perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id commit to user 5 BAB II

perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
BAB II
LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka
1. Sediaan Lepas Lambat
Berbagai macam bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan
obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya
produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan
supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat
yang disebutkan terakhir dikenal sebagai sustained-release (SR), sustainedaction (SA), prolonged-action (PA), controlled-release (CR), extendedrelease (ER), timed-release (TR), dan long-acting (LA) (Ansel dkk., 1999).
Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan obat pada kadar terapetik darah atau jaringan untuk periode
yang diperpanjang (Jantzen dan Robinson, 1996). Penyakit degeneratif seperti
hipertensi membutuhkan bentuk sediaan obat yang ideal yaitu mampu
memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai secara cepat dan
kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang
diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan frekuensi yang benar
dalam bentuk sediaan konvensional peroral akan menghasilkan konsentrasi
obat terapetik steady state di plasma secara cepat dan dipertahankan dengan
pemberian berulang.
commit to user
5
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
6
Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional
peroral antara lain:
1. Melepaskan secara cepat seluruh kandungan dosis setelah diberikan.
2. Konsentrasi obat dalam plasma dan di tempat aksi mengalami
fluktulasi sehingga tidak mungkin untuk mempertahankan konsentrasi
terapetik secara konstan di tempat aksi selama waktu pengobatan,
fluktuasi konsentrasi obat dapat menimbulkan overdosis atau
underdosis jika nilai Cmax dan Cmin melewati range terapetik obat.
3. Obat dengan t1/2 pendek membutuhkan frekuensi pemberian lebih
sering untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam range terapetik.
4. Frekuensi pemberian obat yang lebih sering dapat menyebabkan pasien
lupa sehingga dapat menyebabkan kegagalan terapi (Collett dan
Moreton, 2002).
Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat
(terkendali), yaitu:
a.
Delayed release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan setelah
diberikan, tetapi setelah beberapa waktu kemudian. Contoh: tablet lapis
enterik, kapsul pulsatile-release.
b.
Repeat action menunjukkan bahwa suatu dosis individual dilepaskan
dengan segera setelah diberikan dan dosis kedua atau ketiga kemudian
dilepaskan pada interval tertentu.
c.
Prolonged release menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode
absorpsi yang lebih panjang dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
7
Namun akibatnya onset obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat
dari bentuk sediaan lebih lambat.
d.
Sustained release menunjukkan suatu pelepasan awal dari obat yang
cukup untuk memberikan dosis terapetik setelah pemberian dan kemudian
memberikan suatu pelepasan bertahap dalam suatu periode yang lama.
e.
Bentuk sediaan Extended release melepaskan obat dengan lambat
sehingga konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar
terapetik selama suatu periode yang lama (biasanya antara 8 dan 12 jam).
f.
Bentuk sediaan Controlled release melepaskan obat pada kecepatan yang
konstan dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma yang tetap pada
setiap waktu.
g.
Bentuk sediaan Modified release didefinisikan oleh USP sebagai bentuk
sediaan yang karakter waktu dan tempat pelepasan obatnya dipilih untuk
mendapatkan tujuan terapetik yang tidak diperoleh dengan sediaan
konvensional.
Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan
konvensional lainnya adalah sebagai berikut (Ansel dkk., 1999) :
a) Mengurangi fluktulasi kadar obat dalam darah
b) Mengurangi frekuensi pemberian obat
c) Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien
d) Mengurangi efek samping yang merugikan
e) Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
8
Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah :
1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional
2. Adanya dose dumping, yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat
lepas secara cepat
3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis.
4. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba
mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh
akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional.
5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar (500 mg).
6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar dan
Wikarsa, 2010).
Gambar 1. Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional
dan sustained release (Ansel dkk., 2011).
Faktor – faktor biologi yang mempengaruhi desain bentuk sediaan
lepas lambat peroral diantaranya adalah (Jantzen dan Robinson, 1996) :
a.
Waktu paruh biologis (t1/2)
Obat dengan t1/2 yang pendek merupakan calon yang baik untuk
diformulasi dalam sediaan lepas lambat. Namun obat dengan t1/2 sangat
commit
user besar dalam setiap unit sediaan
pendek memerlukan dosis
yang tosangat
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
9
untuk mempertahankan pelepasan terus-menerus. Secara umum obat
dengan t1/2 yang lebih kecil dari 2 jam seperti furosemid dan levodopa
adalah calon yang jelek untuk sediaan lepas lambat.
b.
Absorpsi
Jika kita berasumsi waktu tinggal obat dan bentuk sediaan dalam tempat
absorpsi saluran gastrointestinal adalah 8 – 12 jam, maka t1/2 absorpsi
maksimum seharusnya sekitar 3 – 4 jam. Sebaliknya, sediaan obat
sampai di tempat absorpsi sebelum obat dilepaskan secara menyeluruh.
Hal ini berhubungan dengan konstanta kecepatan absorpsi minimum
yaitu 0,17 – 0,23 jam-1 untuk memberikan 80 – 95 % selama periode
waktu absorpsi. Senyawa yang mempunyai konstanta kecepatan absorpsi
yang rendah merupakan calon obat yang jelek untuk sediaan lepas
lambat.
c.
Metabolisme
Obat yang dimetabolisme secara signifikan sebelum diabsorpsi baik di
lumen atau jaringan intestinal akan menunjukkan bioavailabilitas yang
rendah.
Faktor fisika kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas
lambat peroral (Jantzen dan Robinson, 1996) adalah :
a.
Ukuran dosis
Sediaan lepas lambat tidak cocok untuk obat – obat yang memiliki dosis
besar, sebab dosis yang besar akan menghasilkan volume sediaan yang
terlalu besar yang tidak bisa diterima sebagai produk oral.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
10
b.
Kelarutan
Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah
bersifat lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan
gastrointestinal dibatasi oleh kecepatan disolusinya.
c.
Koefisien partisi
Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan
menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah.
d.
Stabilitas
Untuk obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan
penurunan bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas
lambat.
2. Formulasi Sediaan Lepas Lambat
Tujuan formulasi sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat
untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis
berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia
atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance,
diantaranya adalah dengan sistem penyalutan, sistem matrik hidrofilik, sistem
reservoir, sistem pembentukan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik
(Collett dan Moreton, 2002).
Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam
sistem berikut ini (Collett dan Moreton, 2002) :
a.
Sistem monolitik atau matrik
Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
11
1). Matrik koloid hidrofilik
Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang larut (soluble
matrix) dan obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau mengembang
2). Matrik lipid atau polimer tidak larut
Partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang tidak larut
(insoluble matrix) dan obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke
dalam matrik dan melarutkan partikel obat. Pelepasan obat
tergantung kemampuan medium air untuk melarutkan channeling
agent sehingga membentuk matrik yang porous dan berkelok –
kelok. Partikel obat terlarut dalam medium air, dan mengisi porous
yang dibentuk channeling agent, berdifusi keluar dari matrik.
b.
Sistem terkontrol membran atau reservoir
Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan
pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar
maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan
hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau
obat yang terlarut dalam
komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem matrik
hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak
mengalami erosi.
c.
Sistem pompa osmotik (osmotic pump)
Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membran
yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet
inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
12
dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran semipermeable
(dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutkannya).
Pada saat tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan
menekan larutan obat keluar melewati lubang membran.
d.
Penyalutan
Penyalutan ini berfungsi mengendalikan ketersediaan bahan aktif dalam
bentuk larutan. Butiran atau granul dengan ketebalan salut yang berbeda
dicampur dengan proporsi agar memiliki karakteristik pelepasan obat
yang diinginkan. Granul yang telah dicampur dengan baik dapat
dimasukkan ke dalam kapsul atau dibuat tablet. Ketebalan penyalut yang
berbeda dan macam bahan yang digunakan mencerminkan kemampuan
kecepatan cairan tubuh menembus penyalut dan melarutkan obat (Ansel
dkk., 2011).
e.
Resin Penukar Ion
Sistem ini melibatkan resin tak larut yang bereaksi dengan obat yang
bermuatan anion maupun kation. Sebuah resin anion bermuatan negatif
dapat bereaksi dengan obat kationik bermuatan positif membentuk
komplek obat tak larut. Di saluran pencernaan, kation dalam usus
(kalium/natrium) menggantikan obat dari resin sehingga obat lepas dan
dapat diserap bebas (Ansel dkk., 2011).
3. Pemeriksaan Kualitas Granul dan Massa Tablet
Pemeriksaan granul dilakukan untuk mendapatkan tablet yang baik.
Keseragaman bentuk granul di dapat menyebabkan keseragaman bentuk tablet,
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
13
sehingga akan dihasilkan massa tablet yang tetap dengan ketepatan takaran
yang tinggi. Pemeriksaan kualitas granul meliputi : moisture content, berat
jenis ruah, berat jenis mampat,dan distribusi ukuran partikel, dan pengetapan.
Uji pemeriksaan kualitas granul perlu dilakukan sebelum proses penabletan.
Sedangkan pemeriksaan kualitas massa tablet meliputi : waktu alir, sudut diam,
dan kompaktibilitas.
a. Waktu Alir
Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir
melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel dan ukuran
partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran ini dapat
diperbaiki melalui bahan pelicin yang menurunkan gesekan antar partikel.
Uji dilakukan dengan menimbang 100 g granul, dimasukkan ke dalam alat
penguji waktu alir yang berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya.
Penutup dibuka kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai semua
serbuk atau granul keluar dari corong. Begitu semua granul keluar
stopwatch dimatikan. Waktu yang diperlukan untuk keluarnya serbuk atau
granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya
sebagai banyaknya serbuk yang mengalir tiap satuan waktu (Banker dan
Anderson, 1986). Kecepatan alir granul yang baik adalah tidak kurang dari
10 gram perdetik untuk 100 gram granul (Parrot, 1971).
b. Sudut Diam
Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk
dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
14
kecil atau sama dengan 30° biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat
mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40° biasanya
daya mengalirnya kurang baik (Banker dan Anderson, 1986).
c. Uji Pengetapan
Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan
terhadap sejumlah granul sehingga diperoleh volume yang konstan. Pada
saat volume konstan partikel serbuk berada pada kondisi paling mampat.
Sifat fisik massa granul yang baik memiliki harga pengetapan lebih kecil
dari 20% (Lachman dkk., 1994).
Tabel I. Kategori Karakteristik Laju Alir Serbuk (USP XXX, 2007)
Karakter Aliran
Excellent
Good
Fair
Passable
Poor
Very poor
Very very poor
Angle of repose (o)
25-30
31-35
36-40
41-45
46-55
56-65
>66
Carr Index (%)
≤10
11-15
16-20
21-25
26-31
31-37
>38
Hausner Ratio (%)
1.00-1.11
1.12-1.18
1.19-1.25
1.26-1.34
1.35-1.45
1.46-1.59
> 1.6
d. Kompaktibilitas
Kompaktibilitas adalah kemampuan suatu bahan dimana volumenya akan
berkurang pada saat mendapat tekanan. Kompaktibilitas yang baik yaitu
berkisar 5% - 20% (Siregar, 2008). Uji kompaktibilitas dilakukan untuk
mengetahui kemampuan granul dalam pengempaan menjadi tablet.
Pengujian ini dilakukan menggunakan mesin tabet single punch dengan
berbagai tekanan dari yang rendah sampai yang tinggi dengan mengatur
kedalaman punch atas turun ke ruang die. Parameter kompaktibilitas
ditunjukkan oleh kekerasan tablet dari hasil pengempaan (Banker dan
Anderson, 1986).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
15
e. Moisture Content
Uji Moisture content dilakukan untuk mengetahui kadar kelembaban dari
granul, pada kondisi kandungan lembab yang tinggi ikatan antar partikel
akan lebih kuat, karena luas kontak antar permukaan serbuk naik. Apabila
gaya tarik antar partikel serbuk semakin kuat, maka serbuk akan semakin
sukar mengalir. Kandungan lembab yang baik adalah 1 – 5% (Voigt, 1995).
f. Berat jenis ruah (Bulk density ) dan berat jenis mampat (tapped density)
Bulk density adalah massa partikel yang menempati suatu unit volume
tertentu. Bulk density merupakan parameter penting untuk proses
pengembangan dan pembuatan sediaan padat. Sekarang digunakan dalam
menentukan jumlah serbuk yang dapat masuk dalam ruang kompresi.
Sedangkan tapped density adalah massa partikel yang menempati suatu unit
volume tertentu setelah adanya hentakan dalam periode waktu tertentu. Nilai
tapped density umumnya lebih tinggi untuk partikel yang bentuknya teratur
(misalnya, bola), dibandingkan dengan partikel berbentuk tidak teratur
seperti jarum. Distribusi ukuran partikel mempengaruhi sifat alir serbuk
halus. Berat jenis ruah dan berat jenis mampat granul mengambarkan
porositas, kompresibilitas dan sifat alir dari granul (Zhang dkk., 2009).
g. Distribusi ukuran partikel
Ukuran granul dapat berkisar dari yang sangat kasar dengan diameter sekitar
10 mm (1 cm), hingga sangat baik, mendekati dimensi koloid dengan ukuran
diameter kurang dari 1µm. Untuk menampilkan ukuran partikel granul yang
diberikan, United States Pharmacopecia (USP) menggunakan istilah-istilah
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
16
deskriptif yaitu sangat kasar, kasar, cukup kasar, halus, dan sangat halus,
yang terkait dengan proporsi bubuk yang mampu melewati lubang saringan
standar dari berbagai kehalusan dalam periode tertentu ketika diberikan
guncangan, umumnya dalam saringan shaker mekanis. Ayakan untuk
pengujian dan pengukuran umumnya terbuat dari kawat kain tenun dari
bahan kuningan, perunggu, atau kawat lain yang cocok, yang tidak dilapisi
atau disepuh (Ansel dkk., 2011).
4. Pemeriksaan Kualitas Tablet
Pemeriksaan kualitas tablet meliputi : keseragaman kandungan, dan
kekerasan.
a. Kekerasan
Kekerasan adalah batasan yang dipakai untuk manggambarkan ketahanan
tablet melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan
terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, dan
pemakaian
(Banker
dan
Anderson,
1986).
Faktor-faktor
yang
mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan
yang dikempa. Kekerasan pada umumnya diperiksa dengan alat yang
dinamakan Hardness Tester. Tablet yang baik memiliki kekerasan diatas
4 kg (Voigt, 1994), sedangkan untuk tablet lepas lambat kekerasan
berkisar antara 10 - 20 kg ( Lachman dkk., 1994).
b. Keseragaman Bobot dan Kandungan
Keseragaman bobot ditetapkan sebagai berikut: ditimbang 20 tablet,
dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
17
boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata-rata lebih
besar dari harga yang ditetapkan dalam kolom A dan tidak boleh satu
tablet pun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari
harga kolom B. Jika perlu dapat digunakan 10 tablet dan tidak satu tablet
yang bobotnya menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang
ditetapkan dalam kolom A maupun kolom B (Anonim, 1979).
Tabel II. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet
Bobot Rata-rata
25 mg atau kurang
26 mg - 150 mg
151 mg - 300 mg
Lebih dari 300 mg
Penyimpangan Bobot Rata-rata dalam %
A
B
15%
30%
10%
20%
7,5%
15%
5%
10%
Suatu formulasi tablet dikatakan memenuhi keseragaman bobot jika
nilai untuk tablet tidak bersalut dengan bobot rata-rata 300 mg, tidak
boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang bobotnya lebih besar dari 5%
dan tidak satupun yang menyimpang dari 10% dihitung dari bobot ratarata tablet (Anonim, 1979).
Tablet harus memenuhi uji keragaman bobot jika zat aktif
merupakan bagian terbesar dari tablet dan jika uji keragaman bobot
cukup mewakili keseragaman kandungan. Keragaman bobot bukan
merupakan indikasi yang cukup dari keseragaman kandungan jika zat
aktif merupakan bagian kecil dari tablet atau jika tablet bersalut gula.
Oleh karena itu, umumnya farmakope mensyaratkan tablet bersalut dan
tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau kurang dan bobot zat aktif
lebih kecil dari 50 % bobot sediaan, harus memenuhi syarat uji
keseragaman kandungancommit
yang pengujiannya
dilakukan pada tiap tablet.
to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
18
Keseragaman kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dan
simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Anonim,
1995).
5. Disolusi
Disolusi atau pelarutan didefinisikan sebagai proses melarutnya
suatu obat dari sediaan padat dalam medium tertentu (Wagner, 1971).
Selain itu disolusi juga dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan
karena aksi dari cairan yang menghasilkan suatu dispersi homogen
bentuk ion (dispersi molekuler) sedangkan kecepatan pelarutan atau laju
pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke
dalam medium tertentu dari suatu padatan (Wagner, 1971; Martin dkk,
1993). Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada gambar 2.
konsentrasi
Bentuk
sediaan padat
Lapisan difusi
Lapisan cairan
(Cairan stagnan)
Larutan
bulk
Matriks
c
x=0
x=h
Gambar 2. Disolusi obat dari suatu padatan matriks (Martin dkk., 1993)
Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan
Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel dan Yu, 1999).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
19
Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan sebagai berikut:
= - DS
J= -D
dC
dX
atau
dC
dX
(1)
Keterangan :
J
= fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu melalui satu satuan luas
permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2 det-1)
D
= tetapan kecepatan difusi (cm-2 det-1)
dC/dX
= gradien konsentrasi
Apabila tebal lapisan jenuh = h, maka jarak yang ditempuh oleh obat
untuk berdifusi mencapai pelarut dX = h. Perubahan konsentrasi dC =
perubahan kadar obat pada lapisan jenuh Cs, dan kadar obat yang terlarut
dalam pelarut adalah C.
Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan:
dW/dt =
 DS
(Cs – C)
h
(2)
Jika W = C x V, maka:
(3)
Jika k’ = D/h, maka persamaan ini identik dengan persamaan Noyes-Whitney
(Parrott, 1971) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut:
dW
= - k’ S (Cs – C)
dt
dW/dt
(4)
= kecepatan disolusi, k’ = tetapan kecepatan disolusi, S= luas
permukaan total efektif partikel, Cs = konsentrasi obat pada lapisan jenuh, dan
C = konsentrasi obat dalam pelarut. Pada kondisi sink jika Cs jauh lebih besar
dari C, maka kecepatan pelarutannya
commit menjadi:
to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
20
dW
= - k’ S Cs
dt
(5)
Laju pelepasan obat dari matriks seketika (sesaat) pada waktu t adalah sebagai
berikut:
[
]
(6)
biasanya A>>Cs, maka persamaan (6) menjadi:
Q = (2ADCst)1/2
(7)
Untuk pelepasan suatu obat dari sistem pemberian tipe matriks polimer
homogen, persamaan (7) menunjukkan jumlah obat yang terlepas adalah
sebanding dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume
matriks); D, koefisien difusi obat dalam matriks; Cs, kelarutan obat dalam
matriks polimer; dan t adalah waktu (Martin dkk., 1993)
Persamaan (7) dapat disederhanakan menjadi :
Q = k . t1/2
(8)
k adalah tetapan, jika pelepasan obat mengikuti orde nol maka jumlah obat
yang dilepaskan terhadap akar waktu memberikan hubungan yang linear.
Untuk menentukan mekanisme yang dominan dalam proses pelepasan obat,
Ritger dan Peppas memberikan suatu persamaan sebagai berikut:
= kt n
(9)
Mt / M∞ adalah fraksi obat yang dilepaskan, t adalah waktu, k adalah
konstanta dan n adalah eksponen dan n adalah eksponen diffusional. Eksponen
disfusi, n, tergantung dari geometri bentuk sediaan yang menentukan
mekanisme fisis pelepasan obat.
Berdasarkan
commit
to user penentuan eksponen difusi (n)
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
21
dapat memberikan informasi tentang mekanisme fisis kontrol pelepasan obat
dari bentuk sediaan (tabel III).
Penggambaran kurva pelepasan obat tersaji pada gambar 3. Untuk sistem yang
menunjukkan case transport maka mekanisme yang dominan dalam pelepasan
obat adalah akibat relaksasi gel yang mengembang. Anomalous transport
terjadi akibat gabungan mekanisme difusi Fick dan relaksasi polimer
(Lowman dan Peppas, 1999).
Tabel III. Mekanisme transport obat dalam hidrogel
Bentuk
Plane sheet
0,5
0,5 < n < 1
1
n>1
Eksponen difusi (n)
Bentuk
silinder
0,45
0,45 < n < 0,89
0,89
n > 0,89
Bentuk bola
0,43
0,43 < n < 0,85
0,85
n > 0,85
Tipe transport
Difusi Fick
Anomalous
transport
Case II transport
Super case II
transport
Pelepasan obat (mg)
(Colombo dkk., 2000)
Waktu (menit)
Gambar 3. Perbandingan sifat pelepasan obat secara difusi Fick (….), anamolous release
( ), dan pelepasan orde nol (zero order release) atau case II transport ()
( Colombo dkk., 2000).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
22
6. Orde Pelepasan
1. Orde Nol
Pada sistem orde nol terjadi pelepasan obat dengan kecepatan konstan.
Kecepatan pelepasan tidak tergantung pada konsentrasi. Sistem pelepasan
ini merupakan sistem pelepasan yang ideal untuk sediaan sustained
release.
2. Orde Satu
Kecepatan pelepasan pada sistem ini bergantung pada konsentrasi.
Kecepatan pada waktu tertentu sebanding dengan konsentrasi obat yang
tersisa dalam sediaan pada saat itu.
3. Higuchi
Kinetika pelepasan ini diselidiki oleh T. Higuchi sehingga disebut juga
pelepasan Higuchi. Laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut
umumnya akan mengikuti sistem pelepasan Higuchi. Higuchi menegaskan
laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut ini terutama dipengaruhi
oleh
porositas
dan
kerumitan
(turtuositas)
matriks.
Porositas
menggambarkan pori-pori atau saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan
disekitarnya sedangkan turtuositas memperhitungkan peningkatan jalan
difusi karena berkeloknya pori-pori. Turtuositas cenderung mengurangi
jumlah obat yang terlepas pada interval waktu yang diberikan (Martin
dkk., 1993).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
23
7. Tinjauan Bahan
a) Kaptopril
Kaptopril mengandung tidak kurang dari 97,5 % dan tidak lebih dari 102,0
% C9H15NO3S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian
serbuk hablur putih atau hamper putih, bau khas seperti sulfida. Melebur
pada suhu 104o sampai 110o. Kelarutan mudah larut dalam air, methanol,
etanol, dan kloroform (Anonim, 1995).
C9H15NO3S
BM 217.3
Gambar 4. Struktur molekul kaptopril (Anonim, 1995)
Kaptopril adalah senyawa aktif yang berfungsi sebagai inhibitor
angiotensin converting enzyme (ACE) yang banyak digunakan untuk
pengobatan gagal jantung dan hipertensi karena efektif dan toksisitasnya
rendah. Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat sehingga cocok
untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Pengembangan tablet kaptopril
lepas lambat akan memberikan beberapa keuntungan kepada pasien yang
perlu mengkonsumsi obat ini secara berkesinambungan dalam waktu yang
cukup lama. Beberapa keuntungan tersebut antara lain pengurangan
frekuensi pemberian obat dan mengurangi fluktuasi konsentrasi obat
dalam darah sehingga menurunkan resiko efek samping. Kaptopril stabil
commit to user
pada kondisi suhu dan kelembaban normal, namun dalam larutan gugus
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
24
tiolnya akan teroksidasi menjadi kaptopril disulfida ( Kadin dkk., 1982).
Karena sifatnya yang mudah larut dalam air dan mudah teroksidasi pada
pH usus, perlu diperhatikan strategi pengembangan tablet kaptopril lepas
lambat yang cukup kuat menahan pelepasan obat dan dapat bertahan
dalam lambung dalam waktu yang cukup lama (Seta dkk., 1988).
Kaptopril diabsorbsi di lambung dan bagian proksimal usus halus secara
pasif dan sebagian lagi diabsorpsi dengan bantuan peptida, sementara lebih
dari 40 % dieliminasi dalam bentuk kaptopril utuh melalui urine (Ibrahim
dan Nur, 2000).
b) Pektin
Pektin merupakan karbohidrat golongan heteropolisakarida. Pektin
diperoleh dari ekstrak asam encer dari bagian kulit jeruk atau apel.
Pemeriannya adalah serbuk berbentuk kasar atau halus, berwarna putih
kekuningan, hampir tidak berbau, pektin praktis tidak larut dalam
alkohol atau alkohol encer dan pelarut organik lainnya (Sweetman,
2009). Pektin memiliki sifat hidrofilik, sehingga dapat digunakan
sebagai matrik
hidrofilik
penghantaran obat oral
yang
dapat
digunakan
untuk
sistem
dan untuk formulasi yang pelepasannya
dimodifikasi (Bhatia dkk., 2008). Berdasarkan derajat esterifikasinya,
pektin dibagi menjadi dua yaitu high methoxyl (HM) dan low
methoxyl (LM). Nilai derajat esterifikasi untuk high methoxyl berkisar 60
– 75%, dan nilai derajat esterifikasi untuk low methoxyl berkisar 20 – 40%.
High methoxyl membentuk gel pada pH 3, dan untuk low methoxyl
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
25
membentuk gel dengan adanya ion divalen. Kemampuan pektin dalam
membentuk gel sangat tergantung dari ukuran molekul, derajat
esterifikasi, pH, konsentrasi pelarut silang dan suhu. Pektin yang
berasal dari sumber yang berbeda tidak mempunyai kemampuan yang
sama dalam membentuk gel. Apel mengandung 10 – 15 % pektin,
sedangkan jeruk mengandung 20 – 30% pektin. Pektin memiliki
beberapa sifat
yang
dapat
digunakan sebagai
matriks
untuk
menghantarkan obat, sebagai bahan pembentuk gel, sebagai bahan
pengental dan sebagai bahan pengemulsi (Ovodov, 2009).
Gambar 5. Struktur Molekul Pektin
Kandungan utama pektin adalah asam D-galakturonat diikuti oleh
ikatan α-(1-4) glikosidik. Asam D-galakturonat memiliki struktur
yang sama seperti struktur galaktosa, perbedaannya terletak pada
gugus alkohol primer C6 yang memiliki gugus karboksilat. Sebagian
gugus karboksilat pada polimer pektin mengalami esterifikasi dengan
metil menjadi gugus metoksil. Manfaat dari pektin yang telah
diteliti di dalam bidang farmasi yaitu digunakan dalam formulasi
tablet sebagai pengikat dan digunakan dalam sediaan lepas terkendali
sebagai matriks.
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
26
Penelitian sebelumnya menyatakan bahwa pektin dapat digunakan
sebagai gelling agents dan mempunyai kapasitas menahan air sehingga
dapat
digunakan sebagai
matrik
(Anderson
dan
Chen, 1979).
Pembentukan gel disebabkan oleh ikatan hidrogen antara kelompok
karboksil bebas pada molekul pektin dengan gugus hidroksil dari
molekul tetangga. Sebagian besar gugus karboksil tanpa esterifikasi hadir
sebagai
garam
terionisasi
sebagian.
Mereka
yang
terionisasi
menghasilkan muatan negatif pada molekul, yang bersama-sama dengan
gugus hidroksil menyebabkan pektin untuk menarik lapisan air
(Oakenfull, 1991).
c) Laktosa
Laktosa adalah bentuk disakarida dari karbohidrat yang dapat dipecah
menjadi bentuk yang lebih sederhana yaitu galaktosa dan glukosa.
Pemerian serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis. Kelarutan
larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar larut
dalam etanol (95%), praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter.
Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).
d) Mg Stearat
Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO,
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus,
putih, licin, dan mudah melekat pada kulit, bau lemah khas. Kelarutan
praktis tidak larut dalam air, dalam etanol (95%) dan dalam eter. Khasiat
dan penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
27
B. Kerangka Pemikiran
Hipertensi merupakan penyebab terjadinya morbiditas dan mortalitas yang
sering di dunia, karena prevalensi yang terus meningkat sejalan dengan perubahan
gaya hidup seperti merokok, obesitas, inaktivitas fisik, dan stress psikososial.
Obat dalam bentuk sediaan lepas lambat dirancang supaya pemakaian satu unit
dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiaannya,
secara tepat menghasilkan efek terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur
dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat
pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8-12 jam. Serta
bertujuan meminimalkan penggunaan sediaan dalam bentuk konvensional yaitu
dosis pemakaian berkali-kali dalam sehari yang kurang sesuai digunakan untuk
mencegah dan terapi serangan hipertensi.
Kaptopril digunakan sebagai inhibitor angiotensin converting enzyme
inhibitor (ACEI) dengan menghambat konversi angiotensin I menjadi angiotensin
II dalam pengobatan penyakit hipertensi. Kaptopril memiliki waktu paruh yang
singkat sekitar 2-3 jam sehingga cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat.
Formulasi kaptopril dalam sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan
pelepasan secara lepas lambat serta konsentrasi kaptopril dalam darah yang lebih
seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif.
Penggunaan matrik pektin diharapkan dapat menghasilkan sifat fisis granul
dan tablet yang baik serta kemampuan bahan matrik yang baik juga dalam
membawa obat sehingga dapat melepaskan kaptopril dengan cepat pada awalnya
(loading dose) yang kemudian diikuti dengan pelepasan lambat (maintenance
commit to user
perpustakaan.uns.ac.id
digilib.uns.ac.id
28
dose) dengan kecepatan pelepasan kaptopril yang stabil dan profil disolusi yang
mendekati orde nol. Viskositas berbanding lurus dengan konsentrasi larutan.
Suatu larutan dengan konsentrasi tinggi akan memiliki viskositas yang tinggi pula,
karena konsentrasi larutan menyatakan banyaknya partikel zat yang terlarut tiap
satuan volume. Semakin banyak partikel yang terlarut, gesekan antar partikel
semakin tinggi dan viskositasnya semakin tinggi pula, sehingga laju disolusi akan
semakin lambat.
C. Hipotesis
1. Penggunaan pektin sebagai matrik dalam sediaan lepas lambat diduga dapat
memberikan kinetika pelepasan mendekati orde nol.
2. Perbandingan variasi konsentrasi pektin diduga dapat memberikan perbedaan
pengaruh terhadap sifat fisis massa tablet (fluiditas dan kompaktibilitas), profil
disolusi
dan
kinetika
pelepasan
tablet
commit to user
lepas
lambat
kaptopril.