ONCOGENIC VIRUSES
advertisement
ONCOGENIC VIRUSES Mikrobiologi 2007 SITH-ITB KELOMPOK I Perawati 10406020 Reni Wijayanti 10407001 Saepudin 10407002 Pradana Gilang Perwira 10407003 Felix Johanes 10407004 Siti Trisagita Utari 10407005 Adi Budhi Kusuma 10407006 Heidy Dwiyanti Utami 10407007 Anriansyah Renggaman 10407008 Dimas Arif Nugraha 10407009 Definisi • Virus yang memiliki kapabilitas untuk menginduksi pembentukan tumor ganas. • Oleh karenanya sering disebut juga virus tumor. • Golongan virus onkogenik antara lain; retrovirus; (contohnya virus leukemia pada ternak, kucing, dan unggas), herpesvirus; (RBVinduced Burkitt’s lymphoma), Asiatic nasopharyngeal carcinoma. • Onkogen merupakan gen yang ketika bermutasi dan diekspresikan dalam frekuensi yang tinggi menyebabkan sel normal menjadi sel tumor. Sejarah • Teori yang menyatakan bahwa virus dapat menjadi agen penyebab kanker dimulai oleh eksperimen Oluf Bang dan Vilhelm Ellerman, 1908 yang menunjukkan gejala avian erythroblastosis (salah satu bentuk leukemia pada ayam) yang dapat ditularkan melalui ekstrak sel. • Eksperimen ini didukung oleh Peyton Rous, 1910-1911, yang menmukan gejala tumor ganas pada ayam. • 1933: Richard Edwin Shope menemukan cotton tail papiloma virus atau Shope papillomavirus, yang merupakan virus tumor mamalia yang pertama kali ditemukan. • 1964; Anthony Epstein, Bert Achong, dan Yvonne Barr mengidentifikasi vitus kanker pertama pada manusia pada sel Burkitt lymphoma, yang mana merupakan herpesvirus tipe 4 atau dikenal juga Epstein-Barr Virus atau EBV. • 1980, HTLV 1 (Human T-lymphotropic Virus 1), merupakan retrovirus pertama yang ditemukan oleh Bernard Poiesz, Robert Gallo, dan Mitsuaki Yoshida. • 1984–86: Harald zur Hausen dan Lutz Gissman menemukan untuk yang pertama kali virus HPV16 dan HPV18 yang bertanggung jawab untuk 70% kasus kanker serviks. • 1987: Hepatitis C virus (HCV) ditemukan oleh Michael Houghton dan D.W. Bradley. Virus ini secara signifikan menjadi penyebab kanker hati (hepatocellular carcinoma). • Perkembangan riset mengenai virus kanker telah menciptakan vaksin untuk mencegah kanker. Vaksin hepatitis B merupakan vaksin pertama yang dibuat untuk mencegah kanker hati. • Pada tahun 2006, FDA, USA telah mengizinkan peredaran vaksin untuk human papilloma virus, bernama Gardasil, yang dapat melindungi dari empat tipe virus HPV. HPV (HUMAN PAPILLOMA VIRUS) -Small dsDNA virus -Memiliki 100 tipe berdasarkan sekuens DNA -Kapsid terdiri dari 72 kapsomer -Komponen kapsomer: hexons dan pentons -Periode inkubasi: 3 bulan setelah terekspos (kutil), tahunan (kanker) -Menghibisi p56 dan pRb (protein regulator Apoptosis) → mengiduksi sel malignant KLASIFIKASI HPV Genital Transmisi Non-genital Klasifikasi Kulit Tempat terinfeksi Membran mukosa Autoinokulasi Infeksi daerah lembab Peralatan & pakaian Ibu anak HPV 45/31/52 Lainnya HPV16 / 18 menyebabkan : -karsinoma (Vulva, penis, anus,kepala, dan leher) -papilloma pada kulit, genital, saluran respiratori -kanker serviks penyebaran : kontak seksual, dari ibu, bersentuhan langsung dengan penderita (bertukaran handuk, kolam renang) pencegahan : vaksin ,safe sex, tidak bertukar pakaian dan handuk, kutil harus ditutup saat berenang Contoh gejala infeksi HPV Onkogenesis Virus ( Patogenesis virus onkogen terhadap inang ) Ada dua kelas gen yang terlibat dalam kontrol pertumbuhan sel,yaitu : 1.Onkogen 2.Anti-onkogen( Tumor supressor genes ) • Onkogen Stimulasi pertumbuhan sel dalam keadaan normal • Anti-onkogen Membatasi pertumbuhan sel dalam keadaan normal. Onkogen • Onkogen Bagian dari viral genom(DNA di DNA tumor-viruses atau RNA di RNA-tumor viruses) yang dapat menyebabkan terjadinya tumor /kanker. • Onkogen dapat dikelompokan menjadi 2 tipe,yaitu : 1.Protoonkogen disebut juga celullar oncogen,berfungsi untuk mengatur pertumbuhan sel normal 2.Viral onkogen berasal dari gen seluler,biasanya diambil dari melalui rekombinasi genom viral. Anti-onkogen ( Tumor supressor gene ) Gen ini fungsinya untuk membatasi pertumbuhan sel normal .Sehingga jika gen ini mengalami mutasi dan menjadi “Turn off” ,maka pertumbuhan sel normal menjadi tidak terkendali Malignant Tumor Anti-onkogen : Protein p53 & G1 Aktivasi Onkogen Onkogenisitas virus terhadap inang sangat bergantung pada mekanisme aktivasi onkogen. Setiap virus memiliki cara tersendiri dalam mekanisme aktivasi • Dikenal ada 5 mekanisme aktivasi onkogen pada virus,yaitu : 1.Transduksi Retrovirus 2.Insersi 3.Translokasi kromosom onkogennya bergantung dari 4.Amplifikasi Gen patogenisitas virus tersebut. 5.Mutasi bermakna salah ( Missense mutation ) Onkogenesis pada Virus DNA Human Papilloma Virus • 77 subtipe atau genotip (Genus A Papovaviridae). • 23 subtipe menginfeksi daerah ano-genital. • All develop some type of humoral response. • 30% menyebabkan infeksi klinikal: condyloma atau dysplasia. • Usia 15-35 tahun paling rentan terhadap HPV. • Hanya menginfeksi sel epitel. • 90% subtipe memiliki resiko tinggi terhadap kematian. Human Papilloma Virus( HPV ) Dede si”Manusia Akar” • pada kasus Dede si Manusia Akar, ia memiliki kelainan genetik pertumbuhan kutil yang terus membesar juga disebabkan lemahnya jaringan sel darah putih dalam tubuh sehingga virus HPV yang menggerogoti berkembang ganas, virus ini menyebabkan penyakit : Epidermodisplasia verruciformis (EV) dan giant cutaneous horn. Viral genome Transcription factor Helicase protein Oncogenes Mekanisme Onkogenesis Virus menginfeksi sel epithel parabasal 1 Virus induces epithelial cell to transcribe its genome/intimate relation with cell 2 Specific segments of the genome become integrated into the host cell DNA Disturb cell cycle check points 3 Loss of function of part or all of E2 gene 4 results in over expression of viral oncogenes(E6 dan E7) 5 Inaktivasi tumor supressor gen( p53 dan pRb ) 6 Malignant tumor Ex:serviks cancer HBV (HEPATITIS B VIRUS) Apa itu hepatitis B? Kata hepatitis berarti peradangan hati • Hepatitis B adalah virus sexually transmitted yang menyebabkan luka pada hati,dan penyakit liver seperti cirrhosis and kanker hati. • Kebanyakan orang tidak menunjukkan gejala penginfeksian. Gejala akan muncul pada hari ke-45 sampai 180 sejak infeksi. • Infeksi hepatitis B dapat berupa acute (short term) atau chronic (long term) • Hepatitis B menyerang 350 sampai 400 juta orang di dunia, dan sekitar 1 juta kematian setiap tahun. •Hepatitis B Virus (HBV) adalah virus penyebab penyakit hepatitis B •Klasifikasi: Hepadnavirus •Menyerang hati→peradangan hati akut→kronis→kanker hati •Replikasi in vivo: liver, lymphocytes, pancreas, dan organ lainnya. Hepatitis B virus •Tiga bentuk morfologi yang terlihat dari mikroskop elektron: double-shelled spheres (intact virions), smaller spherical particles, and tubular structures Hepatitis B virion • Partikel yang menginfeksi • Diameter virion: 42nm • Outer envelope mengandung hepatitis b surface proteins yang tinggi • Nukleokapsid mengandung 180 hepatitis B core proteins tersusun dalam icosahedral dan paling tidak terdapat satu hepatitis b polymerase protein bersama genom HBV Genome HBV • • Terdapat 4 gen : S, C, P, X Walaupun genome kecil, 4 protein besar dapat diproduksi karena terjadi overlap gen. Genome HBV virion adalah circular dan berukuran sekitar 3.2 kb, terdiri dari DNA yang kebanyakan double stranded Gejala Hepatitis B • Myalgia (muscle pain), Arthralgia (joint pain) • Fatigue (extreme tiredness), fever • Headache, Sore throat, Runny nose, Cough (“flu like”) • Anorexia (kehilangan nafsu makan) • Unusual sensitivity to bright light (photophobia) • Nausea and vomiting • Diarrhea and constipation (less common) • Jaundice (yellow color in the skin, urine and especially around the whites of the eyes→accumulation of a chemical called bilirubin ) Mekanisme infeksi DNA genome RNA polymerase II Host enzyme RNA Provirus Reverse transcriptase Viral enzyme DNA genome ATTACHMENT Penempelan virion HBV pada reseptor di sel inang. ‘Virus attachment site’ terletak pada protein L. ENTRY Endositosis dari virion HBV diikuti dengan pelepasan nukleokapsid dan masuk ke dalam nukleus. TRANSCRIPTION Pelepasan genom HBV dari kapsid dan mengubahnya menjadi cccDNA TRANSLATION Translasi protein HBV NUCLEOCAPSID ASSEMBLY Tahap awal perakitan HBV. Kapsid dirakit dari protein C dan memperoleh salinan pregenom RNA yang berikatan dengan protein P dan beberapa protein sel lainnya. (tidak ditunjukkan dalam gambar) Roles of progeny HBV nucleocapsids. Selama sintesis DNA,nukleokapsid dapt berpindah ke dalam nukleus atau menempel melalui membran mengandung envelop virion membentuk virion. Outline of the HBV replication cycle 7/18/2017 • Terinfeksi HBV 3 kemungkinan 1) jika tanggapan kekebalan tubuh kuat maka akan terjadi pembersihan virus, pasien sembuh. 2) jika tanggapan kekebalan tubuh lemah maka pasien tersebut akan menjadi carrier inaktif (Carrier HBsAg inaktif diartikan sebagai infeksi HBV persisten hati tanpa nekroinflamasi) 3) jika tanggapan tubuh bersifat intermediate (antara dua hal di atas) maka penyakit terus berkembang menjadi hepatitis B kronis 7/18/2017 Definisi dan Kriteria Diagnostik pasien dengan virus Hepatits B 7/18/2017 Diagnosa • Diagnosis infeksi Hepatitis B kronis : a) Serologi, b) virologi, c) biokimiawi dan d) histologi 7/18/2017 a) Serologi • pemeriksaan yang dianjurkan untuk diagnosis dan evaluasi infeksi Hepatitis B kronis adalah : HBsAg, HBeAg, anti HBe dan HBV DNA (4,5) 7/18/2017 b) virologi Dilakukan untuk mengukur jumlah HBV DNA serum menggambarkan tingkat replikasi virus 7/18/2017 c) biokimiawi • Pemeriksaan biokimiawi Kadar ALT. • Peningkatan kadar ALT menggambarkan adanya aktivitas kroinflamasi. • Pemeriksaan ini sebagai prediksi gambaran histologi. Pasien dengan kadar ALT tinggi menunjukkan proses nekroinflamasi yang lebih berat dibandingkan pada ALT yang normal. • Pasien dengan kadar ALT normal memiliki respon serologi yang kurang baik pada terapi antiviral. Pasien dengan kadar ALT normal dipertimbangkan untuk tidak diterapi, kecuali bila hasil pemeriksaan histologi menunjukkan proses nekroinflamasi aktif. 7/18/2017 d) histologi • Tujuan untuk menilai tingkat kerusakan hati, menyisihkan diagnosis penyakit hati lain, prognosis dan menentukan manajemen anti viral. 7/18/2017 Pengobatan • Terapi bertujuan untuk mengeliminasi secara bermakna replikasi HBV dan mencegah progesi penyaki hati menjadi sirosis yang berpotensial menuju gagal hati dan mencegah karsinoma hepatoseluler. 7/18/2017 Rekomendasi terapi hepatitis B kronis 7/18/2017 Pengobatan • Hepatitis B kronis antiviral seperti lamivudine dan adefoir dan modulator sistem kebal seperti interferon Alfa. Dan beberapa obat yang masih dalam tahap penelitian seperti telbivudine, emtricitabine, clevudine dan LB 80380 (ANA 380) • Tradisional Herbal • Contoh : temulawak(Curcuma xanthorrhiza), kunyit (Curcuma longa), sambiloto(Andrographis paniculata), meniran(Phyllanthus urinaria), daun serut/ mirten, jamur kayu/lingzhi (Ganoderma lucidum), akar alang-alang (Imperata cyllindrica), rumput mutiara (Hedyotis corymbosa), pegagan (Centella asiatica), buah kacapiring (Gardenia augusta), buah mengkudu (Morinda citrifolia), jombang (Taraxacum officinale). 7/18/2017 EBV (EPSTEIN-BARR VIRUS) EBV (Epstein-Barr virus) • Virus herpes tipe gamma pada manusia (parasit pada manusia). Virus ini juga berperan dalam tumor limfosit B tertentu pada penderita gangguan sistem kekebalan (Ex: penerima organ cangkokan atau penderita AIDS) dan pada beberapa kanker hidung dan tenggorokan. • Agen infeksi mononukleosis (penyakit yang ditandai dengan demam, nyeri tenggorokan, dan pembesaran kelenjar getah bening) dan kofaktor utama biologi yang berkontribusi dalam kanker pada manusia, termasuk B-cell neoplasms (seperti Burkitt's lymphoma-sejenis kanker yang terjadi terutama di Afrika, Hodgkin's disease-kanker pada sistem limfa, dan immunoblastic lymphomas-kelainan pada sel-B), beberapa bentuk T-cell lymphoma, dan tumor epitel (seperti nasopharyngeal carcinomas dan gastric carcinomas) (Robertson, 2005) EBV (Epstein-Barr virus) (2) • • • Umumnya virus ini tidak aktif dan tetap dalam tubuh seumur hidup tanpa menunjukkan gejala banyak, tetapi dalam beberapa kasus penyakit menyebabkan infeksi kronis yang parah. Virus menyebar terutama melalui kontak air liur orang yang terinfeksi. Dapat juga menyebar baik dengan berciuman atau berbagi peralatan umum yang dapat berisi air liur yang terinfeksi. Hal ini juga dapat menyebar dari mulut ke tangan yang mungkin mengandung air liur yang terkontaminasi dari orang yang terinfeksi saat bersin atau batuk. Pemahaman tentang interaksi molekular antara EBV dan manusia sebagai inang, kemampuan virus menyerang sistem imun inang, kemampuan virus untuk “bersembunyi” pada sel memori-B (B-memory cells) , dan faktor yang dapat merangsang reaktivasi virus merupakan hal penting untuk memahami patogenitas virus secara molekular dan seluler. (Robertson, 2005) Morfologi EBV • Epstein-Barr Virus dikelompokkan sebagai anggota dari : family : Herpesviridae subfamily : gammmaherpesvirinae genus : lymphocryptovirus. Famili Herpesviridae dikelompokkan berdasarkan struktur dari virionnya. Tipikal dari herpesvirion terdiri dari inti yang mengandung DNA rantai ganda linear, kapsid ikosahedral berdiameter 100-110 nm, mengandung 162 kapsomer dengan sebuah lubang yang berada pada sepanjang aksis, amorphous (tidak memiliki bentuk) yang terkadang material asimetrik mengelilingi seluruh kapsid yang dikenal sebagai tegumen (tegument), dan amplop yang berisi glikoprotein virus yang berbentuk duri pada permukaannya. (Roizman 1990) Sejarah ditemukannya EBV • Tahun 1950, Denis Burkitt mendeskripsikan keberadaan B-cell lymphomas pada anakanak Afrika berumur 2-14 tahun dari area endemik malaria. • Tahun 1964, sel limfosit-B (sel darah putih yang bertanggungjawab terhadap pembentukan antibodi) yang merupakan turunan dari tumor yang secara spontan melepaskan herpesvirus, ditemukan oleh Epstein dan Barr. Getrud dan Werner Henle yang mendemonstrasikan bahwa Epstein-Barr virus (EBV) terdapat di mana-mana pada populasi manusia yang dapat menyebabkan infeksi mononukleosis (Anonim 1, 2009). • Tahun 1968 : EBV didemonstrasikan sebagai agen infeksi dari mononukleosis. • Tahun 1969 : EBV tidak dapat mati (immortal) pada kultur limfosit. EBV dapat immortal pada sel marmoset (sejenis monyet) dan menyebabkan tumor pada primata nonmanusia (Anonim 2, 2009). Mekanisme infeksi EBV • EBV menginfeksi sel-B pada jaringan limfa dari transformasi Waldeyer’s ring (lingkaran jaringan limfa di faring yang berfungsi sebagai pelindung pertama dari sebagian besar infeksi) pada sel menjadi B-blasts (ledakan sel-B) yang aktif. • Akhir EBV memasuki pusat germinal dari Waldeyer’s ring yang melakukan diferensiasi dan muncul di dalam sirkulasi periferal sebagai memori sel-B yang terinfeksi dengan virus pada keadaan diam. • Sel yang terinfeksi mungkin kembali ke Waldeyer’s ring dan memasuki keadaaan lisis (virus bereproduksi dan keluar dari sel inang). • Virus yang telah keluar dapat menginfeksi sel-B yang belum terinfeksi atau dapat ditransmisi ke inang baru. • Sistem imun menyusun sel sitotoksik T (cytotoxic T cell, CTL) merespon pada B-blast yang terinfeksi dan sel-B lisis (yang aktif memproduksi virus). Sistem imun juga memproduksi antibodi untuk melawan virion bebas. (Shapiro, et.al, 2008) (Shapiro, et. al, 2008) Gejala Klinik • Demam dan sakit tenggorokan • Pembengkakan kelenjar limpa dan kadang disertai dengan pembengkakan hati. • Pada anak remaja juga disertai infeksi telinga, diare, simptom gastrointestinal, dingi ditambah dengan simptom klasik dari IM. • Infeksi primer dapat berpengaruh pada gangguan saraf Guillain-Barre syndrome dan meningoencephalitis Diagnosa • • • • Tes aglutinasi antibodi heterofil (Paul – Bunnell test) Deteksi viral kapsid antigen (VCA) Monospot test Pada mononukleosis, diagnosa dibuat dengan mengkarakteristik demam faringitis kelenjar limfa selama 1 – 4 minggu. Pengobatan • Terapi spesifik belum memberikan efek yang signifikan. • Dalam masa demam biasanya diobati dengan prednisolone. • Penggunaan steroid untuk mencegah pelebaran tonsil dan tenggorokan HTLV (HUMAN T CELL LYMPHOTROPIC VIRUS) HTLV • Virus HTLV pertama kali diisolasi dari Jepang oleh Drs. Bernard Poiesz dan Francis Ruscetti pada tahun 1977 • Diidentifikasi sebagai Human retrovirus yang pertama. • Terdapat empat buah HTLV yaitu HTLV-1 HTLV-2, HTLV-3, dan HTLV-4. Klasifikasi Virus Group : Group VI (ssRNA-RT) Family : Retroviridae Subfamily : Orthoretrovirinae Genus : Deltaretrovirus Species : Simian T-lymphotropic virus Serotype : Human T-lymphotropic virus HTLV • Virus HTLV pertama kali diisolasi dari Jepang oleh Drs. Bernard Poiesz dan Francis Ruscetti pada tahun 1977 • Diidentifikasi sebagai Human retrovirus yang pertama. • Terdapat empat buah HTLV yaitu HTLV-1 HTLV-2, HTLV-3, dan HTLV-4. Penularan HTLV-1 dan HTLV-2 • • • • Infeksi dari Ibu ke anaknya melalui proses menyusui Hubungan seksual dengan penderita Transfusi darah yang terkontaminasi virus Pemakaian jarum suntik yang terkontaminasi virus HTLV-1 • Ditemukan tahun 1980, retrovirus pertama yang patogen pada manusia • Infeksi HTLV-1 dapat menyebabkan kelainan pada sel (mis:tumor atau kanker) • Endemic di daerah selatan Jepang, Karibia, US dan menyebar ke daerah sekitarnya. Infeksi HTLV-1 • Virus ini menginfeksi sel Th limfosit dengan cara penempelan amplop virion (glikoprotein) pada reseptor GLUT1 pada sel target. • Menghasilkan protein Tax sebagai aktivator transkripsi dari HTLV. • Tax juga dapat menyebabkan proliferasi sel dan juga prolifersi DNA yang rusak karena Tax dapat menghambat kerja DNA topoisomerase-I and DNA beta-polymerase. Infeksi HTLV-1 • HTLV-1 dapat juga diasosiasikan dengan penyakit Adult T-cell leukemia. • Tax dapat menginduksi pembentukanIL-2 receptor (IL-2R) di sel leukemic dan juga menghambat apoptosis limfosit yang menyebabkan jumlah limfosit menjadi banyak. Infeksi HTLV-1 • HTLV-1 diduga jug menyebabkan penyakit Tropical spastic paraparesis yaitu penyakit infeksi pada sumsum tulang belakang yang menyebabkan kelemahan kaki. • Timbul karena adanya inflammatory perivascular dan infiltrasi parenchymal oleh mononuclear cells yang menyebabkan degenerasi dan fibrosis pada CNS white matter. • Namun, mekanisme yag menyebabkan penyakit ini oleh virus HTLV masih harus diteliti lebih lanjut. Peneliti menduga penyakit ini berhubungan dengan sistem imun. HTLV-2 • Genomnya 70% sama dengan HTLV-1 • Endemic di daerah Amerika Utara, suku Indian Infeksi HTLV-2 • Virus ini menginfeksi sel limfosit dengan penempelan glikoprotein (amplop) dengan reseptor GLUT1 pada membran sel target • Virus ini mampu menginfeksi semua tipe sel limfosit. Infeksi HTLV-2 • Virus ini diduga menyebabkan penyakit Tropical spastic paraparesis • Virus ini diduga mempunyai hubungan dengan penyakit yang disebabkan oleh infeksi saluran pernapasan seperti pneunomia dan asma • Virus ini menyebabkan adanya inhibisi sistem imun terutama yang berkaitan dengan infeksi saluran pernapasan Diagnosis HTLV Diagnosis serum (serodiagnosis) merupakan metode umum dan cepat untuk diagnosis HTLV. Metode ini memanfaatkan kenaikan antibodi yang disebabkan oleh infeksi dari HTLV pada sera dari pasien. Deteksi antibodi pada serum untuk HTLV terbagi atas dua tes yaitu screening test dan confirmatory test. 1. Screening test a. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) b. Particle Agglutination (PA) 2. Confirmatory Test a. Immunoflourescent Diagnosis HTLV (Lanjutan) b. Western blot assay c. Immunoblot d. Radioimmunoprecipitation (RIP) Dikarenakan uji-uji di atas berbeda dalam hal spesifitas dan sensitifitas, maka dalam melakukan pengujian/diagnosis HTLV biasanya akan dilakukan pengujian berganda (multiple assay). Terapi (Pengobatan) Meskipun ATL (adults T-cell leukemia) disebabkan oleh virus HTLV, penyakit ini bukan jenis penyakit dimana replikasi virus berperan penting dalam maintenance keadaan leukemik dari sel. Oleh karena itu terapi dan pengobatan lebih ditargetkan pada sel leukemik ATL dengan menggunakan obat-obat antikanker antara lain : vincristine, cyclophospamide, adriamycin, methotrexate, prednisolone, 2-deoxycoformycin, camptotecin, anthracyclin, dan retinoids. Untuk treatment penyakit lain yang terasosiasi dengan virus HTLV seperti HAM/TSP biasanya digunakan corticosteroids, heparin, alpha interferon dll. Beberapa vaksin juga telah dikembangkan dari HTLV Gejala HTLV Symptom yang biasa muncul pada penderita ATL akibta infeksi HTLV antara lain adalah : • Lymphadenopathy : pembengkakan pada lympha node • Hepatomegaly : Pembengkakan pada hati • Splenomegaly : Pembengkakan pada bagian kuadran kiri atas dari abdomen • Karakter hematologi yang paling khas adalah keberadaan sel T limfosit abnormal • Hipercalcemia (kadar kalsium tinggi dalam darah), disfungsi hati, hypoproteinemia (kadar protein yanga terlalu rendah pada darah) Daftar Pustaka • Anonim 1. 2009. Oncogenic Infections. http://www.humanillnesses.com/Infectious-Diseases-MySi/Oncogenic-Infections.html (tanggal akses 3 November 2009) • Anonim 2. 2005. OncogenicViruses. http://www.life.umd.edu/classroom/bsci424/BSCI223WebSiteFiles/OncogenicViruses.htm (tanggal akses 3 November 2009) • Carter, John B., Venetia A.Saunders. 2007. Virology: Principles & Applications. England: John Wiley & Sons Ltd. • oncogenic virus. (n.d.) The American Heritage® Medical Dictionary. (2007). Retrieved November 6 2009 from http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/oncogenic+virus • oncogenic virus. (n.d.) McGraw-Hill Concise Dictionary of Modern Medicine. (2002). Retrieved November 6 2009 from http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/oncogenic+virus • Lau GKK et al (2005). "Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B". N Engl J Med 352 (26): 2682-95. PMID 15987917/ Diakses 8/11/2009 http://www.kalbe.co.id/Diagnosismenajemenhepatiskronis.html/ Diakses 8/11/2009 http://www.medsci.org/v02p0008.htm/ Diakses 8/11/2009 http://www.hon.ch/Hepatitis/HBV_Chap1-3.html/ Diakses 8/11/2009 • • • Carter, John. V .Saunders.2007. Virologi : principle and application. John Willey. West Sussex Kudesia, Goura. T .Wreight.2009.Clinical and Diagnostic Virology. Cambridge University Press. New York Cann, J.Alan.2005.Principle of Molecular Virology 4th ed. Elsevier Inc. London. http://www.sciencedirect.com/science?_ob=ArticleURL&_udi=B6WSN-4B1X0XXC&_user=10&_rdoc=1&_fmt=&_orig=search&_sort=d&_docanchor=&view=c&_acct=C000050221&_v ersion=1&_urlVersion=0&_userid=10&md5=f77550b4af67daa29c801df7c223e61a Robertson, Erle S.. 2005. Epstein-Barr Virus: Latency and Transformation. U.K : Horizon Scientific Press. Anonim 1, 2009. Epstein-Barr virus. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/viral_cancers/en/index1.html. 8 November 2009. Roizman, B. (1990). Herpesviridae: A Brief Introduction. In Virology, 2nd., eds. B. N. Fields & D. M. Knipe, 1787-1793. Raven Press, New York. Anonim 2, 2009. Epstein-Barr Virus. http://www.uq.edu.au/vdu/VDUEBV.htm. 8 November 2009. Shapiro, M., dkk. A Virtual Look at Epstein-Barr Virus Infection: Simulation Mechanism J Theor Biol. 2008 June 21; 252(4): 633–648. Published online 2008 February 16. doi: 10.1016/j.jtbi.2008.01.032.
