Astrid T - Program Pasca Sarjana

1
2
TESIS
PEMBERIAN VITAMIN E ORAL TIDAK
BERPENGARUH TERHADAP KADAR
ESTRADIOL PADA WANITA
POSTMENOPAUSE
ASTRID TANUMIHARDJA
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
3
TESIS
PEMBERIAN VITAMIN E ORAL TIDAK
BERPENGARUH TERHADAP KADAR
ESTRADIOL PADA WANITA
POSTMENOPAUSE
ASTRID TANUMIHARDJA
NIM 1490761008
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
4
PEMBERIAN VITAMIN E ORAL TIDAK
BERPENGARUH TERHADAP KADAR
ESTRADIOL PADA WANITA
POSTMENOPAUSE
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi
Ilmu Biomedik, Program Pascasarjana Universitas Udayana
ASTRID TANUMIHARDJA
NIM 1490761008
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
2016
5
LEMBAR PENGESAHAN
TESIS INI TELAH DISETUJUI
PADA TANGGAL ………………….
PEMBIMBING I
PEMBIMBING II
Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And, FAACS
Pangkahila, M.Sc, Sp.And
Prof. Dr. dr. J. Alex
NIP 194612131971071001
194402011964091001
NIP
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada
Program Pascasarjana Universitas Udayana
pada Tanggal………………..
Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana
6
No:………………………………………….
Tanggal …………………
Panitia Penguji Usulan Penelitian Tesis adalah:
Ketua
: Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp.And, FAACS
Sekretaris
: Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc, Sp.And
Anggota
:
1. Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, Msc, Sp.GK
2. Prof. dr. IGM. Aman, SpFK
3. Dr. dr. Desak Made Wihandani, MKes
7
UCAPAN TERIMA KASIH
Pertama-tama, penulis hendak mengucapkan Puji dan Syukur kepada Tuhan Yang
Maha Esa atas berkat dan rahmat yang diberikanNya sehingga penulis dapat
menyelesaikan tesis yang berjudul PEMBERIAN VITAMIN E ORAL TIDAK
BERPENGARUH TERHADAP KADAR ESTRADIOL PADA WANITA
POSTMENOPAUSE dengan sebaik-baiknya. Tesis ini dibuat sebagai prasyarat
menyelesaikan pendidikan untuk memperoleh gelar Magister pada Program
Magister Program Studi Ilmu Biomedik, kekhususan Anti-Aging Medicine,
Program Pascasarjana Universitas Udayana.
Selama proses penelitian ini, penulis mendapat banyak pelajaran dan
pengalaman berharga yang telah memperkaya wawasan penulis dalam segi ilmiah
maupun social yang berguna bagi hidup penulis. Semuanya itu tidak lepas dari
peran serta orang-orang di sekitar penulis yang senantiasa mendukung dan
membantu penulis pada saat-saat yang sulit. Penulis menyadari bahwa tesis ini
dapat terselesaikan oleh karena bimbingan dan dukungan dari berbagai pihak,
maka penulis hendak mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada:
1. Rektor Universitas Udayana Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD.
KEMD atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk
mengenyam pendidikan Program Pascasarjana di Universitas Udayana
2. Direktur Program Pascasarjana Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi,
Sp.S(K) atas kesempatan yang diberikan kepada penulis untuk
mengenyam pendidikan Program Pascasarjana di Universitas Udayana
3. Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, ketua Program
Studi Biomedik, selaku penguji yang banyak memberikan penulis
masukan yang bermanfaat dalam penyususan tesis ini.
4. Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila, Sp. And, FAACS selaku
pembimbing I, yang dengan sabar dan perhatian selalu membantu
8
penulis ketika menghadapi kesulitan dalam menyusun tesis ini serta
atas segala masukan beliau dalam penyusunan dan perbaikan tesis ini.
5. Prof. Dr. dr. J. Alex Pangkahila, M.Sc, Sp.And selaku pembimbing II,
atas segala perhatian, kesabaran dan kesediaannya untuk dihubungi
setiap saat ketika penulis mengalami kesulitan serta atas masukanmasukan yang berguna dalam penyusunan dan perbaikan tesis ini.
6. Prof. dr. IGM. Aman, SpFK selaku penguji, yang dengan sabar
memberikan banyak masukan serta bimbingan dalam perbaikan tesis
ini
7. Dr. dr. Desak Made Wihandani, MKes selaku penguji yang telah
memberikan koreksi dan masukan yang sangat berguna bagi perbaikan
tesis ini.
8. Drs. Ketut Tunas selaku staf pengajar statistik Pasca Sarjana Biomedik
Universitas Udayana yang telah membantu penulis dalam membaca
data dan mengolah statistik penelitian.
9. Seluruh dosen Pascasarjana Biomedik Universitas Udayana yang tlah
membimbing penulis dalam menempuh pendidikan dari awal hingga
selesainya tesis ini
10. Seluruh staf Program Magister Ilmu Biomedik Kekhususan Anti-Aging
Medicine Universitas Udayana yang selalu siap membantu ketika
penulis mengalami kesulitan dan hambatan dalam menyelesaikan tesis.
Terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Pak Edy, Geg Wah, Geg
Eni, Mbok Amie, Mbok Yethi dan seluruh staff lainnya atas kebaikan
yang penulis terima.
11. Seluruh peserta yang telah bersedia menjadi sampel penelitian penulis
atas kerjasama selama penelitian berlangsung, sehingga tesis dapat
penulis selesaikan dengan baik.
9
12. Kedua orang tua, tunangan, kakak serta seluruh keluarga dan sahabat
penulis atas semua dukungan, doa, pengertian dan kasih yang tiada
taranya kepada penulis selama masa pendidikan hingga penyelesaian
tesis.
13. dr. Cheria Valentina, dr. Adeline Ivana Dewi, dr. Sissy Yunita, dr.
Monica Pranoto, dr. Astrid Karina, dr. Ivonne Kurniawan, dr. Ellen
Destrisa, sebagai sejawat sekaligus sahabat yang berjuang bersama
sejak awal kuliah hingga selesainya tesis ini
14. Teman sejawat mahasiswa Program Magister Ilmu Biomedik
Kekhususan Anti-Aging Medicine angkatan IX atas kekompakan,
perhatian dan dukungan yang tiada henti untuk satu sama lain.
15. Semua pihak lain yang tidak dapat penulis sebutkan satu per satu.
Akhir kata, penulis sangat menyadari bahwa tesis ini masih jauh dari kata
sempurna, sehingga saran dan masukan yang membangun dari berbagai pihak
sangatlah diharapkan. Semoga hasil penelitian ini dapat berguna bagi
perkembangan ilmu pengetahuan kedokteran terutama di bidang Anti-Aging
Medicine (AAM) dan bagi masyarakat luas. Semoga Tuhan memberkati kita
semua.
Denpasar, 2 Juni 2016
Penulis
10
ABSTRAK
PEMBERIAN VITAMIN E ORAL TIDAK BERPENGARUH TERHADAP
KADAR ESTRADIOL PADA WANITA POSTMENOPAUSE
Hormon estrogen memiliki peranan penting dalam kehidupan wanita,
diantaranya membantu perkembangan karakteristik seks sekunder wanita,
mengatur fungsi reproduksi (menstruasi, libido, kesuburan). Oleh sebab itu,
penurunan hormon estrogen pada wanita dapat mengakibatkan menopause. Organ
tubuh manusia yang mengandung reseptor estrogen di antaranya adalah otak, hati,
payudara, kulit, tulang serta pembuluh darah. Bila terjadi penurunan hormon
estrogen (menopause), organ-organ tersebut akan memberikan reaksi yang
menimbulkan gejala-gejala menopause. Salah satu suplemen mikronutrien yang
berguna dalam mengatasi gejala menopause adalah Vitamin E. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengetahui efek dari pemberin Vitamin E oral
terhadap kadar hormon estradiol pada wanita menopause.
Penelitian ini merupakan penelitian double blind randomized clinical trial
dengan menggunakan Pre-Post Test Control Group Design. Data dikumpulkan
dari 31 wanita menopause. Semua subyek diambil darahnya pada awal dan akhir
penelitian untuk diperiksakan kadar hormon Estradiol (E2). Subyek dibagi
menjadi 2 kelompok, kelompok kontrol terdiri dari 15 orang dan kelompok
perlakuan terdiri dari 16 orang. Kelompok kontrol diberikan plasebo (vitamin
B1/tiamin) dan kelompok perlakuan diberikan vitamin E (tokoferol) untuk
dikonsumsi setiap hari selama 12 minggu. Masing-masing kelompok diberikan
vitamin untuk satu minggu, sehingga terjadi pertemuan dengan peneliti selama 12
kali.
Uji perbandingan setelah diberi perlakuan mendapatkan rerata kadar
estrogen kelompok kontrol adalah 13,283,27 dan kelompok perlakuan adalah
12,030,61. Analisis kemaknaan dengan uji Mann-Whitney menunjukkan nilai U=
91,50 dan nilai p= 0,160 yang berarti bahwa rerata kadar estrogen pada kedua
kelompok setelah diberi perlakuan tidak berbeda secara bermakna (p>0,05). Pada
akhir penelitian, didapatkan rerata kadar estrogen kelompok kontrol mengalami
penurunan dari 17,586,50 menjadi 13,283,27 dan rerata kadar estrogen
kelompok perlakuan mengalami penurunan dari 15,792,84 menjadi 12,030,61.
Analisis kemaknaan dengan menggunakan uji Wilcoxon menunjukkan penurunan
tersebut secara statistik signifikan (p<0,05).
Dari hasil penelitian ini dapat disimpulkan bahwa pemberian Vitamin E
oral tidak mempengaruhi kadar hormon estradiol (E2) pada wanita menopause.
Hasil penelitian ini diharapkan dapat dipakai sebagai dasar bagi penelitian lebih
lanjut yang lebih spesifik dalam mempelajari terapi untuk mengatasi keluhan
wanita menopause.
Kata kunci Vitamin E, estrogen, estradiol, menopause
11
ABSTRACT
ORAL VITAMIN E HAD NO EFFECT ON ESTRADIOL HORMONE IN
POSTMENOPAUSAL WOMEN
Estrogen hormone holds an important role in women’s life, including help
promoting secondary sex characteristic, regulates reproductive function (i.e.
menstruation, libido, fertility). Thus, decrease estrogen hormone in women leads
to menopause. Human organ which contain estrogen receptor include brain, liver,
breast, skin, bones and also blood vessels. Therefore, if decrease in estrogen
hormone happens (menopause), those organs will give reaction which cause
menopausal symptoms. One of the micronutrients supplement which are being
said have a role in overcome menopausal symptoms is Vitamin E. The aim of this
research is to figure out the effect of oral Vitamin E against estradiol hormones in
menopausal women.
This study was a double blind randomized clinical trial research with PrePost Test Control Group Design. The data was gathered from 31 menopausal
women. At the beginning and the end of the research, blood samples were taken
from all the subjects to test their Estradiol (E2) hormone. Subjects were divided
into two groups, 15 people as control group and 16 people as experimental group.
For 12 weeks, the control group was given placebo (Vitamin B1/Thiamine) and
the experimental group was given Vitamin E (Tocopherol) to be consumed daily.
Each group was given vitamin every week, thus there were 12 times meeting
between researcher and subject.
The comparison test after the treatment, showed that the mean of Estrogen
level in the control group was 13.283.27 and the mean in the experimental group
was 12.030.61. Analyis of significance using Mann-Whitney test showed the U
= 91.50 and the p = 0.160. This means that the mean of Estrogen level on the two
groups after the treatment did not have a statistically significant difference
(p>0.05). The findings at the end of the study showed that the mean of Estrogen
level in the control group was decreased from 17.586.50 to 13.283.27 and the
mean of Estrogen level in the experimental group was decreased from 15.792.84
to 12.030.61. Analysis of significance using Wilcoxon test showed that the
decrease was statistically significant (p<0.05).
It was concluded that oral Vitamin E had no effect on estradiol (E2)
hormone level in menopausal women. The result of this research is expected to be
used as a basic of further and a more specific research that studied therapy to
overcome menopausal symptoms.
Keywords Vitamin E, estrogen, estradiol, menopause
12
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM………………………………………………………………...i
LEMBAR PERSYARATAN GELAR MAGISTER……………………………...ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING…………………………………….iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI………………………………….iv
LEMBAR UCAPAN TERIMA KASIH…………………………………………..v
ABSTRAK………………………………………………………………………viii
ABSTRACT………………………………………………………………………ix
DAFTAR ISI………………………………………………………………………x
DAFTAR TABEL……………………………………………………………….xiii
DAFTAR GAMBAR……………………………………………………………xiv
DAFTAR SINGKATAN………………………………………………………...xv
DAFTAR LAMBANG………………………………………………………….xvi
DAFTAR LAMPIRAN…..……………………………………………………..xvii
BAB I. PENDAHULUAN………………………………………………………...1
I.1. Latar Belakang………………………………………………………...1
I.2. Rumusan Masalah……………………………………………………..5
I.3. Tujuan Penelitian……………………………………………………...6
I.4. Manfaat Penelitian…...…………………………………….………….6
BAB II. KAJIAN PUSTAKA……………………………………………………..7
II.1. Penuaan……………………………………………………………….7
II.1.1. Definisi Penuaan……………………………………………7
II.1.2. Faktor Penuaan……………………………………………..7
II.1.3. Teori Proses Penuaan………………………………………8
II.1.4. Perubahan Sistem Tubuh Pada Proses Menua…………….11
II.2. Sistem Reproduksi Wanita………………………………………….11
II.3. Estrogen……………………………………………………………..14
II.3.1. Struktur, Sintesis dan Sekresi……………………………..14
II.3.2. Fungsi dan Efek…………………………………………...15
II.3.3. Estrogen pada Masa Kehidupan Wanita…………………..17
II.4. Menopause…………………………………………………………..17
13
II.4.1. Definisi menopause……………………………………….17
II.4.2. Klimakterium dan Menopause……………………………18
II.4.3. Patofisiologi Menopause…………..……………………...20
II.4.4. Gejala Menopause………………………………………...22
II.4.5. Terapi Menopause………………………………………...23
II.5. Vitamin E……………………………………………………………24
II.5.1. Definisi Vitamin E………………………………………...24
II.5.2. Fungsi Vitamin E………………………………………….25
II.5.3. Dosis Vitamin E.…………………………………………..26
II.5.4. Vitamin E Dan Menopause……….....................................27
BAB III. KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS
PENELITIAN……………………………………………………………………29
III.1. Kerangka Berpikir………………………………………………….29
III.2. Konsep……………………………………………………………...30
III.3. Hipotesis……………………………………………………………30
BAB IV. METODE PENELITIAN……………………………………………...31
IV.1. Rancangan Penelitian………………………………………………31
IV.2. Lokasi dan Waktu………………………………………………….31
IV.3. Populasi dan Sampel……………………………………………….31
IV.3.1. Populasi…………………………………………………..31
IV.3.2. Sampel……………………………………………………31
IV.3.3.Besar Sampel……………………………………………..32
IV.3.4.Teknik Penentuan Sampel………………………………...33
IV.4. Variabel Penelitian…………………………………………………33
IV.4.1. Variabel Bebas…………………………………………...33
IV.4.2. Variabel Tergantung……………………………………..33
IV.4.3. Variabel Terkendali……………………………………...33
IV.5. Definisi Operasional Variabel……………………………………...34
IV.6. Bahan dan Alat Penelitian………………………………………….35
IV.7. Prosedur dan Alur Penelitian……………………………………....36
IV.7.1. Prosedur Penelitian……………………………………....37
IV.7.2. Pemberian Perlakuan………………………………….....38
IV.7.3. Alur Penelitian……………………………………...........39
14
IV.7.4. Prosedur Pengambilan Data……………………………...40
IV.8. Analisis Data……………………………………………………….40
BAB V. HASIL PENELITIAN…………………………………………………..41
V.1. Analisis Deskriptif...………………………………………………...41
V.2. Uji Normalitas Data………………………………………………...42
V.3. Uji Komparabilitas Data…………………………………………….42
V.3.1. Analisis Komparabilitas Sebelum Perlakuan……………..42
V.3.2. Analisis Komparabilitas Setelah Perlakuan……………....43
V.4. Uji Efek Perlakuan………………………………………………….44
BAB VI. PEMBAHASAN PENELITIAN………………………………………46
VI.1. Subyek Penelitian…………………………………………………..46
VI.2. Pengaruh Pemberian Vitamin E Terhadap Kadar Hormon Estradiol
pada Wanita Menopause………………………………………………....47
BAB VII. KESIMPULAN DAN SARAN……………………………………….51
VII.1. Kesimpulan………………………………………………………..51
VII.2. Saran……………………………………………………………....51
DAFTAR PUSTAKA……………………………………………………………52
LAMPIRAN……………………………………………………………………...56
15
DAFTAR TABEL
2.1. Recommended Daily Allowance Vitamin E.………………………………..26
5.1. Hasil Analisis Deskriptif…………………………………………………….41
5.2. Hasil Uji Normalitas Data Kadar Estrogen………………………………….42
5.3. Perbedaan Rerata Kadar Estrogen Antar Kelompok Sebelum Diberi
Perlakuan…………………………………………………………………………43
5.4. Perbedaan Rerata Kadar Estrogen Antar Kelompok Setelah Diberi
Perlakuan…………………………………………………………………………43
5.5. Perbedaan Rerata Kadar Estrogen Antar Kelompok Sebelum dan Setelah
Diberi Perlakuan pada Masing-Masing Kelompok………………………………44
16
DAFTAR GAMBAR
2.1. Mekanisme Umpan Balik Secara Umum……….…………………………...13
2.2. Pengaturan Aktivitas Hormon Ovarium………….………………………….14
2.3. Sintesis Estradiol………………………………….…………………………15
2.4. Kadar Estrogen pada Masa Kehidupan Wanita……………………………..17
2.5. Fase Klimakterium………………………………….……………………….20
2.6. Patofisiologi Menopause………..…………………….……………………..21
2.7. Patofisiologi Transisi Menopause…………………….……………………..22
2.8. Struktur Kimia Vitamin E…………………………….……………………..25
4.1. Skema Rancangan Penelitian………………………………………………..31
4.2. Skema Alur Penelitian….………………………………...………………….39
5.1. Grafik Perbandingan Kadar Estrogen Sebelum dan Setelah Perlakuan Antar
Kelompok………………………………………………………………………...45
17
DAFTAR SINGKATAN
IGF-1 : Insulin-like Growth Factor
DHEA : Dehydroepiandrosterone
T3
: Triiodothyronine
PTH
: Parathyroid Hormone
IU
: International Unit
PGE2 : Prostaglandin E2
PGI2 : Prostaglandin I2
AAM : Anti-Aging Medicine
HbA1C: Hemoglobin A1C (Glycated Haemoglobin)
g
: Gram
µL
: mikro Liter
18
DAFTAR LAMBANG
α
: Alfa
β
: Beta
γ
: Gamma
δ
: Delta
19
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Kuisioner Pola Hidup………………………………………………55
Lampiran 2. Surat Keterangan Isi Kandungan E400®…………………………..58
Lampiran 3. Informed Consent…………………………………………………..59
Lampiran 4. Case Report Form…………………………………………………..62
Lampiran 5. Surat Pernyataan untuk Pelaksaan Penelitian………………………63
Lampiran 6. Pengemasan Ulang Vitamin E dari Sofgel….……………………...64
Lampiran 7. Hasil Analisis Deskriptif…………………………………………...65
Lampiran 8. Uji Normalitas Data………………………………………………...66
Lampiran 9. Uji Mann-Whitney kadar Estradiol antar kelompok Sebelum dan
Setelah Perlakuan………………………………………………………………...66
Lampiran 10. Uji Wilcoxon kadar Estradiol masing-masing kelompok Antara
Sebelum dan Setelah Perlakuan………………………………………………….67
20
BAB I
PENDAHULUAN
I.1. Latar Belakang
Secara alamiah, proses penuaan merupakan sesuatu yang pasti terjadi pada
setiap makhluk hidup. Manusia menganggap bahwa menjadi tua merupakan hal
yang harus terjadi, sudah ditakdirkan dan merupakan masalah yang harus dialami.
Namun dengan adanya perkembangan ilmu dan teknologi kedokteran, ditemukan
konsep baru berupa kekhususan Ilmu Kedokteran Anti-Penuaan atau Anti Aging
Medicine (AAM). Konsep tersebut mengemukakan bahwa proses penuaan
merupakan penyakit yang, seperti penyakit lainnya, dapat diobati dan dicegah.
Inilah pandangan baru yang harus ditanamkan pada manusia masa kini, yaitu usia
boleh bertambah namun kemampuan fisik dan psikis tetap baik sehingga kualitas
hidup juga tetap baik.
Penuaan disebabkan oleh beberapa faktor, yaitu faktor internal (radikal
bebas, hormon yang berkurang, proses glikosilasi, metilasi, apoptosis, sistem
kekebalan yang menurun, genetik) dan faktor eksternal (gaya hidup tidak sehat,
diet tidak sehat, kebiasaan yang salah, polusi lingkungan, stress, kemiskinan)
(Pangkahila, 2007).
Gangguan hormon yang terjadi pada tubuh seseorang yang menua di
antaranya adalah penurunan hormon-hormon (IGF-1, DHEA, testosterone, T3),
1
21
peningkatan PTH dan homosistein serum, serta terjadinya “ovarian failure” pada
wanita di mana kadar hormon-hormon ovarium menurun (Setiati et al., 2009).
Salah satu hormon ovarium yang menurun pada proses penuaan adalah
hormon estrogen. Hormon estrogen memiliki peranan penting dalam kehidupan
wanita, diantaranya mempromosikan perkembangan karakteristik seks sekunder
wanita serta bentuk tubuh wanita (payudara dan pinggul), serta berperan dalam
pengaturan siklus menstruasi, lubrikasi vagina, mempengaruhi libido wanita,
hingga menginisiasi ovulasi (Pangkahila, 2015). Sedangkan pada pria, hormon
estrogen dibutuhkan untuk meregulasi fungsi reproduksi yang penting untuk
maturasi sperma dan juga diperlukan untuk libido yang sehat (Pangkahila, 2015).
Oleh sebab itu, penurunan dari hormon estrogen dapat memberikan efek dan
keluhan yang dapat diperburuk oleh gaya hidup yang tidak sehat, seperti kurang
berolahraga, nutrisi yang tidak adekuat, kurang tidur, efek samping obat tertentu
serta keracunan karena lingkungan tidak sehat (Pangkahila, 2007).
Penurunan hormon estrogen pada wanita berdampak pada sebuah masa
yaitu menopause, yang ditandai dengan gejolak panas (“hot flushes”), keringat
banyak, rasa kedinginan, sakit kepala, berdebar-debar, mudah tersinggung,
depresi, sulit tidur, hingga risiko aterosklerosis dan osteoporosis yang meningkat
(Jacoeb, 2009).
Arti dari menopause adalah berhentinya siklus menstruasi untuk
selamanya, umumnya terjadi pada median usia 50-51 tahun. Namun bukan hanya
sekadar menstruasi yang berhenti, melainkan juga meliputi munculnya gejala-
22
gejala yang jika dibiarkan dapat mengganggu kualitas hidup (Pangkahila, 2007;
Setiati dan Laksmi, 2009).
WHO mencatat bahwa wanita menopause berjumlah sekitar 467 juta jiwa
di dunia pada tahun 1990 dan diperkirakan jumlah tersebut akan melonjak
mencapai 1.2 milyar jiwa pada tahun 2030 (Hill, 1996). Rata-rata wanita
Indonesia memasuki masa menopause sekitar usia 50 tahun. Namun sebagian
wanita dapat mengalaminya pada usia lebih awal atau lebih lanjut. Ada beberapa
faktor yang mempengaruhi kapan terjadinya menopause, yaitu faktor fisik dan
psikis seperti operasi ovarium, stress, gaya hidup, obat-obatan (Pangkahila, 2007;
Setiati dan Laksmi, 2009).
Untuk meredakan gejala menopause, terdapat beberapa cara yang dapat
digunakan seorang wanita. Terapi sulih hormon merupakan pilihan utama dengan
menormalkan kembali kadar-kadar hormon yang tidak seimbang. Selain itu,
melakukan aktivitas fisik yang rutin juga dapat membantu meringankan gejala
menopause. Makanan seperti buah-buahan, serta suplemen yang mengandung
antioksidan dan vitamin juga dapat membantu meringankan gejala menopause.
Terapi konvensional terhadap gejala menopause adalah Hormone
Replacement Therapy (HRT). Namun akibat dari beberapa efek samping seperti
breast tenderness dan pendarahan, serta adanya risiko kanker payudara dan
tromboemboli, tercetus pencarian terhadap terapi alternatif yang efektif dan aman
dalam menanggulangi gejala menopause (Miquel, 2006; Ziaei, 2007).
Salah satu dari alternatif tersebut adalah penggunaan suplemen vitamin.
Ada banyak keuntungan yang secara teori dikaitkan dengan pemberian vitamin
23
pada wanita menopause (Palmas, 2006). Vitamin E telah direkomendasikan
sebagai terapi bagi hot flush pada beberapa studi di masa lampau (Ziaei, 2007).
Dosis yang dianjurkan adalah 400-800 IU/hari (Kasper et al., 2005).
Vitamin E memiliki karakteristik farmakologis sebagai antioksidan kuat
penginhibisi oksidasi, antiinflamasi dan menghambat aktivasi protein kinase-C,
juga meningkatkan pelepasan prostasiklin sehingga membantu dilatasi pembuluh
darah dan menurunkan agregasi trombosit (Dennehy dan Tsourounis, 2010).
Terdapat beberapa teori mengenai mekanisme vitamin E dalam
memperbaiki kadar estradiol dan ovarium. Vitamin E dikatakan dapat
meningkatkan fungsi adrenal sehingga dapat meningkatkan produksi hormon,
terutama estrogen (Doshi dan Agarwal, 2013). Sifat antioksidan dari vitamin E
dapat mencegah stress oksidatif yang dapat memperbaiki fungsi endokrin
hipofisis serta mencegah kerusakan ovarium (Mehranjani et al., 2010; Molavi et
al., 2014). Selain itu, vitamin E dikatakan dapat meningkatkan produksi PGE2
dan PGI2 untuk memodulasi aktivitas aromatase pada jaringan adiposa (salah
satunya pada payudara) yang dapat meningkatkan konsentrasi serum estradiol
(Palmas, 2006; Traber dan Atkinson, 2007).
Dalam sebuah review article mengenai efek menguntungkan dari vitamin
E pada menopause, ditemukan hasil yang berlawanan. Studi yang mempelajari
pemberian 400IU vitamin E selama 4 minggu pada wanita sehat yang
mendapatkan hasil yang positif mengenai pengurangan hot flushes. Sedangkan
studi lain yang mempelajari pemberian 800IU vitamin E terhadap wanita
menopause yang pernah mengidap kanker payudara selama 4 minggu tidak
24
mendapatkan hasil signifikan dari pengurangan hot flushes (Dennehy dan
Tsourounis, 2010).
Selain itu, beberapa data lain menyatakan bahwa vitamin E tidak memiliki
pengaruh yang signifikan terhadap kadar hormon estrogen. Penelitian yang
dilakukan di Amerika Serikat membandingkan pemberian conjugated estrogen,
suplementasi vitamin E dan conjugated estrogen yang diberikan bersamaan
dengan vitamin E pada wanita postmenopause. Hasil yang ditemukan adalah
bahwa pemberian vitamin E saja tidak meningkatkan hormon estrone dan 17-βestradiol secara signifikan, jika dibandingkan dengan pemberian conjugated
estrogen (Kong Koh et al., 1999). Penelitian yang dilakukan pada wanita yang
mengidap kanker payudara dan diberikan tamoxifen, pemberian vitamin E tidak
memberikan perubahan yang signifikan terhadap level total estrogen (Peralta et
al., 2008).
Oleh karena kontroversi dari data-data tersebut, penelitian ini dilakukan
untuk mengetahui efek dari pemberian suplemen vitamin E dalam pengaruhnya
dengan kadar hormon estrogen pada wanita menopause. Pada penelitian ini, dua
intervensi (plasebo dan suplemen vitamin E) akan diberikan selama 12 minggu.
Diharapkan dengan pemberian suplemen vitamin E, kadar estrogen (yang diukur
dalam bentuk estradiol) pada wanita menopause dapat meningkat sehingga dapat
mengurangi gejala menopause dan akhirnya dapat meningkatkan kualitas hidup.
I.2. Rumusan Masalah
Apakah pemberian suplemen vitamin E secara oral dapat meningkatkan kadar
estradiol wanita post-menopause?
25
I.3. Tujuan Penelitian
Untuk membuktikan efek dari suplemen vitamin E secara oral dalam
meningkatkan kadar estradiol pada wanita post-menopause.
I.4. Manfaat Penelitian
Data-data hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai bahan acuan
dalam memberikan informasi ilmiah mengenai vitamin E oral dalam kaitannya
dengan meningkatkan kadar estradiol.
26
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
II.1. Penuaan (Aging)
II.1.1. Definisi Penuaan
Menua didefinisikan sebagai proses yang mengubah seorang dewasa sehat
menjadi frail (lemah, rentan) diakibatkan berkurangnya sebagian besar cadangan
sistem fisiologis dan meningkatnya kerentanan terhadap berbagai penyakit dan
kematian secara eksponensial (Setiati et al., 2009).
Secara garis besar, ilmu gerontologis menyebutkan bahwa bertambahnya
umur (aging) merupakan sebuah proses yang berkaitan dengan waktu, di mana
tubuh mengalami perubahan secara bertahap. Di saat seseorang menjadi tua
(senescence), kemampuan sel dalam tubuhnya untuk membelah dan berkembang
untuk memperbaiki diri serta mempertahankan fungsi normal menghilang
sehingga seiring waktu dapat menyebabkan kematian. Selama penuaan, setiap
sistem
organ
dalam
tubuh
mengalami
penurunan
kemampuan
untuk
mempertahankan homeostatis yang dikenal dengan istilah homeostenosis (Setiati
et al., 2009).
II.1.2. Faktor Penuaan
Beberapa faktor yang mempengaruhi proses penuaan yang dialami
seseorang dapat dikelompokkan menjadi faktor internal dan eksternal. Faktor
7
27
internal yaitu radikal bebas, berkurangnya hormon, proses glikosilasi, metilasi,
apoptosis, penurunan sistem kekebalan tubuh, serta genetik. Faktor eksternal yang
utama yaitu gaya hidup tidak sehat, diet tidak sehat, kebiasaan yang salah, polusi
lingkungan, stress, kemiskinan (Pangkahila, 2007).
Faktor-faktor tersebut di atas itulah yang membuat seseorang menjadi tua,
sakit dan akhirnya meninggal. Oleh sebab itu bila faktor penyebab tersebut dapat
dihindari, dicegah, diperlambat, maka kualitas hidup seseorang saat mengalami
penuaan dapat dipertahankan. Selanjutnya, usia harapan hidup bisa menjadi lebih
panjang dengan kualitas hidup yang baik (Pangkahila, 2007).
II.1.3. Teori Proses Penuaan
Teori proses penuaan yang dialami manusia pada dasarnya dapat dibagi
menjadi 2 kelompok yaitu, teori wear and tear dan teori program (Pangkahila,
2007).
Prinsip dari teori wear and tear adalah tubuh menjadi lemah lalu
meninggal akibat penggunaan dan kerusakan yang terjadi terus-menerus.
Penggunaan organ tubuh yang secara biasa (tidak dengan penyalahgunaan) pada
akhirnya akan terakumulasi dan menyebabkan kerusakan. Teori ini meyakini
bahwa pemberian suplemen yang tepat dan pengobatan yang tidak terlambat dapat
membantu mengembalikan proses penuaan dengan cara merangsang kemampuan
tubuh untuk melakukan perbaikan dan mempertahankan organ tubuh dan sel
(Pangkahila, 2007).
Teori wear and tear sendiri meliputi beberapa teori, yaitu teori kerusakan
DNA, teori glikosilasi, teori radikal bebas (Pangkahila, 2007; Setiati et al., 2009):
28
1.
Teori kerusakan DNA mengemukakan bahwa proses penyembuhan
tingkat molekuler yang tidak sempurna mengakibatkan penimbunan
kerusakan molekul terus-menerus. Kerusakan dapat berupa strand
break, covalent modification dan/atau chromosomal rearrangement
yang dapat diakibatkan oleh radiasi (UV), polutan, asap rokok,
mutagen kimia maupun free radical dan proses glikosilasi. Gangguan
repair (penyembuhan) ini dapat menyebabkan accelerated aging
(percepatan proses penuaan).
2. Teori glikosilasi mengemukakan bahwa proses glikosilasi nonenzimatik yang menghasilkan pertautan glukosa-protein, yang disebut
advance glycation end product (AGEs), menyebabkan penumpukan
protein dan makromolekul lain termodifikasi sehingga menyebabkan
penuaan. AGEs akan menumpuk pada jaringan seperti kolagen
(kekakuan arteri), lensa mata (mengakibatkan katarak). Hal-hal
tersebut umumnya dialami lebih cepat oleh penderita Diabetes, oleh
sebab itu Diabetes sering dianggap sebagai model biologik penuaan
dini.
3. Teori radikal bebas menyebutkan bahwa produk hasil metabolisme
oksidatif yang sangat reaktif (radikal bebas) dapat bereaksi dengan
komponen penting seluler (protein, DNA, lipid) sehingga menjadi
tidak berfungsi dan mengganggu fungsi sel lain. Radikal bebas
merupakan molekul sebagai bahan yang dihasilkan selama terjadi
metabolisme seluler normal, seperti radikal superoxide, hydroxyl,
29
purine dan pyrimidine. Pengaruh radikal bebas secara molekuler
berupa serangkaian peristiwa yang menyebabkan oksidasi organik oleh
oksigen molekuler. Mengakibatkan kerusakan fungsi seluler melalui
mutasi DNA, cleavage of DNA dan agregasi biomolekul melalui crosslinking reaction.
Teori program meliputi teori terbatasnya replikasi sel, proses imun dan
teori neuroendokrin (Pangkahila, 2007; Setiati et al., 2009):
1. Teori terbatasnya replikasi sel
Pada setiap DNA, di ujungnya terdapat telomer yang terdiri dari
hexanucleotide. Dalam replikasi sel, telomer akan memendek setiap terjadi
pembelahan sel. Setelah sejumlah pembelahan sel, telomer yang terpakai
maksimal dan akhirnya pembelahan sel berhenti. Mekanisme tersebut
menyatakan bahwa telomer menentukan rentang usia sel dan pada
akhirnya rentang usia organisme (manusia) sendiri.
2. Proses imun
Berhubungan dengan involusi kelenjar thymus. Kelenjar sumber sel T
penting bagi sistem imun. Seiring usia, fungsi sel T menurun walaupun
jumlahnya tidak berkurang secara dramatis. Sel T memproduksi limfokin
(interleukin). Pada kelainan yang terjadi pada usia lanjut, interleukin yang
berperan.
3. Teori neuroendokrin
Berdasarkan peranan hormon bagi fungsi organ tubuh. Hormon
dikeluarkan
organ
yang
dikendalikan
hipotalamus.
Hipotalamus
30
membentuk poros dengan hipofise dan organ tertentu kemudian
mengeluarkan hormon. Pada saat manusia menjadi tua, produksi hormon
menjadi lebih sedikit dan kadarnya menurun sehingga fungsi tubuh
terganggu. Salah satu contoh jelasnya adalah menopause, dimana
menurunnya estrogen menyebabkan menopause (menunjukkan kegagalan
fungsi ovarium akibat proses penuaan, selanjutnya kualitas hidup dapat
menurun akibat berbagai keluhan yang muncul)
II.1.4. Perubahan Sistem Tubuh Pada Proses Menua
Beberapa perubahan yang terjadi akibat proses penuaan terdapat pada
seluruh sistem tubuh, meliputi sistem kognitif, imun, penglihatan, penghiduan,
pendengaran dan keseimbangan, sistem saraf (pusat dan perifer) hingga gangguan
kardiovaskular, muskuloskeletal dan sistem endokrin (Setiati et al., 2009).
Perubahan yang terjadi pada sistem endokrin dalam proses penuaan adalah
toleransi glukosa terganggu, di mana hal tersebut ditandai dengan kadar gula
darah puasa dan postprandial yang meningkat, serum insulin dan HbA1C yang
meningkat serta berkurangnya IGF-1. Selain daripada itu, terjadi penurunan
hormon DHEA, testosteron (bebas dan bioavailable) dan T3 disertai peningkatan
PTH dan homosistein serum. Penurunan produksi vitamin D oleh kulit dan
“ovarian failure” yang disertai dengan penurunan hormon ovarium (Setiati et al.,
2009).
II.2. Sistem Reproduksi Wanita
Aktivitas dari sistem reproduksi wanita dikontrol oleh hormon yang
melibatkan interaksi antara sekresi dari hipofisis dan gonad. Namun reproduksi
31
wanita jauh lebih rumit dibandingkan pria, sebab harus mengkoordinasi siklus
ovarium dan uterus. Hormon yang bersirkulasi mengontrol siklus reproduksi
wanita, mengkoordinasi siklus uterin dan ovarium untuk memastikan fungsi
reproduksi tepat (Martini, 2006b).
Hormon-hormon reproduksi pada wanita meliputi (Martini, 2006a):
1. Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH)
Berasal dari hipotalamus, menstimulasi produksi Gonadotropin.
2. Gonadotropin
Terdiri dari Follicle-Stimulating Hormone (FSH) dan Luteinizing
Hormone (LH), berfungsi meregulasi aktivitas dari gonad (testis dan
ovarium). FSH bertugas mempromosikan perkembangan folikel pada
wanita, bersama dengan LH menstimulasi sekresi estrogen dan
progesteron melalui ovarium. LH bertugas untuk menginduksi ovulasi.
Produksi FSH diinhibisi oleh inhibin (hormon peptida yang dilepaskan
oleh sel di testis dan ovarium).
3. Estrogen
Diproduksi oleh ovarium, distimulasi oleh FSH dan LH. Estradiol
merupakan bentuk yang paling penting. Berfungsi untuk mendukung
maturasi folikel, karakteristik seks sekunder wanita.
4. Progesteron
32
Diproduksi oleh korpus luteum, distimulasi oleh FSH dan LH. Bertugas
mempersiapkan uterus untuk implantasi dan mempersiapkan kelenjar
payudara untuk sekresi.
Gambar 2.1. Mekanisme Umpan Balik Secara Umum (Martini et al., 2006a)
Mekanisme umpan balik (feedback) merupakan pengaruh hormon steroid
seks terhadap hipotalamus-hipofisis. Profil hormon yang seimbang dari siklus
yang baik ditentukan oleh keberhasilan sistem umpan balik antara ovarium dan
hipotalamus-hipofisis (Jacoeb, 2009).
33
Gambar 2.2. Pengaturan Aktivitas Hormon Ovarium (Martini et al., 2006b)
II.3. Estrogen
II.3.1. Struktur, Sintesis dan Sekresi
Estrogen terdapat pada laki-laki dan perempuan, namun kadarnya pada
wanita usia reproduktif secara signifikan lebih tinggi sehingga disebut sebagai
hormon seks primer wanita (Pangkahila, 2015).
Estrogen merupakan hormon steroid dengan 10 atom C dan dibentuk
terutama dari 17-ketosteroid androstendion. Selain di ovarium, estrogen juga
disintesis di adrenal, plasenta, testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat
(Jacoeb, 2009).
Estrogen yang dihasilkan oleh adrenal disebut juga estrogen residu.
Metabolismenya terutama melalui esterifikasi ke glukoronida atau sulfida, dan
34
pengeluarannya melalui tinja. Pada organ sasaran seperti uterus, vagina, serviks,
payudara maupun hipofisis, hipotalamus, estrogen diikat reseptor yang terdapat
dalam sitoplasma dan diangkut ke dalam inti sel (Jacoeb, 2009).
Estrogen alamiah yang terpenting adalah estradiol (E2), estron (E1) dan
estriol (E3). Secara biologis, estradiol adalah yang paling aktif. Perbandingan
khasiat biologis dari ketiga hormon tersebut E2:E1:E3 = 10:5:1 (Jacoeb, 2009).
Estradiol merupakan estrogen utama yang diproduksi oleh ovarium sebelum
menopause (Pangkahila, 2015). Selain itu, estradiol merupakan jenis estrogen
yang berjumlah paling banyak dan memiliki efek jelas pada jaringan target
(Martini et al., 2006b).
Estradiol merupakan hormon yang dominan sebelum ovulasi. Dalam
sintesis estradiol, androstenedion pertama-tama dikonversi menjadi testosterone
yang kemudian dikonversi menjadi estradiol oleh enzim aromatase. Sintesis dari
estron dan estriol langsung dari androstenedion (Martini et al., 2006).
Gambar 2.3. Sintesis estradiol (Martini et al., 2006b)
II.3.2. Fungsi dan Efek
Fungsi-fungsi dari estrogen dalam tubuh (Martini, 2006b; Jacoeb, 2009):
35
1. Estradiol memicu proliferasi serta menginisiasi perbaikan dan
perkembangan endometrium, juga memperkuat kontraksi otot uterus.
2. Estradiol yang meningkat pada fase folikuler akan meninggikan
sekresi getah serviks, dan pada saat ovulasi akan membantu getah
serviks menjadi lebih encer dan bening sehingga memudahkan
penyesuaian, memperlancar perjalanan spermatozoa dan meninggikan
kelangsungan hidup.
3. Estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina, meningkatkan
produksi getah dan meningkatkan kadar glikogen, sehingga terjadi
peningkatan produksi asam laktat oleh bakteri Doderlein. Hal ini
menurunkan pH sehingga menurunkan risiko terjadinya infeksi.
4. Estradiol memicu sintesis selain reseptor FSH dalam sel-sel granula,
juga reseptor LH dalam sel-sel teka. Selain itu, juga mengatur
kecepatan pengeluaran ovum dan mempersiapkan spermatozoa dalam
genitalia wanita agat dapat menembus selubung ovum.
5. Estradiol menstimulasi pertumbuhan otot dan tulang
6. Estradiol menjaga karakteristik seks sekunder wanita (distribusi
rambut tubuh dan lokasi deposit jaringan adiposa seperti payudara dan
pinggul)
7. Estradiol mempengaruhi aktivitas Sistem Saraf Pusat (SSP) terutama
pada hipotalamus, di mana estrogen berfungsi untuk meningkatkan
dorongan seksual
36
8. Estradiol menjaga fungsi dari kelenjar dan organ reproduksi
aksesorium
II.3.3. Estrogen pada Masa Kehidupan Wanita
Pada masa kehidupan seorang wanita, kadar hormon estrogen akan
berubah-ubah sesuai masa reproduksinya. Perubahan-perubahan fisiologis yang
terjadi akibat perbedaan kadar hormon estrogen ini perlu diketahui wanita
sehingga dapat mempersiapkan diri bila mengalaminya (Iswayuni, 2011).
Gambar 2.4. Kadar Estrogen pada Masa Kehidupan Wanita (Rachman,2009)
II.4. Menopause
II.4.1. Definisi Menopause
Menopause berarti berhentinya siklus menstruasi selamanya. Rata-rata
wanita Indonesia memasuki masa menopause berusia 50 tahun. Tetapi beberapa
dapat mengalaminya lebih awal atau lebih akhir. Terdapat beberapa faktor yang
mempengaruhinya, yaitu faktor fisik dan psikis. Penyakit tertentu, operasi indung
telur, stres, obat-obatan serta gaya hidup adalah faktor-faktor yang mempengaruhi
(Pangkahila, 2007).
37
Diagnosis menopause dapat dibuat setelah terdapat amenorea sekurangkurangnya satu tahun. Berhentinya haid dapat didahului oleh siklus haid yang
lebih panjang, dengan perdarahan yang berkurang. Menopause memiliki
hubungan dengan menarche. Semakin dini menarche terjadi, semakin lambat
menopause timbul dan sebaliknya. Pada abad ini, umumnya nampak bahwa
menarche semakin dini timbul dan menopause semakin lambat terjadi, sehingga
masa reproduksi menjadi lebih panjang (Sastrawinata, 2009).
II.4.2. Klimakterium dan Menopause
Masa klimakterium dapat dibagi menjadi (Pangkahila, 2007; Setiati dan
Laksmi, 2009; Setiyohadi, 2009):
1. Masa pramenopause
Sekitar 10 tahun sebelum terjadinya menopause, perubahan telah terjadi
berupa ketidakteraturan siklus menstruasi. Fase pramenopause biasanya
dimulai pada usia 40 tahun, ditandai dengan ketidakteraturan siklus haid
(memanjang, sedikit atau banyak) yang kadang disertai rasa nyeri. Pada
fase ini, kadar FSH dan estrogen tinggi, namun kadar LH normal.
2. Masa perimenopause
Merupakan masa peralihan dari pramenopause menuju menopause, yang
ditandai dengan siklus haid yang semakin tidak teratur (lebih pendek atau
lebih panjang) dan 40% bersifat anovulatorik dengan jumlah pendarahan
yang bervariasi (lebih banyak atau lebih sedikit), di mana kadar FSH, LH
38
dan estrogen bervariasi. Pada fase ini, gejala vasomotor kadang sudah
timbul.
3. Masa menopause
Pada fase menopause (berhentinya haid), jumlah folikel yang mengalami
atresia semakin banyak dimana kadar FSH tinggi (>40nIU/ml) dan
estradiol rendah (<30pg/ml). Seseorang dikatakan menopause bila sudah 1
tahun amenorea.
4. Masa pascamenopause
Pada fase pascamenopause, kadar estrogen dan androgen berkurang
namun bukan tidak ada sama sekali. Kadar estradiol berkisar antara 2030pg/ml dan gonadotropin meningkat karena produksi inhibin oleh folikel
berhenti. Kadar estradiol yang rendah menyebabkan atrofi endometrium
dan tidak terjadi haid lagi. Ovarium tetap mensekresi testosterone
androstenedion yang diproduksi kelenjar adrenal, sedangkan pembentukan
estrogen ekstraglandular (terutama pada jaringan adiposa, dalam bentuk
estron) menjadi jalur utama sintesis estrogen pascamenopause.
Perubahan-perubahan
yang
terjadi
pada
ovarium
selama
masa
klimakterium termasuk sklerosis pembuluh darah, berkurangnya jumlah folikel
dan menurunnya sintesis steroid seks. Penurunan fungsi ovarium tersebut
menyebabkan berkurangnya kemampuan ovarium untuk menjawab rangsangan
gonadotropin. Hal tersebut mengakibatkan terganggunya interaksi hipotalamushipofisis. Diawali oleh kegagalan fungsi korpus luteum dan diikuti menurunnya
produksi steroid ovarium yang menyebabkan berkurangnya reaksi umpan balik
39
negatif terhadap hipotalamus. Hal tersebut menyebabkan meningkatnya FSH dan
LH. Secara endokrinologis, masa klimakterium ditandai dengan turunnya kadar
estrogen dan meningkatnya pengeluaran gonadotropin (Jacoeb, 2009).
Gambar 2.5. Fase Klimakterium (Sastrawinata, 2009)
II.4.3. Patofisiologi menopause
Pembentukan oosit seorang wanita mencapai puncaknya pada usia gestasi
20 minggu. Jumlah itu akan menurun secara bertahap sepanjang hidup
diakibatkan oleh proses ovulasi pada tiap siklus menstruasi dan apoptosis. Proses
tersebut terus-menerus terjadi hingga wanita mencapai usia 50, di mana jumlah
dan fungsi folikel ovarium mencapai jumlah kritis dan mengakibatkan insufisiensi
korpus luteum, siklus menstruasi anovulaktorik yang akhirnya akan menjadi
oligomenorea. Proses tersebut bernama deplesi folikel primordial (Sherwood,
2004; Speroff, 2005; Iswayuni, 2011).
Seorang wanita dikatakan telah memasuki masa menopause saat folikel
sudah tidak tersedia lagi. Namun selain habisnya folikel, berat ovarium juga
menurun hingga setengah sampai sepertiga dari berat sebelumnya. Proses penuaan
juga mengubah sistem vaskularisasi sehingga mengakibatkan terjadinya sklerosis
sistem pembuluh darah ovarium. Teori terbaru menyatakan bahwa menopause
40
bukan hanya diakibatkan oleh penuaan ovarium, namun juga oleh penuaan
hipotalamus. Menopause didahului oleh beberapa periode progresif dari
kegagalan ovarium yang ditandai oleh menurunnya level estrogen. Produksi
ovarium estrogen menurun hingga tidak ada lagi. Proses penuaan dan penurunan
fungsi ovarium menyebabkan ovarium tidak mampu lagi menjawab rangsangan
hipofisis untuk menghasilkan hormon steroid. Namun, wanita postmenopausal
sebetulnya masih memiliki estrogen yang berasal dari jaringan adiposa, liver dan
korteks adrenal. Estrogen juga berfungsi untuk membantu memodulasi aksi dari
epinefrin dan norepinefrin pada dinding arteri. Berkurangnya estrogen pada masa
menopause mengakibatkan kontrol dari aliran darah tidak stabil, terutama pada
pembuluh. Peningkatan aliran darah melalui pembuluh ini yang akan
mengakibatkan suatu gejala bernama “hot flush” (Sherwood, 2004; Speroff,
2005; Iswayuni, 2011).
Gambar 2.6. Patofisiologi Menopause (Davis, 2015)
41
Gambar 2.7. Patofisiologi Transisi Menopause (Dull, 2009)
II.4.4. Gejala Menopause
Gejala menopause dapat dibagi menjadi (Pangkahila, 2007):
1. Gejala umum fisik
Hot flushes (gejolak panas), keringat malam hari, gangguan tidur, rasa
lelah, rasa gatal, nyeri tulang karena osteoporosis, sakit kepala, berdebar,
42
sering BAK, menjadi gemuk pada daerah pinggang dan perut (obesitas
sentral), rambut menipis, kulit berkerut.
2. Gejala umum psikis
Cemas, gelisah, mudah tersinggung, daya konsentrasi menurun, memori
menurun
3. Gejala seksual
Dorongan seksual menurun, epitel vagina menipis, perlendiran vagina
berkurang saat terangsang sehingga dapat menyebabkan dispareunia.
Dikarenakan gejala-gejala tersebut, banyak wanita menopause mengalami
gangguan dan penurunan kualitas hidup yang tajam. Oleh karena itu, gejala-gejala
tersebut jangan dibiarkan. Wanita menopause harus mendapat pengobatan yang
benar sehingga keluhan dapat dihilangkan dan kualitas hidup menjadi baik
kembali (Pangkahila, 2007).
II.4.5. Terapi Menopause
Terdapat beberapa jenis terapi yang diketahui dapat membantu mengatasi
gejala menopause. Pada fase perimenopause, kontrasepsi oral kombinasi
dikatakan dapat bermanfaat (Kasper et al., 2005).
Pada
fase
paska-menopause,
penggunaan
terapi
hormon
butuh
pertimbangan akan keuntungan risiko yang dapat terjadi. Terapi jangka pendek
(<5tahun) mungkin bermanfaat dalam mengontrol gejala menopause selama tidak
ditemukan
kontraindikasi.
Kontraindikasi
absolut
termasuk
perdarahan
pervaginam, penyakit liver/hepar yang aktif, tromboemboli vena, memiliki
riwayat kanker endometrium atau kanker payudara. Sedangkan hipertrigliserida
43
(>400mg/dL), penyakit empedu yang aktif, penjakit jantung koroner merupakan
kontraindikasi relatif. Penggunaan jangka panjang (>5 tahun) harus dimonitor
dengan seksama dan hati-hati (Kasper et al., 2005).
Terapi alternatif untuk mengatasi gejala menopause meliputi SSRIs,
klonidin (0.1-0.2 mg/hari), vitamin E (400-800 IU/hari), produk berbahan dasar
kedelai (Kasper et al., 2005).
Sebuah penelitian yang dilakukan di New York mempelajari efek dari
pemberian multivitamin yang mengandung vitamin C, Folat, vitamin B6 dan B12
secara oral dalam waktu singkat pada wanita menopause yang obese. Pada
penelitian tersebut, hasil yang ditemukan adalah bahwa kadar level estradiol
peserta penelitian mengalami peningkatan setelah pemberian suplementasi
vitamin (Palmas, 2006).
II.5. Vitamin E
II.5.1. Definisi Vitamin E
Vitamin E merupakan nama yang diberikan kepada sebuah kumpulan dari
8 molekul yang terdiri dari cincin kromanol dengan sebuah rantai samping
alifatik. Terdiri dari 2 kelompok, yaitu tokoferol dan tokotrienol (tergantung dari
rantai samping saturated atau unsaturated). Pada tiap kelompok, masing-masing
memiliki 4 isomer yaitu α, β, γ, δ (Tucker dan Townsed, 2005).
Tokoferol dengan isomer α merupakan jenis yang paling sering
ditemukan. Walaupun β, γ, δ juga diserap oleh manusia melalui intestinal, namun
tidak dikenal oleh protein liver. Alfa tokoferol berfungsi sebagai antioksidan
44
natural paling potent dalam menetralisir ROS (Reactive Oxygen Species) dan RNS
(Reactive Nitrogen Species) (Tucker dan Townsed, 2005).
Gambar 2.8. Struktur Kimia dari Vitamin E (Smolarek dan Suh, 2011)
Absorpsi dari vitamin E terdapat pada usus halus bersama dengan nutrisi
lainnya yang larut lemak. Konsentrasi dari serum vitamin E (α-tokoferol)
tergantung liver, yang mengambil nutrisi setelah bentuk lainnya diabsorpsi
intestinal. Liver akan mensekresi hanya α-tokoferol melalui hepatik α-tokoferol
transfer protein; liver memetabolisme dan mensekresi bentuk vitamin E lainnya
sehingga konsentrasi darah dan seluler bentuk vitamin E lainnya lebih rendah
daripada α-tokoferol (Azzi, 2007).
II.5.2. Fungsi Vitamin E
Beberapa efek farmakologis dari vitamin E termasuk menginhibisi
oksidasi, inflamasi dan protein kinase C. Vitamin E juga dapat meningkatkan
pelepasan prostasiklin yang membantu dilatasi pembuluh darah dan menurunkan
agregasi trombosit (Dennehy dan Tsourounis, 2010).
45
Vitamin E merupakan antioksidan larut lemak yang dapat menghentikan
terbentuknya produksi ROS ketika lemak sedang teroksidasi. α-tokoferol
dikatakan sebagai pemecah rantai radikal, yang dikarenakan sifat hidrofobiknya,
beroperasi pada lingkungan lemak (Azzi, 2007).
Selain itu, vitamin E juga memiliki kemampuan untuk menurunkan risiko
penyakit kardiovaskuler. Hal ini dimediasi melalui inhibisi terhadap sintesis
kolesterol dan oksidasi LDL-kolesterol (Doshi dan Agarwal, 2013).
II.5.3. Dosis Vitamin E
Isi suplemen vitamin E lebih dominan α-tokoferol dalam bentuk RRR-αtokoferol yang dikatakan aman bila dikonsumsi di bawah upper limit intake yaitu
1000mg/hari (Hathcock et al., 2005).
Tabel 2.1.
Recommended Daily Allowance Vitamin E
Vitamin E (ekuivalen dengan α-tokoferol)
RDA (Recommended Daily Allowance)
mg/hari / IU/hari
Wanita
15 / 22.4
Pria
15 / 22.4
UL (Upper Level)
1000 / 1500
(Hathcock et al, 2005)
Upper Level adalah level dengan dosis tertinggi suplemen yang dapat
dikonsumsi seseorang secara aman. Dosis yang semakin tinggi digunakan untuk
mengobati defisiensi vitamin E. Karena vitamin E adalah vitamin yang larut
lemak, suplemen lebih terabsorbsi bila dikonsumsi bersamaan dengan makanan.
(Hathcock et al., 2005)
46
Bila dikonsumsi dalam dosis tinggi, vitamin E dapat memiliki efek
berbahaya pada tubuh. Terutama bila dosis vitamin E mencapai >1000mg/hari, di
mana dapat menyebabkan perdarahan seperti efek antikoagulan pada tubuh serta
dapat meningkatkan risiko cacat lahir. Maka dari itu, penggunaan vitamin E
dalam menurunkan gejala atau efek menopause, penting untuk menggunakannya
dalam dosis yang sesuai (Doshi dan Agarwal, 2013).
II.5.4. Vitamin E Dan Menopause
Vitamin E (α-tokoferol) dapat digunakan untuk mencegah timbulnya
penyakit yang berhubungan dengan penurunan estrogen akibat usia. Kaya dengan
antioksidan, vitamin E dapat menargetkan radikal bebas dan menetralkan stress
oksidatif. Selain itu, ditemukan bahwa pada wanita postmenopause yang tidak
mengkonsumsi vitamin E dalam diet mereka memiliki tingkat penanda stress
oksidatif dan malonaldehid yang meningkat, serta level enzim antioksidan,
katalase dan superoksid dismutase menurun (Mehranjani, 2010; Doshi dan
Agarwal, 2013; Molavi, 2014).
Terdapat dua teori mengenai hubungan Vitamin E dengan menopause.
Teori pertama menyatakan bahwa pemberian Vitamin E dapat meningkatkan
kadar estrogen. Beberapa studi menyatakan bahwa Vitamin E adalah aromatase
modulator yang dapat meningkatkan produksi PGE2 (Prostaglandin E2) dan PGI2
(Prostaglandin I2; prostasiklin) pada sistem in vitro dengan meningkatkan
ketersediaan
asam
arakidonat
(arachidonic
acid).
Hal
tersebut
dapat
mengakibatkan peningkatan aktivitas aromatase pada jaringan adiposa (salah
47
satunya payudara) yang pada akhirnya meningkatkan konsentrasi serum estradiol
(jalur exogenous estrogen) (Palmas, 2006; Traber dan Atkinson, 2007).
Teori lainnya menyatakan bahwa Vitamin E menurunkan kadar estrogen.
Sebuah studi (Siler et al., 2004) menyatakan bahwa Vitamin E secara signifikan
menurunkan ekspresi dari aromatase sehingga mengakibatkan penurunan sintesis
estrogen. Studi lainnya (Lee et al., 2009) menyatakan Vitamin E mengikat
reseptor estrogen dan bekerja sebagai antagonis dari sinyal estrogen.
48
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
III.1. Kerangka berpikir
Menopause adalah sebuah keadaan yang secara alami dilalui setiap wanita.
Penyebab terjadinya menopause adalah perubahan hormon pada wanita sehingga
menyebabkan berhentinya menstruasi. Salah satu hormon yang mengalami
perubahan adalah estrogen. Berkurangnya hormon estrogen dapat menyebabkan
gejala-gejala seperti hot flushes, keringat malam, palpitasi, sakit kepala, insomnia,
lelah, vagina kering serta bone loss. Gejala-gejala tersebut dapat mengakibatkan
penurunan kualitas hidup seorang wanita.
Untuk mengatasi gejala menopause tersebut, diperlukan adanya usaha
yang bermanfaat untuk menormalkan kembali hormon estrogen. Terapi
konvensional terhadap gejala menopause adalah Hormone Replacement Therapy
(HRT). Namun akibat dari beberapa efek samping seperti breast tenderness dan
pendarahan, serta adanya risiko kanker payudara dan tromboemboli, tercetus
pencarian terhadap terapi alternatif yang efektif dan aman dalam menanggulangi
gejala menopause
Sejak beberapa tahun yang lalu, banyak suplemen yang dikatakan dapat
membantu
meningkatkan
kualitas
hidup
wanita
menopause
dengan
menghilangkan gejala-gejala menopause. Salah satu suplemen yang dikatakan
dapat membantu adalah vitamin E, yang merupakan sebuah antioksidan kuat. Cara
29
49
kerja vitamin E adalah menginhibisi oksidasi, sebagai antiinflamasi, juga
meningkatkan pelepasan prostasiklin untuk dilatasi pembuluh darah. Selain itu,
didapatkan sebuah teori yang menyatakan bahwa Vitamin E merupakan
aromatase modulator sehingga pemberian Vitamin E dapat meningkatkan kadar
estrogen pada wanita postmenopause melalui jalur exogenous estrogen. Dengan
meningkatnya kadar estrogen pada wanita postmenopause, diharapkan gejalagejala menopause yang diakibatkan oleh penurunan kadar estrogen seperti hot
flush dan risiko osteoporosis dapat diturunkan sehingga kualitas hidup wanita
postmenopause dapat meningkat.
III.2. Konsep Penelitian
Pemberian
suplemen vitamin E
Faktor Internal:
-Genetik
-Metabolisme
-Usia
-Jenis Kelamin
-Hormonal
Faktor Eksternal:
-Diet/Nutrisi
-Pola Hidup
-Lingkungan
Wanita post-menopause
Level hormon estradiol
III.3. Hipotesis Penelitian
Pemberian vitamin E secara oral meningkatkan kadar estrogen pada wanita postmenopause
50
BAB IV
METODE PENELITIAN
IV.1. Rancangan penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian double blind randomized clinical trial dengan
menggunakan metode Pre-Post Test Control Group Design
P0
O1
P
S
O2
R
P1
O3
O4
KETERANGAN
P
: Populasi
S
: Sampel
R
: Random
O1
: Observasi data kelompok 1 (pretest)
O3
: Observasi data kelompok 2 (pretest)
P0
: Intervensi 1, Pemberian plasebo
P1
: Intervensi 2, Pemberian vitamin E
O2
: Observasi data kelompok 1 (posttest)
O4
: Observasi data kelompok 2 (posttest)
Gambar 4.1. Skema Rancangan Penelitian
IV.2. Lokasi dan waktu
Tempat
: Klinik pribadi dr. Astrid Tanumihardja
Jl. Kelapa Nias 7 PB15/1, Kelapa Gading, Jakarta
Waktu
: Penelitian dilakukan selama Januari – Maret 2016
IV.3. Populasi dan sampel
IV.3.1 Populasi
: Populasi dalam penelitian ini adalah wanita menopause
usia 45-60 tahun yang datang ke klinik
IV.3.2. Sampel
: Pemilihan sampel dilakukan secara random, pada wanita
yang memenuhi kriteria inklusi dan ekslusi sebagai berikut
51
Kriteria inklusi
-
Wanita menopause yang tidak mengalami haid dalam 12 bulan terakhir
-
Sehat
-
Tidak memiliki riwayat penyakit ovarium
-
Usia 45-60 tahun
-
Mengisi informed consent sebagai kesediaan berpartisipasi
-
Pola hidup yang sama (nilai ≥ 10 untuk kuisioner pola hidup – terdiri
31
dari pola makan, olahraga, pekerjaan, pendidikan)
Kriteria eksklusi
-
Wanita yang mengalami premenopause induksi (akibat operasi,
pengobatan kemoterapi, radioterapi)
-
Sedang menggunakan Terapi Sulih Hormon
-
Wanita merokok dan mengkonsumsi alkohol
-
Sedang mengkonsumsi suplemen vitamin C, B6, B12, Asam Folat
-
Tidak bersedia mengikuti penelitian
Kriteria Drop Out: Wanita yang menjadi sampel tidak datang lagi ke
klinik
IV.3.3.Besar Sampel : Besar sampel dikalkulasikan menggunakan rumus
(Pocock, 2008) berdasarkan data penelitian yang sudah ada
(Koh KK, et al. 1999) di mana σ = 27, µ2 = 26 dan µ1 = 58
52
2σ2
2(27)2
n =
X f(α,β)
=
(µ2-µ1)2
X 10.5
=
14.95
(26-58)2
KETERANGAN:
Jumlah
sampel (n) minimal yang diperoleh adalah 15 peserta. Dalam penelitian ini
n
: besar sampel
σ
: simpangan baku kontrol
terdapat
dua
kelompok
masing-masing kelompok akan terdiri dari 15
µ1
: rerata
hasil pada intervensi,
kelompok kontrol
µ2
: rerata hasil pada kelompok perlakuan
f(α,β) Ditambah
: besarnya dilihat
tabelpeserta
Pocock bila sampai terjadi dropout, sehingga total
peserta.
10% pada
jumlah
sampel secara keseluruhan adalah 34 peserta.
IV.3.4.Teknik Penentuan Sampel
Teknik penentuan sampel dilakukan dengan cara sebagai berikut:
1. Dari populasi wanita menopause, dilakukan pemilihan sampel sesuai
kriteria inklusi dan eksklusi
2. Dari jumlah sampel yang memenuhi syarat, dibagi menjadi 2 kelompok
secara random yaitu kelompok intervensi dan kelompok kontrol (masingmasing kelompok sesuai perhitungan jumlah sampel, yaitu 17 orang di tiap
kelompok)
IV.4.Variabel Penelitian
IV.4.1. Variabel Bebas
: Suplemen Vitamin E (α-tokoferol 400IU dengan
nama dagang E400®)
IV.4.2. Variabel Tergantung : kadar hormon estrogen (estradiol)
IV.4.3. Variabel Terkendali : pola hidup (diet, aktivitas fisik)
IV.5. Definisi Operasional Variabel
Vitamin E ( E400®) bentuk sediaan vitamin E berupa kapsul softgel, berwarna
kuning yang mengandung 400 IU vitamin E, diberikan
53
selama 1x/minggu, untuk dikonsumsi 1 kapsul/hari. Softgel
kemudian akan dimasukkan ke dalam kapsul kosong
1000mg berwarna emas-hijau.
Plasebo
bentuk sediaan berupa tablet salut gula berwarna merah,
mengandung 100 mg B1, diberikan selama 1x/minggu,
untuk dikonsumsi 1 kapsul/hari. Tablet kemudian akan
dihancurkan menjadi bubuk dan dimasukkan ke dalam
kapsul kosong 1000mg berwarna emas-hijau.
Estradiol
konsentrasi estradiol bebas dalam darah yang diperiksa
menggunakan alat ADVIA Centaur Enhanced Estradiol, di
mana kadar yang rendah bila < 30 pg/ml dan normal ≥ 30
pg/ml
Penyakit ovarium
yang dikategorikan dalam penyakit ovarium antara lain
mioma, kista, PCOS yang sudah didiagnosa oleh dokter
obs/gyn sebelumnya, serta apabila sudah pernah melakukan
histerektomi
Pola hidup
kebiasaan yang dilakukan secara rutin sebagai aktivitas
sehari-hari, termasuk di antaranya mengenai gizi (pola
makan sehari 3x secara teratur dan nutrisi sesuai angka
kecukupan gizi) dan aktifitas fisik (berolahraga 3x
seminggu)
54
IV.6. Bahan dan Alat Penelitian
Bahan:
1. Darah wanita menopause berusia 45-60 tahun untuk diperiksa di
laboratorium Prodia
2. Suplemen vitamin E (E400®) yang telah disiapkan peneliti dalam satu
kapsul untuk sehari sekali minum. Satu kapsul mengandung 400IU
vitamin E (d-α-tokoferol)
3. Plasebo berupa vitamin B1 (Betamin®) yang telah disiapkan peneliti satu
dalam kapsul untuk sehari sekali minum. Satu tablet mengandung 100mg
B1 (Tiamin)
4. Kapsul kosong 1000mg berwarna emas-hijau untuk dimasukkan perlakuan
(vitamin E) dan plasebo (vitamin B1)
o Vitamin E (intervensi) dan Vitamin B1 (plasebo) sama-sama
dimasukkan ke dalam kapsul kosong.
o Setelah dimasukkan ke dalam kapsul, masing-masing dari
kelompok vitamin tersebut diambil 7 buah untuk dimasukkan ke
dalam tabung obat
o Tabung-tabung obat yang telah berisi masing-masing vitamin
tersebut dikelompokkan ke dalam kantong yang sudah ditandai
55
o Pada setiap pengambilan vitamin, perawat akan mengambilkan
vitamin tersebut dan memberikannya kepada subyek secara acak
(tidak ada kriteria khusus atau pemilihan khusus)
o Peneliti dan subyek sama-sama tidak mengetahui vitamin yang
mana yang diberikan kepada subyek, hanya perawat yang
mengetahuinya
Alat:
1. Lembar pemeriksaan kadar estradiol di laboratorium Prodia
2. Form pencatatan data dan alat tulis
3. Informed consent untuk bukti kesediaan partisipasi dalam penelitian
4. Kuisioner mengenai pola hidup
IV.7. Prosedur & Alur Penelitian
Wanita menopause yang berusia 45-60 tahun yang memenuhi kriteria sampel akan
diberikan informed consent yang menjelaskan secara rinci, mengenai:
1. Latar belakang dan tujuan penelitian
2. Pemeriksaan yang akan dilakukan
3. Manfaat pemeriksaan dan penelitian ini
4. Efek samping pemeriksaan
Setelah penjelasan diberikan dan wanita tersebut tidak bersedia dijadikan sampel,
maka akan diekslusikan dari penelitian. Bila setuju, maka informed consent
sebagai sampel penelitian ditandatangani, kemudian dilakukan anamnesis,
56
pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan laboratorium untuk level hormon estradiol
yang dilakukan di laboratorium PRODIA Kelapa Gading.
IV.7.1 Prosedur penelitian
a. Prosedur anamnese dan pemeriksaan fisik
Anamnese dilakukan dengan mengisi kuisioner dan pemeriksaan fisik
melalui tekanan darah dan berat badan
b. Prosedur pemeriksaan estradiol
a. Darah vena cubiti diambil sebanyak 5cc menggunakan jarum
disposable ke dalam tabung EDTA pada pukul 7-10 pagi oleh
flebologis dari PRODIA
b. Darah kemudian dikirimkan ke laboratorium PRODIA Kelapa
Gading untuk kemudian dibekukan sempurna
c. Prinsip pemeriksaan menggunakan alat ADVIA Centaur Enhanced
Estradiol menggunakan competitive assay format
d. Endogenous estradiol yang terdapat dalam sampel pasien
dilepaskan dari protein pengikat. Anti-estradiol monodonal
antibodyberlabel acridinium ester ditambahkan untuk mengikat
estradiol. Akhirnya ditambahkan turunan estradiol fase padat untuk
melengkapi reaksi dengan estradiol mengikat antibody berlabel
acridinium. Setelah pencucian, asam dan basa ditambahkan untuk
memulai reaksi chemiluminescent
57
e. Alat secara otomatis melakukan tahap-tahap berikut:
i. Pipet 80µL samel dan 75 µL ancillary pack reagent ke
dalam kuvet dan inkubasi selama 4.5 menit pada 37oC
ii. Pipet 75 µL lite reagent dan inkubasi selama 2.75 menit
pada 37oC
iii. Pipet 100 µL solid phase reagent dengan 25 µL ancillary
well reagent dan inkubasi selama 5.5 menit pada 37oC
iv. Pisahkan, pipet dan cuci kuvet dengan wash 1
v. Pipet masing-masing 300 µL acid reagent dan base reagent
untuk memulai reaksi chemiluminescent
vi. Jumlah estradiol yang terdapat dalam sampel pasien
berbanding terbalik dengan jumlah RLU yang terdeteksi
alat
f.
Metode pemeriksaan: chemiluminescent
g. Penanganan sampel:
o Pastikan sampel membeku sempurna sebelum disentrifuge
o Sampel hanya dapat dibekukan 1x dan harus dihomogenkan
setelah mencair sempurna sebelum digunakan
o Sampel harus bebas fibrin dan partikel lainnya, partikel dapat
dihilangkan dengan sentrifuge 10.000 g selama 10 menit
o Sampel harus bebas gelembung
IV.7.2. Pemberian perlakuan
58
a. Setelah didapatkan sampel, peserta dibagi menjadi dua grup intervensi
secara acak:

Intervensi I
: pemberian plasebo vitamin B1 (Betamin®)

Intervensi II
: pemberian suplemen vitamin E (E400®)
b. Kadar estradiol diukur dan dicatat pada awal penelitian
c. Intervensi/perlakuan diberikan selama 12 minggu.
d. Peserta diberikan vitamin E (E400®) per minggu sehingga peneliti
dapat melihat kepatuhan peserta dalam mengkonsumsi vitamin E
(E400®).
e. Setelah 12 minggu dilakukan kembali pengukuran dan pencatatan
kadar estradiol.
f. Subyek wajib melaporkan kepada peneliti bila terdapat keluhankeluhan seperti mual, pusing, diare, ataupun ruam/gatal kemerahan
hingga bengkak
IV.7.3. Alur Penelitian
Populasi
Sampel
Kelompok plasebo (kontrol)
Kelompok vitamin E (perlakuan)
Pengukuran kadar estradiol
sebelum dilakukan intervensi
Pengukuran kadar estradiol
sebelum dilakukan intervensi
Pemberian plasebo selama 12
minggu
Pemberian vitamin E (E400®)
selama 12 minggu
Pengukuran kadar estradiol
setelah dilakukan intervensi
Analisis Data
59
Pengukuran kadar estradiol
setelah dilakukan intervensi
Gambar 4.2. Skema Alur Penelitian
IV.7.4. Prosedur pengambilan data
Pada awal penelitian untuk mendapat data pretest, dipilih masing-masing
17 orang sampel untuk dimasukkan ke dalam kelompok kontrol dan kelompok
perlakuan dengan mengukur kadar estradiol sebelum diberikan perlakuan dan
plasebo.
Untuk mendapatkan data post-test, dilakukan pengukuran kadar estradiol
setelah diberikan perlakuan selama 12 minggu.
IV.8. Analisis Data
1. Analisis deskriptif subjek penelitian meliputi berat badan, tekanan darah
dan kadar estradiol, dilakukan dengan program SPSS.
2. Uji normalitas dengan menggunakan Uji Saphiro-Wilk sebab subjek
penelitian kurang dari 30 sampel. Didapatkan data berdistribusi tidak
normal (p<0.05)
3. Uji komparasi masing-masing kelompok (antara pre dan post test)
dilakukan menggunakan uji Wilcoxon sebab distribusi data tidak normal.
4. Uji komparasi antar kedua kelompok perlakuan dilakukan menggunakan
uji Mann Whitney sebab distribusi data tidak normal.
60
BAB V
HASIL PENELITIAN
Penelitian ini merupakan penelitian double-blind randomized clinical trial
dengan metode Pretest-Posttest Control Group Design yang melibatkan 31
peserta wanita berusia 45-60 tahun yang telah mengalami menopause lebih dari
dua belas bulan dan datang ke klinik di Jl. Kelapa Nias VII PB 15/1, Kelapa
Gading, Jakarta sebagai sampel, yang terbagi menjadi dua kelompok, yaitu
kelompok kontrol diberikan plasebo dan kelompok perlakuan diberikan vitamin
E. Dalam bab ini akan diuraikan analisis deskriptif, uji normalitas data, uji
komparabilitas dan uji efek perlakuan.
V.1. Analisis Deskriptif
Tekanan Darah, Berat Badan serta Kadar Estradiol peserta penelitian (wanita
menopause) diperiksa dan dicatat sebelum diberikan intervensi (hari ke-1) dan
setelah diberikan intervensi (hari ke-84). Hasil analisis deskriptif pada masingmasing kelompok disajikan pada tabel 5.1.
Tabel 5.1
Hasil Analisis Deskriptif
61
Waktu Pengamatan
Variabel
Min
Max
Mean
Posttest (n=31)
SD
Min
Max
Mean
SD
100
130
119.67
11.721
100
130
122.00
7.746
Diastol
70
90
78.67
5.164
70
90
80.67
5.936
BB
48
72
61.47
6.046
49
72
61.64
6.241
Sistol
Vitamin
B1
Pretest (n=31)
Estradiol 11.80
33.90 17.5800 6.49584 11.80
24.00 13.2800 3.26676
Tabel 5.1
Hasil Analisis Deskriptif
Waktu Pengamatan
Variabel
Min
Max
Posttest (n=31)
Mean
SD
Min
Max
Mean
SD
110
130
121.88
6.551
110
130
121.25
7.188
Diastol
70
90
80.94
5.836
70
90
80.00
5.164
BB
50
70
60.02
6.376
50
70
60.69
6.449
13.90 12.0250
.60937
Sistol
Vitamin E
Pretest (n=31)
Estradiol 11.80
22.30 15.7938 2.83701 11.80
V.2. Uji Normalitas Data
Data kadar hormon estrogen diuji normalitasnya dengan menggunakan uji
Saphiro-Wilk. Hasilnya menunjukkan bahwa data tidak berdistribusi normal
(p<0,05) disajikan pada Tabel 5.1. Hal tersebut dapat diakibatkan oleh besarnya
variasi kadar hormon estradiol subyek penelitian.
Tabel 5.2
Hasil Uji Normalitas Data Kadar Estrogen
Kelompok Subjek
Kadar estrogen
Kadar estrogen
Kadar estrogen
Kadar estrogen
kontrol pre
perlakuan pre
kontrol post
perlakuan post
V.3. Uji Komparabilitas Data
n
p
Ket.
15
16
15
16
0,007
0,426
0,001
0,001
Tidak normal
Normal
Tidak normal
Tidak normal
62
Analisis komparabilitas bertujuan untuk mengetahui perbandingan rerata
kadar hormon estradiol antar kelompok baik sebelum maupun setelah perlakuan.
V.3.1. Analisis komparabilitas sebelum perlakuan
Hasil analisis kemaknaan dengan menggunakan uji Mann-Whitney di mana
disajikan pada Tabel 5.2 berikut
Tabel 5.3
Perbedaan Rerata Kadar Estrogen Antar Kelompok Sebelum Diberi Perlakuan
Kelompok Subjek
Kontrol
Perlakuan
n
Rerata Kadar
Estrogen (pg/dl)
SB
U
p
15
16
17,58
15,79
6,50
2,84
110,50
0,706
Tabel 5.2 di atas menunjukkan bahwa rerata kadar estrogen kelompok
kontrol adalah 17,586,50 dan rerata kelompok vitamin E adalah 15,792,84.
Analisis kemaknaan dengan uji Mann-Whitney menunjukkan bahwa nilai U =
110,50 dan nilai p = 0,706. Hal ini berarti bahwa rerata kadar estrogen pada kedua
kelompok sebelum diberikan perlakuan tidak berbeda (p>0,05).
V.3.2. Analisis komparabilitas setelah perlakuan
Analisis efek perlakuan diuji berdasarkan rerata kadar estrogen antar
kelompok setelah diberikan perlakuan berupa Vitamin E dan plasebo. Hasil
analisis kemaknaan dengan uji Mann-Whitney disajikan pada Tabel 5.3 berikut.
Tabel 5.4
Perbedaan Rerata Kadar estrogen Antar Kelompok Setelah Diberi Perlakuan
63
Kelompok Subjek
Kontrol
Perlakuan
n
Rerata Kadar
Estrogen (pg/dl)
SB
U
p
15
16
13,28
12,03
3,27
0,61
91,50
0,160
Tabel 5.3 di atas, menunjukkan bahwa rerata kadar estrogen kelompok
kontrol adalah 13,283,27 dan rerata kelompok vitamin E adalah 12,030,61.
Analisis kemaknaan dengan uji Mann-Whitney menunjukkan bahwa nilai U =
91,50 dan nilai p = 0,160. Hal ini berarti bahwa rerata kadar estrogen pada kedua
kelompok setelah diberikan perlakuan tidak berbeda secara bermakna (p>0,05).
V.4. Uji Efek Perlakuan
Analisis efek perlakuan pada masing-masing kelompok diuji berdasarkan
rerata kadar estrogen pada masing-masing kelompok antara sebelum dengan
sesudah diberikan perlakuan. Hasil analisis kemaknaan dengan uji Wilcoxon
disajikan pada Tabel 5.4 berikut.
Tabel 5.5
Perbedaan Rerata Kadar Estrogen Sebelum dan Setelah Diberi Perlakuan
pada Masing-masing Kelompok
Kelompok
Kontrol
Perlakuan
Rerata Kadar
estrogen Sebelum
Perlakuan (pg/dl)
Rerata Kadar
estrogen Sesudah
Perlakuan (pg/dl)
Z
p
17,586,50
15,792,84
13,283,27
12,030,61
3,11
3,18
0,002
0,001
Tabel 5.4 di atas menunjukkan bahwa pada hasil dari uji Wilcoxon
didapatkan masing-masing nilai Z = 3,11 dan Z= 3,18 dengan nilai kemaknaan
64
yang sama masing-masing yaitu nilai p = 0,002 dan p = 0,001. Hal ini berarti
bahwa rerata kadar estrogen kelompok kontrol dan kelompok perlakuan sebelum
dan setelah diberi perlakuan berbeda secara bermakna (p<0,05).
18.00
17.58
15.79
16.00
14.00
13.28
12.03
12.00
10.00
8.00
6.00
4.00
2.00
0.00
KONTROL
PERLAKUAN
Sebelum
Sesudah
Gambar 5.1 Grafik Perbandingan Kadar Estrogen Sebelum dan Setelah
Perlakuan antar Kelompok
65
BAB VI
PEMBAHASAN HASIL PENELITIAN
VI.1. Subyek Penelitian
Penelitian ini merupakan penelitian double blind randomized clinical trial
dengan rancangan pretest-posttest control group design yang menggunakan
wanita menopause sebagai subyek penelitian yaitu 31 wanita yang telah
menopause lebih dari 12 bulan, berusia 45-60 tahun, dimana subyek dibagi
menjadi dua kelompok yaitu kelompok kontrol yang diberikan plasebo Vitamin
B1 (Tiamin) dan kelompok perlakuan yang diberikan Vitamin E (Tokoferol)
400IU/hari selama 12 minggu.
Jumlah wanita menopause yang mendaftar untuk mengikuti penelitian
adalah 36 orang. Namun yang memenuhi kriteria (nilai ≥ 10 untuk kuisioner pola
hidup) adalah 33 orang. Dari 33 orang subyek, yang menyelesaikan penelitian dan
menjadi subyek analisis adalah 31 orang (dua peserta DO karena tidak kembali ke
klinik untuk pemeriksaan mingguan). Penelitian ini membutuhkan peserta
penelitian minimal 30 orang yang didapatkan dari penelitian sebelumnya (Kong
Koh et al., 1999).
66
Wanita yang dipilih berusia 45-60 tahun karena pada rentang usia tersebut
rata-rata wanita sudah menopause lebih dari dua belas bulan. Dipilih wanita yang
telah menopause lebih dari dua belas bulan karena ingin mendapatkan kadar
estradiol yang abnormal (<30 mg/dL).
Pemeriksaan darah dilakukan pada pukul 7-10 pagi karena dipengaruhi oleh
variasi diurnal. Hormon estradiol dipengaruhi oleh ritme sirkardian yaitu adanya
46
variasi diurnal pada wanita pasca menopause yang diperkirakan karena adanya
variasi pada kelenjar adrenal.
Wanita yang sedang mengkonsumsi Vitamin C, B6, B12, Asam Folat tidak
dimasukkan kriteria penelitian sebab pada penelitian terdahulu oleh Palmas
(2006) didapatkan bahwa vitamin tersebut di atas dapat meningkatkan kadar
hormon estradiol pada wanita menopause.
Penelitian ini menggunakan dosis Vitamin E 400IU dengan pertimbangan
bahwa penelitian terdahulu yang dilakukan pada wanita postmenopause sehat
(bukan pasien atau penyintas kanker payudara) menggunakan dosis 400IU yang
menemukan bahwa hot flush menghilang, jadi peneliti ingin membuktikan bahwa
apakah estrogen meningkat.
VI.2. Pengaruh pemberian Vitamin E terhadap kadar hormon estradiol pada
wanita menopause
Estradiol merupakan hormon estrogen utama yang paling aktif dan paling
banyak yang diproduksi oleh ovarium sebelum masa menopause. (Martini 2006b,
Jacoeb 2009, Pangkahila 2015). Pada keadaan menopause, folikel pada ovarium
67
yang mensintesis estrogen semakin banyak yang mengalami atresia sehingga
kadar hormon estradiol secara fisiologis menurun hingga <30pg/ml. Atresia
folikel terjadi akibat proses degeneratif yang irreversible. Oleh sebab itu,
dibutuhkan estrogen yang berasal dari luar ovarium (exogenous estrogen) untuk
memperbaiki dan meringankan gejala menopause. Penelitian ini dilakukan untuk
membuktikan bahwa Vitamin E dapat mempengaruhi produksi exogenous
estrogen.
Dari hasil penelitian dan analisis data, didapatkan bahwa kadar hormon
estradiol pada kedua kelompok (intervensi dan plasebo) mengalami penurunan
yang signifikan (p<0.05). Namun jika kadar estradiol posttest antara kelompok
intervensi dan perlakuan dibandingkan, tidak ditemukan perbedaan yang
bermakna (p>0,05). Dengan kata lain, pada penelitian ini dapat didapatkan bahwa
Vitamin E memberikan efek yang sama dengan plasebo. Sehingga hipotesis awal
penelitian yang menyatakan bahwa Vitamin E meningkatkan kadar hormon
estradiol pada wanita postmenopause tidak terbukti. Melainkan, pemberian
Vitamin E oral tidak memberikan pengaruh terhadap kadar hormon estradiol
wanita postmenopause. Hal tersebut berbeda dengan penemuan penelitian
terdahulu.
Studi yang dilakukan oleh Palmas (2006) dan review yang dilakukan oleh
Traber dan Atkinson (2007) menyatakan bahwa Vitamin E merupakan aromatase
modulator yang meningkatkan kadar hormon estrogen. Namun, kelemahan yang
dimiliki oleh Palmas (2006) adalah bahwa studi tersebut dilakukan tanpa
kelompok kontrol. Sedangkan Traber dan Atkinson (2007) tidak memberikan
68
metode yang jelas dalam pemilihan studi review mereka. Sedangkan review
article yang ditulis oleh Doshi dan Argawal (2013) menyatakan bahwa Vitamin E
memperbaiki fungsi adrenal yang dapat meningkatkan produksi hormon estrogen.
Namun kelemahan yang dimiliki adalah terbatasnya penggunaan review yang
komprehensif terhadap topik yang diangkat.
Studi yang dilakukan oleh Siler et al. (2004) menyatakan bahwa Vitamin E
secara signifikan menurunkan ekspresi dari aromatase sehingga mengakibatkan
penurunan dari sintesis estrogen. Studi lain yang dilakukan oleh Lee et al. (2004)
menyatakan bahwa Vitamin E mengikat reseptor estrogen dan bekerja sebagai
antagonis dari sinyal estrogen. Oleh dua teori di atas, dapat disimpulkan bahwa
pembentukan exogenous estrogen dihambat oleh Vitamin E sebagai aromatase
inhibitor (Siler et al., 2004) atau sebagai estrogen antagonis (Lee et al., 2009).
Namun penelitian keduanya dilakukan pada hewan.
Pada penelitian ini, kelemahan yang dapat menyebabkan hasil yang
berlawanan dengan hipotesis awal berhubungan dengan absorpsi dari Vitamin E.
Absorpsi Vitamin E dipengaruhi oleh dietary lipid, di mana absorpsi ditingkatkan
oleh monogliserida dan MCT namun dihambat oleh PUFA, sehingga absorpsi
Vitamin E sebaiknya saat perut dalam kondisi kosong. Bahwa peneliti tidak
memberikan aturan minum yang sama pada semua subyek, sehingga tingkat
absorpsi Vitamin E subyek berbeda-beda dan tidak didapatkan hasil yang
maksimal. Absorpsi Vitamin E terletak pada jejunum dalam bentuk intact micells
untuk menembus sel enterosit dan mencapai sistem limfatik untuk masuk ke
dalam sirkulasi darah. Oleh karena double coating Vitamin E yang dilakukan
69
dalam penelitian ini, pemecahan Vitamin E menjadi micells dapat terlambat dan
penyerapan yang seharusnya terjadi pada jejunum juga dapat terganggu sehingga
sehingga hasil yang didapat tidak maksimal.
Perbedaan hasil yang ditemukan di atas dapat diakibatkan oleh beberapa
hal, di antaranya adalah oleh karena perbedaan subyek penelitian (penelitian
terhadap hewan dan manusia), kelemahan yang dimiliki oleh penelitian
sebelumnya, atau oleh karena kelemahan yang dimiliki oleh penelitian ini.
70
BAB VII
KESIMPULAN DAN SARAN
VII.1. Kesimpulan
Berdasarkan hasil penelitian didapatkan kesimpulan sebagai berikut:
Pemberian Vitamin E oral dosis 400IU/hari tidak berpengaruh terhadap kadar
estradiol dalam darah wanita menopause.
VII.2. Saran
Beberapa kelemahan dalam penelitian ini meliputi tidak adanya aturan
minum Vitamin E serta adanya double coating dari Vitamin E, sehingga hasil
yang didapatkan dari penelitian tidak maksimal. Dengan adanya keterbatasan
tersebut, maka diharapkan penelitian serupa dapat dilakukan dengan lebih lanjut
dan lebih teliti untuk mendapatkan hasil yang lebih optimal dan dapat berdampak
bagi masyarakat luas.
71
51PUSTAKA
DAFTAR
Azzi, A. 2007. “Molecular Mechanism of α-tocopherol Action”. Free Radical
Biology & Medicine, 43, p.16-21
Davis, S.R., Lambrinoudaki, I., Lumsden, M., Mishra, G.D., Pal, L., Rees, M.,
Santoro, N., Simoncini, T. 2015. “Menopause”. [Cited June 2016].
Available
from:
https://www.researchgate.net/figure/282533405_fig5_Figure-3Menopausal-loss-of-ovarian-function-Several-processes-contribute-todeclining
Dennehy, C. and Tsourounis, C. 2010. “A review of select vitamins and minerals
used by postmenopausal women”. Maturitas, 66 (4), p.370-380
Doshi, S.B. and Agarwaal, A. 2013. “The Role of Oxidative Stress in
Menopause”. Journal of Mid-Life Health, 4(3), p.140-146
Dull, A. 2009. “Menopausal transition”. McMaster Pathophysiology Review.
[Cited June 2016]. Available from: http://www.pathophys.org/menopause/
Hall, D.C. 2001. “Nutritional Influences on Estrogen Metabolism”. Advances
Nutritional Science Reports, p.1-8
Hathcock, J.N., Azzi, A., Blumberg, J., Bray, T., Dickinson, A., Frei, B., Jialal, I.,
Johnston, CS., Kelly, FJ., Kraemer, K., Packer, L., Parthasarathy, S., Sies,
H., Traber, MG. 2005. “Vitamins E and C are Safe Across a Broad Range
of Intakes”. American Journal of Clinical Nutrition, 81, p.736-745
Hill, K. 1996. “The Demography of Menopause”. Maturitas. 23(2), p.113-127
72
Iswayuni, N. 2011. “Pemberian Ekstrak Plasenta Meningkatkan Kadar Estradiol
dan FSH Serta Mengurangi Gejala Menopause” (tesis). Denpasar:
Program Pascasarjana Biomedik Universitas Udayana
Jacoeb, T.Z. 2009. “Endokrinologi Reproduksi pada Wanita”. Dalam:
Wiknjosastro H, Saiffudin AB, Rachimhadhi T, editor. Ilmu Kandungan
Edisi Kedua. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono Prawirohardja, p.70-98
Kasper, D.L., Braunwald, E., Fauci, A.S., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson,
J.L. 2005. “Disorders of the Female Reproductive System”. Dalam:
Harrison’s Manual of Medicine. 16th edition. New York: McGraw Hill,
p.839-847
Koh, K.K., Blum, A., Hathaway, L., Mincemoyer, R., Csako, G., Waclawiw,
M.A., Panza, JA., Cannon, RO. 1999. “Vascular Effects of Estrogen and
Vitamin E Therapies in Postmenopausal Women”. Circulation, 100,
p.1851-1857.
Martini, F.H., Ober, W.C., Garrison, C.W., Welch, K., Hutchings, R.T. 2006a.
“The Endocrine System” Dalam: Fundamental of Anatomy & Physiology
seventh edition. San Fransisco: Pearson Benjamin Cumming, p.598-629
Martini, F.H., Ober, W.C., Garrison, C.W., Welch, K., Hutchings, R.T. 2006b.
“The Reproductive System”. Dalam: Fundamental of Anatomy &
Physiology seventh edition. San Fransisco: Pearson Benjamin Cumming,
p.1061-1067
Mehranjani, S.M., Noorafshan, A., Hamta, A., Momeni, H.R., Abnosi, M.H.,
Mahmoodi, M., Anvari, M., Hazaveh, M. 2010. “Effects of Vitamin E on
Ovarian Tissue of Rats Following Treatment with P-Nonylphenol: A
Stereological Study”. Iranian Journal of Reproductive Medicine, 8, p.1-9
Miquel, J., Ramirez-Bosca, A., Ramirez-Bosca, J.V., Alperi, J.D. 2006.
“Menopause: A Review on the Role of Oxygen Stress and Favorable
Effects of Dietary Antioxidant”. Archives of Gerontology and Geriatrics,
42(3), p.289-306
Molavi, M., Razi, M., Malekinejad, H., Amniattalab, A., Rezaie, H. 2014.
“Vitamin E Improved Cypermethrin-Induced Damages in The Ovary of
Rats; Evidence for Angiogenesis and p53 Involvement”. Pesticide
Biochemistry and Pharmacology, 110, p.27-35
Palmas, W. 2006. “Effects of Short-Term Supplementation with Ascorbate,
Folate, and Vitamins B6 and B12 on Inflammatory Factors and Estrogen
Levels in Obese Postmenopausal Women”. International Journal for
Vitamin and Nutrition Research, 76(1), p.34-38
73
Pangkahila, W. and Wong, L.W. 2015. Evidence-Based Anti-Aging Medicine
Hormone Replacement Therapy. Singapore: TLC Publication, p.45-50
Pangkahila, W. 2007. Anti-Aging Medicine: Memperlambat Penuaan,
Meningkatkan Kualitas Hidup. Jakarta: Penerbit Buku Kompas, p.8-49
Peralta, E., Brewer, A., Louis, S., Dunnington, G. 2009. “Vitamin E Increases
Biomarkers of Estrogen Stimulation When Taken With Tamoxifen”.
Journal of Surgical Research, 153(1), p.143-147
Pocock, S. 2008. Clinical Trials: A Practical Approach. Chichester: John Wiley
and Sons, p.127-128.
Rachman, L.A. 2009. “Protokol Terapi Sulih Hormon pada Perempuan”.
Disampaikan Pada Simposium Ilmiah Nasional Perkapi. Jakarta. 18-19
Juli.
Rosset, J.W. 2005. “Menopause, Micronutrient, and Hormone Therapy”. The
American Journal of Clinical Nutrition. p.1223-1231
Sastrawinata, S. 2009. “Wanita dalam Berbagai Masa Kehidupan”. Dalam:
Wiknjosastro, H., Saiffudin, A.B., Rachimhadhi, T., editor. Ilmu
Kandungan Edisi Kedua. Jakarta: PT Bina Pustaka Sarwono
Prawirohardja, p.125-128
Setiati, S., Harimurti, K., Roosherve, A.G. 2009. “Proses Menua dan Implikasi
Kliniknya”. Dalam: Sudoyo A.W., Setiyohadi B., Alwi, I., Simadibrata,
M., Setiati, S., editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi 5. Jakarta:
Interna Publishing, p.757-767.
Setiati, S. dan Laksmi, P.W. 2009. “Kesehatan Perempuan”. Dalam: Sudoyo
A.W., Setiyohadi B., Alwi, I., Simadibrata, M., Setiati, S., editor. Buku
Ajar Ilmu Penyakit Dalam Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing, p.101-112.
Setiyohadi, B. 2009. “Kesehatan Keluarga”. Dalam: Sudoyo A.W., Setiyohadi B.,
Alwi, I., Simadibrata, M., Setiati, S., editor. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing, p.113-129
Sherwood, L. 2004. “The Reproductive System”. In: Human Physiology Fifth
Edition. Belmont, p.781.
Siler, U., Barella, L., Spitzer, V., Schnorr, J., Lein, M., Goralczyk, R., Wertz, K.
2004. “Lycopene and Vitamin E interfere with autocrine/paracrine loops in
the Dunning prostate cancer model”. The FASEB Journal express article
10.1096/fj.03-1116fje, p.1-23.
74
Smolarek, A.K. and Suh, N. 2011. “Chemopreventive Activity of Vitamin E in
Breast Cancer: A Focus on γ- and δ-Tocopherol”. Nutrients, 3(12), p.962986
Sofronescu, A.G. and Staros, E.B. 2015. [Cited Desember 2015] Available at:
http://emedicine.medscape.com/article/2089003-overview#a1
Speroff, L., Glass, R.H., Kase, N.G. 2005. “Menopause and Perimenopausal
Transition”. In: Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility.
Lippincott Williams and Wilkins. 7th ed. Philadelphia: p.643-707
Strearns, V., Ullmer, L., Lopez, J.F., Smith, Y., Isaacs, C., Hayes, D.F. 2002.
“Hot Flushes”. The Lancet, 360, p.1851-1861
Traber, M.G. and Atkinson, J. 2007. “Vitamin E, antioxidant and nothing more”.
Free Radical Biology & Medicine, 43, p.4-15
Tucker, J.M. and Townsed, D.M. 2005. “Alpha-Tocopherol: roles in prevention
and therapy of human disease”. Biomedicine & Pharmacotherapy, 59(7),
p380-387
Tulane
University. 2014. [Cited September 2015]
http://e.hormone.tulane.edu/learning/estrogens.html.
Available
at:
Ziaei, S., Kazemnejad, A., Zareai, M. 2007. “The Effect of Vitamin E on Hot
Flashes in Menopausal Women”. Gynecol Obstet Invest, 64, p.204-207
75
LAMPIRAN 1
KUISIONER MENGENAI POLA HIDUP
1. NAMA
:
2. USIA
:
3. ALAMAT
:
4. STATUS PERKAWINAN
: KAWIN / TIDAK KAWIN / JANDA
+1
5. PENDIDIKAN
0
-1
: SD / SMP / SMA / SARJANA
-2
-1
0
+1
6. UMUR SAAT PERTAMA KALI HAID ………….. TAHUN
7. RIWAYAT KETERATURAN MENSTRUASI SEBELUM USIA 40
TAHUN
a. TERATUR
b. TIDAK TERATUR
+1
-1
8. BERAPA LAMA IBU SUDAH BERHENTI HAID
a. < 1 TAHUN
b. ≥ 1 TAHUN
-1
9. APAKAH IBU BEROLAHRAGA
a. TIDAK -1
+1
76
b. YA (JIKA YA, BERAPA KALI SEMINGGU)
i. < 3XSEMINGGU (……….menit)
+1
ii. ≥ 3X SEMINGGU (……….menit)
+2
10. JENIS OLAHRAGA YANG IBU LAKUKAN
a. RINGAN (JALAN KAKI) +1
b. SEDANG (BERENANG, SEPEDA, JOGGING, SENAM) +2
c. BERAT (BERLARI, TENIS, BOXING)
11. MENGENAI FOOD PATTERN
JENIS
SETIAP
3X/
2X/
1X/
TIDAK
MAKANAN
HARI
MINGGU MINGGU MINGGU PERNAH
KEDELAI
SUSU
DAGING SAPI
-2
-1
0
+1
+2
12. DALAM 1 BULAN INI, BAGAIMANA KEBIASAAN TIDUR IBU
TIDUR PUKUL……….
BANGUN PUKUL……….
<5 jam
-1
≥5 jam
+1
13. APAKAH SETELAH TIDUR, IBU TERBANGUN TENGAH MALAM
a. YA
-1
b. TIDAK
+1
14. APAKAH SETELAH TERBANGUN, IBU DAPAT TIDUR KEMBALI
a. YA
+1
b. TIDAK
-1
15. APAKAH IBU MEROKOK SECARA RUTIN
a. YA
-1
b. TIDAK
+1
16. APAKAH IBU MINUM ALKOHOL SECARA RUTIN
77
a. YA
b. TIDAK
-1
+1
17. APAKAH
IBU
SEDANG/PERNAH
MENGGUNAKAN
TERAPI
HORMON, KORTIKOSTEROID, OBAT ANTIKEJANG, TIROKSIN,
JAMU (BERBENTUK KAPSUL)
a. YA
b. TIDAK
-1
+1
PERTANYAAN SCREENING YANG DILAKUKAN SECARA LISAN OLEH
PENELITI SEBELUM MENCARI SAMPEL ADALAH:
1. Apakah anda sudah menopause?
2. Sudah berapa lama anda menopause?
3. Apakah anda pernah menjalani operasi (seperti histerketomi), pengobatan
kemoterapi, radioterapi?
4. Apakah anda mengkonsumsi vitamin (seperti vitamin C, B12, B6, Asam
Folat)?
78
LAMPIRAN 2
SURAT KETERANGAN ISI VITAMIN E400
79
LAMPIRAN 3
INFORMED CONSENT
80
PENJELASAN PENELITIAN
Ibu-ibu yang terhormat,
Saat memasuki usia 40 tahun, ibu-ibu akan memasuki masa di mana siklus
haid yang teratur selama ini terganggu, serta timbulnya keluhan dan gejala baik
secara fisik maupun emosional yang bersifat alamiah. Hal tersebut disebut
menopause, yang terjadi akibat produksi dari hormon estrogen (hormon
kewanitaan) oleh indung telur berhenti. Gejala dan keluhan yang timbul akibat
penurunan
hormon
tersebut
dapat
mengganggu
kualitas
hidup
seperti
meningkatkan risiko keropos tulang dan penyumbatan pembuluh darah.
Penelitian yang berjudul “Pemberian vitamin E oral meningkatkan level
estradiol pada wanita postmenopause” ini membutuhkan sekitar 34 ibu-ibu yang
berusia 45-60 tahun dan telah menopause lebih dari 1 tahun untuk melihat apakah
ada perbaikan dari hormon tersebut setelah mengkonsumsi vitamin E selama 12
minggu. Manfaat yang dapat dirasakan oleh peserta penelitian adalah
pengurangan gejala-gejala menopause, baik fisik maupun emosional.
Efek samping mungkin dapat terjadi apabila konsumsi vitamin melebihi
dosis yang ditetapkan, seperti diare, mual, nyeri lambung, rasa lesu, gangguan
penyerapan Vitamin A dan Vitamin K. Bila terjadi efek samping, mohon ibu-ibu
segera menghubungi peneliti sehingga dapat diberikan pengobatan yang baik dan
peserta dapat kembali sehat
Bila ibu-ibu bersedia mengikuti penelitian ini, pertama-tama ibu akan
mengisi kuisioner untuk mengetahui pola hidup ibu selama ini dan riwayat
kesehatan ibu. Setelah itu, akan dilihat apabila ibu masuk kriteria untuk penelitian
ini. Bila iya, darah ibu akan diambil dari daerah lengan oleh petugas PRODIA
Kelapa Gading untuk kemudian diproses dan diperiksakan hormonnya di
laboratorium PRODIA. Setelah darah ibu diambil, ibu akan diberikan vitamin.
Vitamin yang akan kami berikan ada 2 macam, ibu-ibu sekalian akan
diacak dalam menerima vitamin tersebut. Kami juga ingin mengingatkan bahwa
vitamin harus diminum setiap hari, sehingga akan cukup merepotkan
81
Vitamin akan kami berikan setiap minggu selama 12 kali, jadi total
penelitian ini selama 12 minggu. Setelah lewat 12 minggu, darah ibu-ibu akan
kembali diambil oleh petugas PRODIA untuk kemudian diperiksakan kadar
hormonnya.
Sisa sampel darah ibu akan disimpan oleh PRODIA selama kurang lebih 1
tahun, setelah itu akan dimusnahkan.
Data mengenai penelitian ini akan disimpan secara rahasia oleh peneliti
dan hanya dapat diakses oleh peneliti.
Dalam melaksanakan penelitian ini, peran ibu-ibu sebagai subyek
penelitian tidak ada paksaan. Bila di tengah penelitian, ibu-ibu tidak bersedia
melanjutkan maka tidak akan ada sanksi yang dikenakan kepada ibu-ibu sekalian.
Demikianlah penjelasan kami, atas perhatian dan kesediaan ibu-ibu dalam
memberikan waktunya, kami ucapkan banyak terima kasih. Bila ada hal yang
belum jelas sehubungan dengan penelitian ini, silahkan menghubungi kami di HP
08161189055.
Hormat kami,
dr. Astrid Tanumihardja
SURAT PERNYATAAN PERSETUJUAN IKUT SERTA DALAM PENELITIAN
Yang bertandatangan di bawah ini
82
Nama Responden
:
Usia
:
Alamat
:
Telah mendapat penjelasan tentang maksud, tujuan dan manfaat penelitian dengan
judul:
PEMBERIAN VITAMIN E ORAL MENINGKATKAN
LEVEL ESTRADIOL PADA WANITA
POSTMENOPAUSE
Menyatakan bersedia ikut serta sebagai sampel penelitian dan mengikuti prosedur
penelitian seperti yang telah disampaikan di atas.
JAKARTA,
SAKSI
(
RESPONDEN
)
(
PENELITI
dr. Astrid Tanumihardja
LAMPIRAN 4
CASE REPORT FORM
)
83
Dalam menjalankan penelitian ini, dapat terjadi efek samping, walaupun obat
yang diberikan telah beredar luas di masyarakat. Untuk memonitor apakah ada
efek samping yang dialami oleh peserta penelitian, maka peneliti membuat case
report form apabila nanti diperlukan untuk mengetahui adanya efek samping
akibat vitamin yang digunakan
Keluhan
Ya
Mual
Pusing
Diare
Alergi (ruam kemerahan, gatal-gatal pada kulit,
bengkak di wajah dan tubuh)
LAMPIRAN 5
SURAT PERNYATAAN
Tidak
84
Vitamin E dengan nama dagang (E400®) yang diproduksi oleh Konimex
telah mendapat sertifikasi BPOM dari Departemen Kesehatan Indonesia sebagai
produk yang aman untuk digunakan. Kandungan dari vitamin E (E400®) seperti
tertera pada brosurnya adalah d-alpha-tocopherol 400IU. Berdasarkan atas
keterangan yang terdapat pada brosurnya, maka vitamin E (E400®) aman
digunakan pada manusia tanpa adanya efek samping.
Sehubungan dengan hal tersebut di atas, kami sebagai peneliti akan
mengadakan penelitian dengan menggunakan orang coba (sampel) wanita yang
datang ke klinik pribadi peneliti. Penelitian ini belum pernah dilakukan di
Indonesia, sehingga peneliti akan mencoba menggali kebenaran hasil dari vitamin
E (E400®) tersebut. Bila dalam penelitian ini ada masalah dengan orang coba
(sampel), maka peneliti akan bertanggung jawab sepenuhnya.
Demikianlah surat pernyataan ini dibuat untuk menjelaskan pelaksanaan
penelitian dengan menggunakan produk vitamin E dengan nama dagang (E400®)
Peneliti
dr. Astrid Tanumihardja
LAMPIRAN 6
PENGEMASAN ULANG VITAMIN E DARI KAPSUL SOFTGEL
85
Sebelum penelitian dilakukan, peneliti melakukan percobaan dalam
memasukkan Vitamin E yang berupa softgel ke dalam kapsul kosong 1000mg.
Peneliti kemudian mengamati sampai batas berapa hari kapsul kosong yang diisi
softgel vitamin E tersebut tidak meleleh. Didapatkan bahwa sampai batas 10 hari,
kapsul kosong yang diisi softgel vitamin E tidak meleleh sehingga aman untuk
diberikan kepada pasien. Selain itu untuk menjaga agar suasana di dalam tabung
obat yang diberikan kepada pasien tetap kering, diberikan minimal satu buah
silica gel/tabung.
LAMPIRAN 7
Hasil Analisis Deskriptif
Descriptive Statistics
N
Minimum
a
Maximum
Mean
Std. Deviation
86
Sistol_pre
15
100
130
119.67
11.721
Diastol_pre
15
70
90
78.67
5.164
Sistol_post
15
100
130
122.00
7.746
Diastol_post
15
70
90
80.67
5.936
BB_pre
15
48
72
61.47
6.046
BB_post
15
49
72
61.64
6.241
Estradiol_pre
15
11.80
33.90
17.5800
6.49584
Estradiol_post
15
11.80
24.00
13.2800
3.26676
Valid N (listwise)
15
a. Kelompok = Kontrol
Descriptive Statistics
N
Minimum
a
Maximum
Mean
Std. Deviation
Sistol_pre
16
110
130
121.88
6.551
Diastol_pre
16
70
90
80.94
5.836
Sistol_post
16
110
130
121.25
7.188
Diastol_post
16
70
90
80.00
5.164
BB_pre
16
50
70
60.02
6.376
BB_post
16
50
70
60.69
6.449
Estradiol_pre
16
11.80
22.30
15.7938
2.83701
Estradiol_post
16
11.80
13.90
12.0250
.60937
Valid N (listwise)
16
a. Kelompok = Perlakuan
LAMPIRAN 8
Uji Normalitas Data
Tests of Normality
Kelompok
Kolmogorov-Smirnova
Shapiro-Wilk
87
Statistic
Estradiol_pre
Estradiol_post
Kontrol
df
.220
Sig.
Statistic
df
Sig.
15
.049
.819
15
.007
*
.946
16
.426
Perlakuan
Kontrol
.138
16
.200
.334
15
.000
.535
15
.000
Perlakuan
.457
16
.000
.430
16
.000
a. Lilliefors Significance Correction
*. This is a lower bound of the true significance.
LAMPIRAN 9
Uji Mann-Whitney kadar Estradiol antar kelompok Sebelum dan Setelah
Perlakuan
Mann-Whitney Test
Group Statistics
Kelompok
Estradiol_pre
Estradiol_post
N
Mean
Std. Deviation
Kontrol
15
17.5800
6.49584
1.67722
Perlakuan
16
15.7938
2.83701
.70925
Kontrol
15
13.2800
3.26676
.84347
Perlakuan
16
12.0250
.60937
.15234
Ranks
Kelompok
Estradiol_pre
Estradiol_post
Std. Error Mean
N
Mean Rank
Sum of Ranks
Kontrol
15
16.63
249.50
Perlakuan
16
15.41
246.50
Total
31
Kontrol
15
17.90
268.50
Perlakuan
16
14.22
227.50
Total
31
Test Statisticsb
Estradiol_pre Estradiol_post
Mann-Whitney U
110.500
91.500
Wilcoxon W
246.500
227.500
-.377
-1.405
Asymp. Sig. (2-tailed)
.706
.160
Exact Sig. [2*(1-tailed
Sig.)]
.711a
.264a
Z
a. Not corrected for ties.
88
Test Statisticsb
Estradiol_pre Estradiol_post
Mann-Whitney U
110.500
91.500
Wilcoxon W
246.500
227.500
-.377
-1.405
Asymp. Sig. (2-tailed)
.706
.160
Exact Sig. [2*(1-tailed
Sig.)]
.711a
.264a
Z
b. Grouping Variable: Kelompok
LAMPIRAN 10
Uji Wilcoxon Kadar Estradiol masing-masing kelompok antara Sebelum
dengan Setelah Perlakuan
Kelompok = Kontrol
Paired Samples Statisticsa
Mean
Pair 1
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
Estradiol_pre
17.5800
15
6.49584
1.67722
Estradiol_post
13.2800
15
3.26676
.84347
a. Kelompok = Kontrol
Wilcoxon Signed Ranks Test
Ranksd
N
Estradiol_post - Estradiol_pre
Negative Ranks
Positive Ranks
7.50
90.00
b
1.00
1.00
1
c
2
Total
15
b. Estradiol_post > Estradiol_pre
c. Estradiol_post = Estradiol_pre
d. Kelompok = Kontrol
Test Statisticsb,c
Estradiol_post Estradiol_pre
-3.111a
.002
Sum of Ranks
12a
Ties
a. Estradiol_post < Estradiol_pre
Z
Asymp. Sig. (2-tailed)
Mean Rank
89
a. Based on positive ranks.
b. Kelompok = Kontrol
c. Wilcoxon Signed Ranks Test
Kelompok = Perlakuan
Paired Samples Statisticsa
Mean
Pair 1
N
Std. Deviation
Std. Error Mean
Estradiol_pre
15.7938
16
2.83701
.70925
Estradiol_post
12.0250
16
.60937
.15234
a. Kelompok = Perlakuan
Wilcoxon Signed Ranks Test
Ranksd
N
Estradiol_post - Estradiol_pre
Negative Ranks
Positive Ranks
0b
.00
.00
c
Total
16
Test Statisticsb,c
Estradiol_post Estradiol_pre
a. Based on positive ranks.
b. Kelompok = Perlakuan
c. Wilcoxon Signed Ranks Test
91.00
3
b. Estradiol_post > Estradiol_pre
c. Estradiol_post = Estradiol_pre
d. Kelompok = Perlakuan
-3.182a
.001
Sum of Ranks
7.00
13
Ties
a. Estradiol_post < Estradiol_pre
Z
Asymp. Sig. (2-tailed)
Mean Rank
a