidakmampuan sel β pankreas untuk mengimbangi hiperglikemia, sekresi
glukagon meningkat, respon incretin menurun, ekspansi subcutaneous adipose
tissue (SAT) menurun, hypoadiponectinaemia, inflamasi jaringan adiposa,
peningkatan produksi glukosa endogen dan resistensi insulin perifer (Nolan &
Prentki, 2008).
Sekresi glukagon meningkat selama puasa dan menurun setelah makan.
Hipersekresi glukagon dan kelainan sistem incretin disebabkan oleh karena
produksi GLP-1 terganggu serta sensitifitas sel-β terhadap gastric inhibitory
polypeptide menurun. Kelainan yang disebutkan di atas akan memperburuk
keadaan hiperglikemia, tetapi bukan merupakan kerusakan primer dalam
patogenesis DM tipe 2. Hormon usus termasuk GLP-1, juga berperan dalam
commit to user
8
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
pengaturan susunan saraf pusat untuk keseimbangan kalori dan nafsu makan
(Meier & Nauck, 2010).
Jaringan adiposa putih pada orang sehat berfungsi untuk mencegah
kelebihan nutrien di jaringan lain dan melindungi dari penyakit metabolik (Unger
& Scherer, 2010). Jaringan adiposa putih pada sindrom metabolik atau DM tipe 2
tidak berfungsi normal oleh karena terjadinya distribusi ke visceral adipose tissue
(VAT) sehingga menurunkan diferensiasi adiposit, menurunkan ekspresi
adiponektin, menurunkan supresi lipolisis oleh insulin, meningkatkan ekspresi
serta sekresi sitokin inflamasi (misalnya tumor necrosis factor α, interluekin 1-β
dan monocyte chemoattractant protein-1) dan meningkatkan inflamasi jaringan
(misalnya infiltrasi makrofag). Jaringan adiposa coklat berfungsi dalam
hemostasis kalori dan mencegah DM tipe 2 (Cypess et al., 2009).
2. Glycated Albumin (GA)
Albumin serum manusia merupakan protein dengan jumlah besar (50 %)
dalam plasma darah manusia, terlarut dan monomerik. Albumin berfungsi sebagai
transport hormon, transport asam lemak, transport senyawa lain, buffer pH dan
menjaga tekanan osmotik. Sintesa albumin terjadi di hati dengan produk awal
sebagai preproalbumin, memiliki peptida N-terminal yang dikeluarkan sebelum
protein dan dilepaskan dari retikulum endosplasmik. Produk proalbumin dipecah
di dalam golgi dan menghasilkan albumin. Albumin memiliki berat molekul 67
kDa dengan gen yang berlokasi di kromosom 4 dan konsentrasi dalam darah
sekitar 3,4-5,4 g/dL dimana waktu paruhnya adalah 17 hari (Mukherjee, 2013).
Albumin yang bersirkulasi melakukan glikasi dengan kuat pada 4 sisi residu
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
9
digilib.uns.ac.id
lysine dan reaksi glikasi muncul 10 kali lebih kuat dibanding HbA1C (Schultz &
Hetermans, 2010).
Glycated albumin adalah ketoamine yang dibentuk oleh ikatan albumin
dengan glukosa melalui reaksi glikasi nonenzimatik (Mukherjee, 2013). Glycated
albumin berperan sebagai indikator glikasi tahap lanjut dan komplikasi DM
(CVD, gagal ginjal, retinopathy dan degenerasi kognitif/penyakit Alzhemier).
Penelitian klinik di Cina menunjukkan hubungan antara kadar GA dengan
penyakit arteri koroner, sehingga GA digunakan sebagai skrining penyakit arteri
koroner. Hasil pemeriksaan HbA1C rendah palsu pada pasien penyakit gagal ginjal
stadium akhir yang menjalani hemodialisis atau dialisis peritoneal, sedangkan GA
lebih akurat dan tidak dipengaruhi dialisis (Pu, 2007).
Mekanisme yang terlibat dalam komplikasi DM antara lain:
a)
Peningkatan aktivasi jalur polyol
b) Aktivasi PKC yang persisten
c)
Peningkatan jalur hexosamine
d) Glikasi protein non enzimatik dan pembentukan AGE
e)
Peningkatan stres oksidatif disebabkan produksi superoxide (O2-)
Salah satu mekanisme terjadinya atherosclerosis pasien DM adalah reaksi
nonenzimatik antara glukosa dengan protein atau lipoprotein di dinding pembuluh
darah arteri, dikenal sebagai reaksi maillard atau browning (Aronson & Rayfield,
2002). Secara kimiawi, glukosa membentuk produk glikosilasi yang reversible
dengan kelompok amino reaktif di peredaran darah atau protein dinding pembuluh
darah (Schiff base), kemudian disusun kembali membentuk produk glikosilasi tipe
commit to user
10
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
amadori yang lebih stabil (Brownlee, 2001). Keseimbangan Schiff base dan
amadori pada HbA1C dan GA terjadi dalam hitungan jam/minggu seperti pada
gambar 1 (Aronson & Rayfield, 2002). Produk glikosilasi awal pada protein
berumur panjang (kolagen dinding pembuluh darah) selanjutnya terjadi
serangkaian pengaturan kimia komplek membentuk AGE. Setelah AGE terbentuk
maka AGE menjadi stabil dan irreversible (Brownlee, 2001).
Komplikasi AGE adalah interaksi AGE dengan RAGE yang bertanggung
jawab terhadap besarnya respon inflamasi yang akan memicu kerusakan jaringan
dan modifikasi langsung protein oleh AGE yang menyebabkan hilangnya fungsi
protein atau kerusakan jaringan akibat protein crosslinked (Mukherjee, 2013).
Gambar 1. Pembentukan AGE (Aronson & Rayfield, 2002)
Glycated albumin dapat diukur dengan beberapa metode termasuk boronate
affinity chromatography, carboxymethyl cellulose ion exchange chromatography, thiobarbituric
acid (TBA) assay, enzyme-linked immunoassay, radioimmunoassay, enzyme-linked boronate
immunoassay, high-performance liquid chromatography (HPLC) dan enzimatik
al., 2011).
commit to user
(Kohzuma et
11
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Kadar GA serum dipengaruhi oleh glukosa dan perubahan metabolisme
albumin serum. Peningkatan kadar GA dapat ditemukan pada keadaan dimana
waktu paruh albumin memanjang seperti sirosis hepatis dan hipotiroid.
Sebaliknya, keadaan hipertiroid akan meningkatkan katabolisme albumin dan
menyebabkan penurunan kadar GA (Aronson & Rayfield, 2002). Beberapa studi
menunjukkan bahwa GA merupakan penanda yang lebih dapat dipercaya untuk
monitor DM dan kontrol glikemia dibandingkan HbA1C pada pasien dengan
hemodialisis dan DM tipe 2 yang terkontrol buruk (Koga & Kasayama, 2010).
Dislipidemia dan kadar GA yang meningkat, berhubungan dengan faktor
risiko CVD. Kontrol glikemik dapat menurunkan risiko terjadinya CVD pada
pasien DM. Nilai rata-rata parameter lipid yang tinggi dan risk ratio yang
signifikan dari GA mengindikasikan bahwa GA dapat digunakan sebagai skrining
risiko tinggi pasien DM, diagnosa awal dislipidemia dan intervensi obat-obatan
untuk menurunkan kadar lemak. Range normal pemeriksaan GA dengan metode
enzimatik adalah 12,3-16,9 % (Tominaga et al., 2006).
3. Resistensi Insulin
Resistensi insulin dapat didefenisikan sebagai keadaan dimana jumlah
produksi insulin normal tetapi aktifitas kerja reseptor insulin berjalan tidak normal
sehingga pengambilan glukosa ke dalam sel terganggu, khas dijumpai pada DM
tipe 2 (Mittal, 2008; Holt et al., 2010). Otot skeletal merupakan jaringan terbesar
dalam metabolisme glukosa, sekitar 75 % dari semua penggunaan glukosa yang
dipicu oleh insulin tubuh dan resistensi insulin dihubungkan dengan penyimpanan
lemak terutama di dalam sel otot (Furler et al., 2001).
commit to user
12
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Insulin receptor (IR) merupakan heterotetramer yang terdiri dari 2 subunit α
dan 2 subunit β yang dihubungkan oleh ikatan disulphide. Insulin berikatan
dengan subunit α ekstraseluler dari IR dan mengaktifkan tyrosine kinase pada
subunit β. Ikatan insulin dengan IR memberi efek reaksi transfosforilasi
intramolekular serial dimana satu subunit β akan menyebabkan fosforilasi
pasangan terdekat sisa tyrosin tertentu (Rask-Madsen et al., 2010).
Insulin memicu pengeluaran glukosa dari jaringan adiposa, pengaturan
lipolisis dan melepaskan gliserol serta FFA ke dalam sirkulasi. Free fatty acid
meningkatkan produksi glukosa endogen sehingga terjadi pelepasan gliserol
selama terjadinya hidrolisis trigliserida melalui perangsangan enzim (Arora,
2012). Resistensi kerja antilipolitik insulin di jaringan adiposa terjadi karena
pelepasan FFA dan gliserol yang berlebihan sehingga mengganggu hemostasis
glukosa seperti tampak pada gambar 3. Beberapa studi menunjukkan bahwa asam
lemak yang meningkat akan menghilangkan aktivasi insulin dari IRS-1 dimana
hal ini berhubungan dengan PI3K (Duez & Lewis, 2008).
Phosphoinositide 3 kinase (PI3K) merupakan target IRS-1 dan IRS-2 yang
melakukan
fosforilasi
phosphoinositides
tertentu
untuk
membentuk
phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate (PIP2) menjadi phosphatidylinositol 3,4,5
triphosphate (PIP3), kemudian mengaktifkan serine/threonine kinase Akt (disebut
juga protein kinase B) seperti phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK1) (Le
Good et al., 2008). Substrat PDK adalah protein kinase B (PKB) dan protein
kinase C (PKC). Hasil dari PI3K, disebut juga PKB memicu pengaruh insulin di
hati. Threonine kinase Akt yang teraktifasi memicu sintesis glikogen melalui
commit to user
13
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
inhibisi glycogen synthase kinase-3 (GSK3), sintesis protein dengan molecular
target of rapamycin (mTOR) (Taniguchi et al., 2006). Insulin memicu
penggunaan glukosa di otot dan adiposit melalui translokasi glucose transporter
type 4 (Glut4) ke membran plasma seperti tampak pada gambar 2. Aktifitas
insulin yang lemah akan menyebabkan resistensi insulin dihubungkan dengan
kerusakan sinyal insulin.
Gambar 2. Jalur sinyal insulin (Arora, 2012)
Resistensi insulin berhubungan dengan kerusakan translokasi Glut4. Pasien
DM tipe 2 dengan resistensi insulin sering menunjukkan tanda-tanda kelainan
pada metabolisme, konsentrasi di dalam sirkulasi dan penyimpanan lemak di
dalam otot skeletal meningkat. Free fatty acid plasma yang meningkat akan
menurunkan penggunaan glukosa dimana keadaan ini dipicu oleh insulin,
sementara penurunan lemak akan meningkatkan aktifitas insulin di otot skeletal,
adiposit dan hati (McGarry, 2001).commit to user
14
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Gambar 3. Hemostasis glukosa dan FFA. A. Saat puasa, B. Setelah makan
(Duez & Lewis, 2008)
Kelainan
metabolik
terjadi
bukan
karena
besarnya
penyimpanan
intramyocellular triacylglycerol (IMTG), tetapi keseimbangan antara FFA,
pemakaian sel dan oksidasi. Konsentrasi lipid plasma berperan dalam menentukan
kecepatan pemakaian FFA oleh otot, terutama dalam keadaan hiperinsulinemia
yang timbul bersamaan dengan resitensi insulin (Schmitz-Peiffer, 2002). Asam
lemak yang ditransportasikan di dalam darah berikatan dengan albumin sebagai
nonesterified fatty acid atau bagian triacylglycerol di dalam komplek lipoprotein,
membutuhkan hidrolisis triacylglycerol melalui LPL untuk memasukkan asam
lemak ke dalam jaringan. Ekspresi LPL yang berlebihan berhubungan dengan
resitensi insulin, hal ini kemungkinan disebabkan oleh karena pengaruh LPL
meningkatkan konsentrasi triacylglycerol di dalam sel otot. Peningkatan LPL
menyebabkan perubahan metabolisme glukosa di dalam sel termasuk glikolisis
yang menurun, oksidasi glukosa dan sintesis glikogen yang mengindikasikan
kelainan interaksi insulin dengan reseptor
bebas
commit to
userdari Glut4 (Kim et al., 2001).
15
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Fatty acid transport proteins (FATPs) terlibat dalam penggunaan lemak di
sel dan aktivasinya melalui ikatan dengan acetyl-CoA. Penggunaan lemak oleh
jaringan otot diawali dengan fatty acid transport protein 1 (FATP-1), protein
membran plasma integral asam amino 646 diekspresikan pada semua sel yang
membutuhkan asam lemak kadar tinggi untuk penyimpanan atau metabolisme
(Bonen et al., 1999). Fatty acid transport protein 1 menghubungkan antara
pemakaian dengan penyimpanan lemak. Keadaan ini membuktikan bahwa FATP1 mungkin terlibat dalam pengaturan pemakaian asam lemak (Fisher & Gertow,
2005). Perubahan lemak yang menurun merupakan komponen penting terhadap
pengaruh keracunan lemak pada sinyal insulin sehingga meningkatkan akumulasi
bentuk IMTG (Russell et al., 2003).
4. Dislipidemia
Dislipidemia diabetes merupakan keadaan klinik yang ditandai dengan
kadar serum trigliserida dan sdLDL meningkat serta kadar HDL-c menurun (Holt
et al., 2010). Kelainan fraksi lemak (dislipidemia) merupakan faktor risiko mayor
bebas untuk terjadinya CHD dengan manifestasi peningkatan konsentrasi
lipoprotein dalam plasma. Kolesterol dan trigliserida tidak bersirkulasi secara
bebas di dalam plasma, tetapi terikat dengan protein dan dibawa sebagai
makromolekul komplek yang dikenal sebagai lipoprotein. Berdasarkan densitas,
fisik dan kimia maka lipoprotein terdiri dari beberapa jenis termasuk
chylomicrones, IDL, VLDL, LDL and HDL serta apolipoproteins (Apo)-A, -B, -C
dan -E. Dislipidemia didefinisikan sebagai keadaan dimana kadar kolesterol total,
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
16
digilib.uns.ac.id
LDL, trigliserida, apo B atau Lp(a) di atas 90 % sedangkan HDL dan apo A di
bawah 10 % (Fakhrzadeh & Malazy, 2012).
Glukosa masuk ke dalam sel melalui membran sel, ke dalam sitoplasma
melalui transpor membran yaitu mekanisme difusi pasif. Glukosa kemudian
mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase di sel hati yang bersifat spesifik
terhadap glukosa dan dapat juga dikatalis oleh enzim heksokinase menjadi
glucose 6-phosphate (Chahil & Ginsberg, 2006). Melalui proses glikolisis,
glukosa diubah menjadi piruvat, masuk ke dalam mitokondria membentuk asetil
KoA dengan bantuan enzim piruvat dehidrogenase dan oksaloasetat dengan
bantuan enzim piruvat karboksilase dimana kedua komponen tersebut bergabung
membentuk sitrat. Sitrat ditranspor menuju sitosol, kemudian membelah dan
kembali menghasilkan asetil KoA dan oksaloasetat. Asetil KoA menjadi malonil
KoA dengan bantuan enzim asetil KoA karboksilase. Malonil KoA mendonorkan
2 unit karbon yang digunakan untuk membentuk rantai asam lemak kompleks
asam lemak sintase kepada palmitat. Palmitat kemudian mengalami pemanjangan
dan denaturasi untuk membentuk asam lemak (Bonen et al., 1999).
Gangguan sinyal insulin dijumpai pada dislipidemia dimana LPL menurun
akan menyebabkan lipolisis meningkat yaitu konversi trigliserida menjadi FFA di
dalam adiposit (Miranda et al., 2005). Sebagian besar FFA diesterifikasi kembali
menjadi trigliserida, meningkatkan jumlah dan sekresi partikel VLDL. Produksi
VLDL bertambah banyak oleh karena peningkatan konsentrasi glukosa plasma.
Terdapat 2 jenis VLDL yang disintesa oleh hati yaitu VLDL-1 merupakan
trigliserida besar yang kaya VLDL dan VLDL-2 merupakan trigliserida kecil yang
commit to user
17
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
sedikit VLDL (Olofsson et al., 2007). Sebagian besar produksi VLDL-1 yang
berlebihan di hati ditemukan pada pasien dislipidemia, resistensi insulin dan DM
tipe 2. Sintesis sdLDL dari VLDL-1 melalui 2 proses yaitu perpindahan
trigliserida dari VLDL-1 menjadi LDL oleh cholesteryl ester transfer protein
(CETP) dan konversi trigliserida kaya LDL menjadi sdLDL oleh hepatic lipase
(HL) (Adiels, 2008). Selain menghasilkan sdLDL, CETP dan HL berkerja pada
VLDL-1 untuk memproduksi sdHDL. Small dense HDL memiliki klirens yang
tinggi dari sirkulasi dan menyebabkan penurunan kadar HDL-c dan apo A-I
(Olofsson et al., 2007).
Secara kuantitatif, trigliserida merupakan kelompok lemak mayor yang
masuk dan meninggalkan plasma sebanyak 75-150 gr setiap harinya, sedangkan
kolesterol 1-2 gr. Koleterol total yang dibawa dalam fraksi LDL sekitar 70 % dan
dalam fraksi HDL sekitar 25 %. Kadar kolesterol dapat dipengaruhi oleh faktor
genetik (misalnya familial hyperlipoproteinaemia), faktor lingkungan serta
keadaan lain seperti hipotiroid dan penyakit hati obstruktif. Profil lipid yang tidak
normal dapat mendahului onset hiperglikemia sedang (DM setelah beberapa
tahun), selanjutnya atherogenesis dapat timbul mendahului hiperglikemia
(Olofsson et al., 2007).
Tabel 2. Target profil lemak pada pasien DM tipe 2 menurut ADA (Rader, 2007)
Lemak
Target (mg/dL)
Pria: > 40
HDL-c
Wanita: > 50
LDL-c
< 100
Trigliserida
< 150
commit to user
18
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) melaporkan insiden
terjadinya iskemik meningkat sebanding dengan peningkatan LDL-c serum dan
sebaliknya dengan penurunan konsentrasi HDL-c serum. Dislipidemia dapat juga
dijumpai pada pasien sindroma metabolik tanpa diabetes dan memiliki risiko
tinggi untuk terjadinya penyakit kardiovaskuler (Shradha, 2010). Kadar kolesterol
yang tinggi dengan DM memiliki risiko 2-3 kali lipat peningkatan risiko
kardiovaskuler dibandingkan tanpa DM (Holt, 2010).
Gambar 4. Hiperglikemia, resistensi insulin dan CVD (Adiels, 2008)
5. Atherogenic Index Plasma
Lipoprotein memungkinkan lemak seperti kolesterol dan trigliserida
ditransportasikan dalam air pada pembuluh darah. Tan et al menemukan AIP lebih
to user index atherogenicity (Tan et al.,
sesuai dan dapat dipercaya untukcommit
mengevaluasi
19
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
2004). Atherogenic index plasma merupakan marker baru atherogenicity, dimana
AIP berhubungan langsung dengan risiko atherosclerosis. Atherogenic index
plasma
merupakan
perhitungan
logaritma
(trigliserida/HDL-c).
Log
trigliserida/HDL-c sebagai paramater AIP berkorelasi dengan ukuran partikel
lipoprotein dan kecepatan esterifikasi apo-B dan mencerminkan interaksi
metabolik dengan seluruh kompleks lipoprotein (Dobiasova et al., 2011).
Berdasarkan hasil studi, nilai AIP < 0,1 berhubungan dengan risiko rendah, (0,10,24) risiko sedang dan > 0,24 merupakan risiko tinggi CVD (Ceska, 2007). Nilai
AIP menunjukkan adanya partikel kecil aterogenik LDL dan HDL, sebagai
prediktor yang sensitif terhadap atherosclerosis koroner dan risiko kardiovaskular
(Dobiasova et al., 2011). Nilai AIP tinggi menunjukkan TG yang tinggi akan
meningkatkan aktifitas HL sehingga proses katabolisme HDL-c meningkat
dimana fungsi HDL-c adalah sebagai alat transportasi kolesterol dari sel-sel untuk
ditransportasikan kembali menuju hati. Setiap penurunan 1 mg HDL-c berkorelasi
dengan peningkatan resiko CHD sebesar 2 % (Tariq & Rajab, 2012).
B. Kerangka Teori
Penyakit DM tipe 2 mengakibatkan terjadinya peningkatan glukosa di dalam
darah. Kontrol hiperglikemia kronik dapat dilakukan dengan pemeriksaan GA.
Glukosa yang meningkat masuk ke dalam sel hati melalui membran sel, ke dalam
sitoplasma melalui transport membran yaitu mekanisme difusi pasif. Glukosa
dikatalis oleh enzim heksokinase menjadi glucose 1-phosphate dan kemudian
menjadi glucose 6-phosphate oleh enzim G6PD akhirnya menjadi glyceraldehyde
commit to user
20
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
3-phosphate . Melalui proses glikolisis, glukosa diubah menjadi piruvat, masuk ke
dalam mitokondria membentuk asetil KoA dengan bantuan enzim piruvat
dehidrogenase dan oksaloasetat dengan bantuan enzim piruvat karboksilase.
Asetil KoA menjadi malonil KoA dengan bantuan enzim asetil KoA karboksilase.
Pyruvate-acetyl-CoA yang meningkat menyebabkan terjadinya peningkatan
lipogenesis dan FFA meningkat di dalam hati.
Diabetes melitus tipe 2 menyebabkan resistensi insulin yang mengakibatkan
lipogenesis di jaringan menurun. Lipogenesis menurun mengakibatkan retensi
FFA di dalam jaringan. Keadaan resistensi insulin ini pada akhirnya akan
menyebabkan aktifitas LPL menurun sehingga proses lipolisis meningkat.
Lipolisis ini akan menghasilkan peningkatan FFA plasma, diikuti peningkatan
trigliserida. Lipoprotein jenis VLDL kaya akan trigliserida, oleh enzim CETP
menyebabkan pertukaran trigliserida-kolesterol ester antara VLDL dengan LDL.
Terjadi konversi trigliserida kaya LDL menjadi sdLDL oleh hepatic lipase (HL).
Selain menghasilkan sdLDL, CETP dan HL berkerja pada VLDL untuk
memproduksi sdHDL. Small dense HDL memiliki klirens yang tinggi dari
sirkulasi dan menyebabkan penurunan kadar HDL-c di dalam plasma.
Atherogenic index plasma merupakan perhitungan logaritma dari trigliserida
dibagi dengan HDL-c. Kadar GA akan dikorelasikan dengan AIP untuk melihat
sejauh mana hubungan di antara keduanya.
C. Hipotesis Penelitian
Terdapat hubungan antara GA dengan AIP pada pasien DM tipe 2.
commit to user
21
digilib.uns.ac.id
perpustakaan.uns.ac.id
Diabetes Melitus Tipe 2
Hiperglikemia
(Glycated Albumin)
Resistensi insulin
LPL ↓
Lipolisis ↑
Glucose 1- phosphate ↑
G6PD
Trigliserida ↑
Glucose 6- phosphate ↑
Fructose 6- phosphate ↑
Glyceraldehyde 3- phosphate ↑
Pyruvate-acetyl-CoA ↑
Lipogenesis ↑
FFA hati ↑
VLDL kaya trigliserida ↑
CETP ↑
Pertukaran trigliserida-kolesterol ester
antara VLDL dan LDL
HL ↑
Katabolisme ↑
sdHDL ↑
sdLDL ↑
Klirens sdHDL ↑
Kadar HDL ↓
AIP =
Log (trigliserida/HDL-c)
Gambar 5. Kerangka Teori
commit to user