antikanker

Tinjauan umum
•
Obat antikanker adalah senyawa
kemoterapeutik yang digunakan untuk
pengobatan tumor / kanker.
•
Tujuan utama kemoterapi kanker adalah
merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa mengganggu sel normal.
•
Obat antikanker sering disebut juga sebagai
sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.
•
Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker
produk alam, hormon, dan golongan lainlain.
•
Neoplasma : perubahan yang menyebabkan terjadinya pertumbuhan jaringan secara
otonom dengan struktur gen yang abnormal.
Neoplasma dapat dibagi dalam dua kelompok yaitu Maligna dan Benigna
•
Benigna : Neoplasma yang terjadi pada jaringan tapi tidak menyebabkan metastasis
•
Maligna : Neoplasma yang terjadi pada jaringan dengan menyebabkan metastasis
•
Metastasis itu sendiri adalah : perkembangan dan penyebaran jaringan kanker ke seluruh
tubuh dari kanker primer.
•
Penamaan nama kanker tergantung kepada apakah ia termasuk pada kelompok benigna
atau maligna, dan asal jaringan terjadinya kanker tersebut. Pada kelompok benigna kanker
biasanya dinamai dengan menambah akhiran oma : misalnya fibroma, lipoma, adenoma,
dan seterusnya. Pada maligna nama kanker ditambah dengan kata sarcoma: misalnya
fibrosarcoma, osteosarcoma, retinosarcoma, dan sebagainya. Sedangkan maligna yang
terjadi pada jaringan epitel baik endodermal maupun ektodermal, penamaannya ditambah
dengan kata carcinoma : misalnya epidermoid carcinoma, hepatocellular carcinoma, gastric
adenocarsinoma, dan sebagainya.
Terapi pengobatan kanker
•
Pembedahan, terutama untuk tumor padat yang
terlokalisasi. X = payudara & kolorektal
•
Radiasi, pengobatan penunjang sesudah
pembedahan.
•
Kemoterapi, pengobatan tumor yang tidak
terlokalisasi.
•
Endokrinoterapi, penggunaan hormon tertentu
untuk pengobatan tumor pada organ yang
proliferasinya tergantung hormon.
•
Imunoterapi, berperan penting dalam pencegahan
mikrometastasis.
Karsinogenesis
INISIASI
PROMOSI
PROGRESI
METASTASIS
Mutasi
Menghambat
Kematian Sel
Siklus sel
Apoptosis
gagal
Sel memperbaiki
diri
Apoptosis
Perbaikan
Kompleks
gagal
Cyclin-cdk
Fragmen
Fragmen
sel
p53
7
CH3
Penyebab
Kanker
Suppressing
agent
Blocking
agent
CH3
Inisiasi
Sel normal
Transformed
cell
Metabolisme progresi
promosi
di HEPAR
Transformed
cell
Kanker
6
Mekanisme kerja obat antikanker
antagonis purin / pirimidin
antagonis asam folat
Purin / Pirimidin
senyawa pengalkilasi /
Mitomisin C
Nukleotida
steroid
DNA
daktinomisin
Enzim
RNA massenger
Ribosom
RNA transfer
alkaloid Vinca
asam amino
Mekanisme kerja obat antikanker
Obat anti-kanker terutama bekerja pada DNA yang merupakan
komponen utama gen yang mengatur pertumbuhan dan diferensiasi
sel. Cara kerjanya pada sel-sel kanker ada yang:
1)Menghambat atau mengganggu sintesa DNA dan atau RNA
2)Merusak replikasi DNA
3)Mengganggu transkripsi DNA oleh RNA
4)Mengganggu kerja gen.
Menurut mekanisme kerjanya, obat anti kanker dapat digolongkan menjadi:
Senyawa pengalkilasi
•
•
•
•
Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif
yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzimenzim tertentu.
Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa
kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium reaktif yang
kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA,
RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis
sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker.
Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin,
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid,
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan
mitomisin C.
ES: merusak sumsum tuang, leukopenia,
trombositopenia, menurunkan kekebalan
C H 2C H 2C l
H 3C
N
C H 2C H 2C l
Mekloretamin
C H 2C H 2C l
H 3C
N
C H 2C H 2
+
Ion Karbonium reaktif
Klorambusil bekerja lebih lambat
dengan efek samping yang rendah
dibandingkan turunan nitrogen
mustar.
C H 2C H 2C l
Struktur Umum :
R
N
C H 2C H 2C l
R
Nama Obat
M ekl or etamin
CH3
O
C H 2C H 2C H 2C O O H
Klorambusil
C H 2C H
Melfalen
COOH
NH2
O
P
Siklofosfamid
Siklofosfamid adalah suatu prodrug yang dalam hati diubah
menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan
kemudian menjadi bentuk rantai
terbuka
yang
kemudian
terdekomposisi menjadi fosforamid
mustar dan kemudian menjadi ion
aziridinium yang aktif sebagai
pengalkilasi
NH
C H 2S
Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin
aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada
posisi N-7.
H 2C
N
P
N
H 2C
N
CH2
CH2
Tiotepa
CH2
Antimetabolit
•
Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlkan pada
sintesis DNA.
•
Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur
metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.
•
Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi :
antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur, floksuridin),
ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin), ant. asam
folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant. asam
amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).
O
R1
HN
R1
R
H
H
urasil
CH3
H
tim in
F
H
5-fluorourasil
2
nama oba t
O
O
N
R2
F
tegafur
HOCH2
F
O
floksuridin
HO
Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.
Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme
menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat
sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
O
Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan
diubah menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitrotioimidazol.
N
HN
NH
N
6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap
pertama biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat
menggantikan secara khas hipoxantin (senyawa antara pada
sintesis DNA) dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida
aktif, 6-tioinosinat yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur
metabolik penting untuk pertumbuhan dan mitosis sel.
Hipoksantin
SH
N
N
NH
N
6-Merkaptopurin
N
N
O 2N
CH3
S
N
N
NH
N
Azatioprin
Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam
folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing
dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan
protein terhambat. antagonis asam folat juga menghambat
enzim timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel
karena kekurangan timin.
CO O H
R1
N
CH 2
N
N
R2
H 2N
N
N
CO NH
CH CH 2 CH 2 CO O H
R2
R1
OH
H
asam fol at
NH2
H
aminopt erin
NH2
CH 3 metrot reks at
Antikanker produk alam
•
Antikanker produk alam adalah
senyawa yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat
sebagai antikanker.
•
Antikanker produk alam dibagi
menjadi : antibiotika antikanker
(mitomisin, daktinomisin,
doksorubisin, bleomisin,
mitramisin), antikanker produk
tanaman (vinbalstin, vinkristin,
etoposida), dan antikanker
produk rekayasa genetika
(antineoplaston, interferon a-2a,
interferon a-2b, avaron).
OH
C H 2C H 3
N
NH
Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli
dan menghambat pembentukan komponen
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga
metafase berhenti.
COOCH3
H 3C O
N
N
R
O
H 3C O
C
H 3C O
C
Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea
Linn.
C H 2C H 3
O
R
CH3
V inbl astin
CHO
V inkr istin
Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar
dibandingkan vinblastin karena memiliki
kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker
yang lebih baik.
Selenium Derivatives as Cancer
Preventive Agents.
•
Possible Mechanisms of Cancer Prevention by Selenium :
1.
Role of selenoenzymes.
2.
Effects on carcinogen metabolism .
3.
4.
SeH
CH2SeCN
Effects upon immunity.
Anti-tumorigenic Se metabolites.
5.
Induction of apoptosis.
6.
Regulation of DNA synthesis.
7.
Inhibition of angiogenesis.
8.
Overcoming oxidative stress
OCH3
H2N
SeH
CO2H
Selenocysteine
Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine
as Potential Cancer Chemopreventive Agents.
Se
O
R
N
H
OH
The various substituents (R) at
the C-2 position of the ring
provide a way to fine-tune
pharmacokinetic
parameters
and selenocysteine release
mechanisms. They may allow
also the development of critical
structure-activity relationships
for cancer chemoprevention.