Hubungan Struktur Aktivitas Antikanker

Karsinogenesis
Indah Solihah
Apa itu kanker ???
• Kanker merupakan suatu penyakit sel yang
ditandai dengan hilangnya fungsi kontrol sel
terhadap regulasi daur sel maupun fungsi
homeostatis sel pada organisme multiseluler.
Dengan kegagalan tersebut, sel tidak dapat
berproliferasi secara normal.
Karakteristik sel kanker
1. Sel kanker mampu mencukupi kebutuhan
sinyal pertumbuhannya sendiri. Sinyal
pertumbuhan diperlukan agar sel dapat terus
membelah. Berbeda dari sel normal, sel
kanker dapat tetap dan terus tumbuh.
Karakteristik sel kanker
2. Tidak sensitif terhadap sinyal
antipertumbuhan. Sel kanker tidak merespon
adanya sinyal yang dapat menghentikan
terjadinya pertumbuhan dan pembelahan sel.
Dengan demikian, sel kanker dapat terus
membelah.
Karakteristik sel kanker
3. Sel kanker mampu menghindar dari
mekanisme apoptosis.
Apoptosis merupakan program bunuh diri sel
ketika sel tersebut mengalami kerusakan, baik
struktural maupun fungsional, yang tidak
dapat ditolerir lagi. Namun sel kanker dapat
menghindar dari kematian dengan mengeblok
jalur terjadinya apoptosis di dalam sel.
Karakteristik sel kanker
4. Sel kanker memiliki potensi tak terbatas untuk
mengadakan replikasi.
Karakteristik sel kanker
5. Sel kanker mampu menginduksi angiogenesis
untuk mencukupi kebutuhannya akan oksigen
dan nutrisi. Pada tahap perkembangan tumor
yang hiperproliferatif, sel-sel tumor akan
mengekspresikan protein proangiogenik
sehingga akan terbentuk cabang baru pada
pembuluh darah yang menuju sel kanker yang
kemudian akan mensuplai kebutuhan nutrisi
dan oksigen dari sel kanker.
Karakteristik sel kanker
6. Sel kanker mampu menginvasi jaringan di
sekitarnya dan membentuk anak sebar
Environmental vs. Hereditary Cancer
100
85
80
60
40
15
20
0
Cancer Etiology
Environmental
Hereditary
Karsinogen lingkungan
• Agen (lingkungan) penyebab kanker
• 3 kelompok utama :
–Kimiawi
–Fisika (radiasi)
–Biologi (terutama virus)
Human carcinogens - environmental
• Aflatoxins
• Asbestos
• Benzene
• Cadmium
• Coal tar
• Creosote
• DDT
• Polycyclic
aromatic
hydrocarbons
• Radon
• Solar radiation
Karsinogen kimiawi
Direct-acting : electrophilic
– Nitrogen mustard
– Nitrosomethylurea
– Benzyl chloride
Indirect-acting (dimetabolisme menjadi bentuk
aktif : Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH)
– Terbentuk dari pembakaran tidak sempurna
material organik
– Cerobong asap, makanan yang dibakar, rokok.
Physical Carcinogens
• Ultraviolet light
• Ionizing radiation (X-rays)
• Asbestos
Karsinogenesis radiasi
•Direct effect on DNA
•Activation of cellular oncogenes
UV light is believed to induce crosslinkages between DNA molecules and
Cancer occurs when repair
mechanisms are not efficient
Viral carcinogenesis
1 dari 7 kanker disebabkan virus, t.u virus DNA:
• Human papilloma viruses - HPV
• Epstein-Barr Virus (EBV)
• Human herpes virus 8 (HHV8)
• Hepatitis B virus - HBV
• Hepatitis C virus - HCV
How Do Viruses like HPV and HBV
Cause Cancer?
• Very small viruses
• Can integrate their viral DNA into host
genome
• They code for viral proteins which block
tumor suppressor proteins in cells
Helicobacter pylori
• Gastric infection linked to gastric lymphomas
and adenocarcinomas
• Detection of H pylori in majority of cases of
gastric lymphomas
• Antibiotic treatment results in gastric
lymphoma regression in most cases
Mutasi
Menghambat
Kematian Sel
Siklus sel
Apoptosis
gagal
Sel memperbaiki
diri
Apoptosis
Perbaikan
Kompleks
gagal
Cyclin-cdk
Fragmen
Fragmen
sel
p53
7
Karsinogenesis
INISIASI
PROMOSI
PROGRESI
METASTASIS
Klasifikasi kanker berdasarkan
lokasinya
•
•
•
•
Karsinoma : kanker pada jaringan kelenjar
Sarkoma : kanker pada jaringan penghubung
Limfoma : kanker pada ganglia limfatik
Leukimia : kanker pada sel darah
Terapi pengobatan kanker
• Pembedahan, terutama untuk
tumor padat yang terlokalisasi.
• Radiasi, pengobatan penunjang
sesudah pembedahan.
• Kemoterapi, pengobatan tumor
yang tidak terlokalisasi.
• Endokrinoterapi, penggunaan
hormon tertentu untuk pengobatan
tumor pada organ yang poliferasinya
tergantung hormon.
• Imunoterapi, berperan penting
dalam pencegahan mikrometastasis.
Tinjauan umum kemoterapi
• Obat antikanker adalah senyawa
kemoterapeutik yang digunakan untuk
pengobatan tumor / kanker.
• Tujuan utama kemoterapi kanker adalah
merusak secara selektif sel tumor yang
berbahaya tanpa mengganggu sel normal.
• Obat antikanker sering disebut juga sebagai
sitotoksik, sitostatik atau antineoplasma.
• Obat antikanker dibagi menjadi : senyawa
pengalkilasi, antimetabolit, antikanker
produk alam, hormon, dan golongan lainlain.
CH3
Penyebab
Kanker
Suppressing
agent
Blocking
agent
CH3
Inisiasi
Sel normal
Transformed
cell
Metabolisme progresi
promosi
di HEPAR
Transformed
cell
Kanker
6
Mekanisme kerja obat antikanker
antagonis purin / pirimidin
antagonis asam folat
Purin / Pirimidin
senyawa pengalkilasi /
Mitomisin C
Nukleotida
steroid
DNA
daktinomisin
Enzim
RNA massenger
Ribosom
RNA transfer
alkaloid Vinca
asam amino
STOP
Senyawa pengalkilasi
• Senyawa pengalkilasi merupakan senyawa reaktif
yang dapat mengalkilasi DNA, RNA dan enzim-enzim
tertentu.
• Senyawa pengalkilasi dapat membentuk senyawa
kationik antara yang tidak stabil, diikuti pemecahan
cincin membentuk ion karbonium reaktif yang
kemudian mengadakan ikatan kovalen dengan DNA,
RNA atau enzim sehingga menghambat mitosis
sehingga menghambat pertumbuhan sel kanker.
• Contoh senyawa pengalkilasi : mekloretamin,
klorambusil, melfalen, siklofosfamid, ifosfamid,
busulfan, karmustin, tiotepa, prokarbazin, dan
mitomisin C.
C H 2C H 2C l
H 3C
N
C H 2C H 2C l
Mekloretamin
C H 2C H 2C l
H 3C
N
C H 2C H 2
+
Ion Karbonium reaktif
Klorambusil bekerja lebih lambat
dengan efek samping yang rendah
dibandingkan turunan nitrogen
mustar.
C H 2C H 2C l
Struktur Umum :
R
N
C H 2C H 2C l
R
Nama Obat
M ekl or etamin
CH3
O
C H 2C H 2C H 2C O O H
Klorambusil
C H 2C H
Melfalen
COOH
NH2
O
P
Siklofosfamid
Siklofosfamid adalah suatu prodrug yang dalam hati diubah
menjadi 4-hidroksiklofosfamid dan
kemudian menjadi bentuk rantai
terbuka
yang
kemudian
terdekomposisi menjadi fosforamid
mustar dan kemudian menjadi ion
aziridinium yang aktif sebagai
pengalkilasi
NH
C H 2S
Tiotepa mengandung tiga gugus etilenimin
aktif yang dapat mengalkilasi guanin pada
posisi N-7.
H 2C
N
P
N
H 2C
N
CH2
CH2
Tiotepa
CH2
Antimetabolit
• Antimetabolit adalah senyawa yang dapat menghambat jalur
metabolik yang penting untuk kehidupan dan reproduksi sel
kanker, melalui penghambatan asam folat, purin, pirimidin, dan
asam amino, serta jalur nukleosida pirimidin yang diperlukan pada
sintesis DNA.
• Struktur antimetabolit berhubungan erat dengan struktur
metabolit normal dan bersifat sebagai antagonis.
• Berdasarkan sifat antagonisnya, antimetabolit dibagi menjadi :
antagonis pirimidin (5-fluorourasil, sitarabin, tegafur, floksuridin),
ant. purin (6-merkaptopurin, azatioprin, tioguanin), ant. asam
folat (aminopterin, metotreksat, ketotreksat), dan ant. asam
amino (azaserin, 6-diazo-5-okso-L-norleusin / DON).
O
R1
HN
R1
R
H
H
urasil
CH3
H
tim in
F
H
5-fluorourasil
2
nama oba t
O
O
N
R2
F
tegafur
HOCH2
F
O
floksuridin
HO
Tegafur adalah pro-drug yang dimetabolisme secara perlahan-lahan menjadi 5fluorourasil aktif sehingga masa kerja obat lebih panjang.
Floksuridin dan 5-fluorourasil menjadi aktif setelah mengalami anabolisme
menjadi 5-fluoro-2’deoksiuridin 5’-monofosfat yang menghambat timidilat
sintetase sehingga menghambat metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam
timidilat sehingga mencegah sintesis DNA dan menyebabkan kematian sel
kanker.
O
Azatioprin adalah prodrug 6-merkaptopurin yang akan diubah
menjadi senyawa induk aktif dan 1-metil-4-nitro-tioimidazol.
N
HN
NH
6-merkaptopurin bekerja dengan menghambat tahap pertama
biosintesis nukleotida purin , senyawa ini dapat menggantikan
secara khas hipoxantin (senyawa antara pada sintesis DNA)
dalam tubuh diubah menjadi ribonukleotida aktif, 6-tioinosinat
yang dapat mempengaruhi sejumlah jalur metabolik penting
untuk pertumbuhan dan mitosis sel.
N
Hipoksantin
SH
N
N
NH
N
6-Merkaptopurin
N
N
O 2N
CH3
S
N
N
NH
N
Aminopterin dan metotreksat memiliki struktur mirip asam
folat, bekerja dengan menghambat secara bersaing
dihidrofolat reduktase sehingga sintesis DNA, RNA dan protein
terhambat. antagonis asam folat juga menghambat enzim
timidilat sintetase dan menyebabkan kematian sel karena
kekurangan timin.
Azatioprin
CO O H
R1
N
CH 2
N
N
R2
H 2N
N
N
CO NH
CH CH 2 CH 2 CO O H
R2
R1
OH
H
asam fol at
NH2
H
aminopt erin
NH2
CH 3 metrot reks at
Antikanker produk alam
• Antikanker produk alam adalah
senyawa yang dihasilkan dari
produk alam dan berkhasiat
sebagai antikanker.
• Antikanker produk alam dibagi
menjadi : antibiotika antikanker
(mitomisin, daktinomisin,
doksorubisin, bleomisin,
mitramisin), antikanker produk
tanaman (vinbalstin, vinkristin,
etoposida), dan antikanker
produk rekayasa genetika
(antineoplaston, interferon a-2a,
interferon a-2b, avaron).
OH
C H 2C H 3
N
NH
Mekanisme kerjanya dengan mengikat tubuli
dan menghambat pembentukan komponen
mikrotubuli pada kumparan mitosis sehingga
metafase berhenti.
COOCH3
H 3C O
N
N
R
O
H 3C O
C
H 3C O
C
Alkaloida vinca, seperti vinblastin dan
vinkristin diisolasi dari tanaman Vinca rosea
Linn.
C H 2C H 3
O
R
CH3
V inbl astin
CHO
V inkr istin
Vinkristin memiliki aktivitas lebih besar
dibandingkan vinblastin karena memiliki
kemampuan penetrasi ke dalam sel kanker
yang lebih baik.
Selenium Derivatives as Cancer
Preventive Agents.
• Possible Mechanisms of Cancer Prevention by Selenium :
1. Role of selenoenzymes.
2. Effects on carcinogen metabolism .
3.
SeH
CH2SeCN
Effects upon immunity.
4. Anti-tumorigenic Se metabolites.
5. Induction of apoptosis.
OCH3
6. Regulation of DNA synthesis.
7. Inhibition of angiogenesis.
H2N
8. Overcoming oxidative stress
SeH
CO2H
Selenocysteine
Novel Selenazolidine Prodrugs of Selenocysteine
as Potential Cancer Chemopreventive Agents.
Se
O
R
N
H
OH
The various substituents (R) at
the C-2 position of the ring
provide a way to fine-tune
pharmacokinetic parameters and
selenocysteine
release
mechanisms. They may allow
also the development of critical
structure-activity relationships
for cancer chemoprevention.