Kimia Medisinal Obat Antikanker

JURUSAN FARMASI FKIK
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
Oleh : Hendri Wasito, S. Farm., Apt.

Obat antikanker adalah senyawa
kemoterapeutik yang digunakan untuk
pengobatan tumor / kanker.

Tujuan utama kemoterapi kanker adalah
merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa mengganggu sel normal.

Obat antikanker sering disebut juga
sebagai sitotoksik, sitostatik atau
antineoplasma.

Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker
produk alam, hormon, dan golongan lainlain.
Pembedahan, terutama untuk
tumor padat yang terlokalisasi.
 Radiasi, pengobatan penunjang
sesudah pembedahan.
 Kemoterapi, pengobatan tumor
yang tidak terlokalisasi.
 Endokrinoterapi, penggunaan
hormon tertentu untuk pengobatan
tumor pada organ yang
poliferasinya tergantung hormon.
 Imunoterapi, berperan penting
dalam pencegahan
mikrometastasis.

INISIASI
PROMOSI
PROGRESI
METASTASIS
Mutasi
Menghambat
Kematian Sel
Siklus sel
Apoptosis
gagal
Sel memperbaiki
diri
Apoptosis
Perbaikan
Kompleks
gagal
Cyclin-cdk
Fragmen
Fragmen
sel
p53
7
CH3
Penyebab
Kanker
Suppressing
agent
Blocking
agent
CH3
Inisiasi
Sel normal
Transformed
cell
Metabolisme progresi
promosi
di HEPAR
Transformed
cell
Kanker
6
antagonis purin / pirimidin
antagonis asam folat
Purin / Pirimidin
senyawa pengalkilasi /
Mitomisin C
Nukleotida
steroid
DNA
daktinomisin
Enzim
RNA massenger
Ribosom
RNA transfer
alkaloid Vinca
asam amino



Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif
yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzimenzim tertentu.
C H 2C H 2C l
H 3C
Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa
kationik antara yang tidak stabil, diikuti
pemecahan cincin membentuk ion karbonium
reaktif yang kemudian mengadakan ikatan kovalen
dengan DNA, RNA atau enzim sehingga
menghambat mitosis sehingga menghambat
pertumbuhan sel kanker.
Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin,
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid,
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan
mitomisin C.
N
C H 2C H 2C l
Mekloretamin
C H 2C H 2C l
H 3C
N
C H 2C H 2
+
Ion Karbonium reaktif
Klorambusil bekerja lebih lambat
dengan efek samping yang rendah
dibandingkan turunan nitrogen
mustar.
C H 2C H 2C l
Struktur Umum :
R
N
C H 2C H 2C l
R
Nama Obat
M ekl or etamin
CH3
O
C H 2C H 2C H 2C O O H
Klorambusil
C H 2C H
Melfalen
COOH
NH2
O
P
Siklofosfamid
Siklofosfamid adalah suatu prodrug yang dalam hati diubah
menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan
kemudian menjadi bentuk rantai
terbuka
yang
kemudian
terdekomposisi menjadi fosforamid
mustar dan kemudian menjadi ion
aziridinium yang aktif sebagai
pengalkilasi
NH
C H 2S
Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin
aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada
posisi N-7.
H 2C
N
P
N
H 2C
N
CH2
CH2
Tiotepa
CH2

Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada
sintesis DNA.

Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur
metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.

Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi :
antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur,
floksuridin), ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin),
ant. asam folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan
ant. asam amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).
O
R1
HN
R1
R
H
H
urasil
CH3
H
tim in
F
H
5-fluorourasil
2
nama oba t
O
O
N
R2
F
tegafur
HOCH2
F
O
floksuridin
HO
Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.
Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme
menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat
sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
O
Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan
diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitrotioimidazol.
N
HN
NH
N
6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap
pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat
menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada
sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida
aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur
metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.
Hipoksantin
SH
N
N
NH
N
6-Merkaptopurin
N
N
O 2N
CH3
S
N
N
NH
N
Azatioprin
Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam
folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing
dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan
protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat
enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel
karena kekurangan timin.
CO O H
R1
N
CH 2
N
N
R2
H 2N
N
N
CO NH
CH CH 2 CH 2 CO O H
R2
R1
OH
H
asam fol at
NH2
H
aminopt erin
NH2
CH 3 metrot reks at
Antikanker produk alam adalah
senyawa yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat
sebagai antikanker.
 Antikanker produk alam dibagi
menjadi : antibiotika antikanker
(mitomisin, daktinomisin,
doksorubisin, bleomisin,
mitramisin), antikanker produk
tanaman (vinbalstin, vinkristin,
etoposida), dan antikanker
produk rekayasa genetika
(antineoplaston, interferon a2a, interferon a-2b, avaron).

OH
C H 2C H 3
N
NH
Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli
dan menghambat pembentukan komponen
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga
metafase berhenti.
COOCH3
H 3C O
N
N
R
O
H 3C O
C
H 3C O
C
Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea
Linn.
C H 2C H 3
O
R
CH3
V inbl astin
CHO
V inkr istin
Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar
dibandingkan vinblastin karena memiliki
kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker
yang lebih baik.

Possible Mechanisms of Cancer Prevention by
SeH
Selenium :
CH SeCN
2
1.
Role of selenoenzymes.
2.
Effects on carcinogen metabolism .
3.
Effects upon immunity.
4.
Anti-tumorigenic Se metabolites.
5.
Induction of apoptosis.
6.
Regulation of DNA synthesis.
7.
Inhibition of angiogenesis.
8.
Overcoming oxidative stress
OCH3
H2N
SeH
CO2H
Selenocysteine
Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine
as Potential Cancer Chemopreventive Agents.
Se
O
R
N
H
OH
The various substituents (R) at
the C-2 position of the ring
provide a way to fine-tune
pharmacokinetic
parameters
and selenocysteine release
mechanisms. They may allow
also the development of critical
structure-activity relationships
for cancer chemoprevention.

Carilah hubungan antara struktur dan
aktivitas obat-obat antikanker yang meliputi :
 Kajian kasus dan pilihan obatnya.
 Struktur obat dan penjelasannya
 Mekanisme farmakologis obat tersebut
 Hubungan antara struktur dan aktivitas obat
tersebut
 Serta penjelasan lainnya yang penting mengenai
struktur dan aktivitas obat tersebut.
Hatur nuhun pisan …
Jangan lupa untuk
mencari literatur
dan
sumberbelajar
baik melalui buku,
jurnal, artikel,
internet dsb. dan
selalu aktiv dalam
diskusi selama
kuliah
berlangsung.