Achmad Fauzi / 1206238135 / Teknik Kimia UI Isomer

Achmad Fauzi / 1206238135 / Teknik
Kimia UI
THALIDOMIDE
Obat thalidomide dipasarkan di Eropa pada tahun 60-an. Thalidomide dipasarkan sebagai obat
penenang. Akan tetapi efek klinisnya berbeda saat dikonsumsi oleh ibu hamil. Bayi yang kelak
dilahirkannya akan mengalami cacat akibat pertumbuhan janinnya terganggu. Saat itu ditemukan
sedikitnya 2000 kasus bayi cacat akibat ibunya mengkonsumsi obat ini di masa kehamilan. Efek klinis
yang terjadi pada ibu hamil yang mengkonsumsi Thalidomide bukanlah merupakan efek samping dari
obat. Hal ini terjadi karena senyawa Thalidomide memiliki dua enantiomer yaitu (R)-Thalidomide
yang memiliki efek klinis sebagai obat penenang dan (S)-Thaidomide yang memiliki efek klinis
mengganggu pertumbuhan janin.
Isomer
Isomer
Ruang
Isomer
Struktur
Stereokimia
Rangk
Posisi
Stereokimia adalah studi
a
atom-atom dalam sebuah
Fungsi
Geome
tri
mengenai molekul-molekul dalam ruang tiga dimensi, yakni bagaimana
molekul ditata dalam
ruangan satu
relatif terhadap yang lain.
Stereoisomer adalah senyawa berlainan yang mempunyai struktur sama, berbeda hanya dalam hal
penataan atom-atom dalam ruangan. Stereoisomer atau isomer optis merupakan isomer yang
diakibatkan oleh keberadaan atom C kiral (atom C yang mengikat empat gugus yang berbeda) dalam
suatu senyawa.
Optis
Dalam stereoisomer, atom yang menghasilkan isomer berada pada posisi yang sama namun memiliki
pengaturan keruangan yang berbeda. Isomer geometrik adalah salah satu contoh dari stereoisomer.
Dinamakan isomer optikal karena efek yang terjadi pada polarisasi sinar. Substansi sederhana yang
menghasilkan isomer optikal dikenal sebagai enansiomer.
•
Sebuah larutan mempolarisasi sinar datar sehingga berputar searah jarum jam. Enasiomer ini
dikenal sebagai d atau bentuk (+) . ( d merupakan singkatan dari dextrorotatory.)Sebagai
contoh, salah satu isomer optikal (enansiomer) dari asam amino alanin dikenal sebagai
(+)alanin.
•
Sebuah larutan mempolarisasi sinar datar sehingga berputar berlawanan arah dengan jarum
jam. Enansiomer ini dikenal sebagail atau bentuk (-). (l merupakan singkatan dari
laevorotatory.) Enansiomer lain dari alanin dikenal sebagail-alanin atau (-)alanin.
•
Jika konsentrasi larutan seimbang maka putaran serah dan berlawanan jarum jam saling
meniadakan.
•
Saat subtansi aktif optikal dibuat di laboratorium, biasanya dibuat dari campuran 50/50 dari
kedua enasiomer yang tidak memiliki pengaruh terhadap polarisasi sinar.
Chan-Ingold-Prelog membuat sistem tata nama untuk stereoisomer dengan menglasifikasikan atom C
kiral sebagai R atau S yang disebut juga sebagai konfigurasi absolut. Konfigurasi R dan S ini tidak
ada hubungannya dengan kemampuan senyawa tersebut untuk memutar bidang cahaya terpolarisasi
ke kanan atau ke kiri. Konfigurasi ini menunjukan urutan prioritas gugus dari prioritas tinggi ke
prioritas rendah, dimana gugus dengan prioritas terendah (biasanya atom H) disimpan di belakang
atom C dengan struktur ruang tertutup oleh atom C. Sepasang enantiomer mempunyai konfigurasi
yang berlawanan. Jika urutan prioritas gugus ini searah jarum jam maka dinamakan konfigurasi R dan
jika sebaliknya dinamakan konfigurasi S; R= rectus = kanan, S= sinister = kiri.
Cara menentukan konfigurasi R/S
1. Urutkan keempat gugus atau atom yang terikat pada atom C kiral, sesuai urutan prioritas atura n
deret Chan-Ingold-Prelog
2. Proyeksikan molekul itu sedemikian sehingga gugus yang berprioritas rendah berarah ke
belakang
3. Pilih gugus dengan prioritas tertinggi dan tariklah suatu anak panah bengkok ke gugus dengan
prioritas tertinggi berikutnya
4. Jika panah ini se arah jarum jam, maka konfigurasinya adalah R, jika berlawanan arah
konfigurasi S.
Dalam kasus obat Thalidomide, kedua enantiomer Thalidomide bercampur sebagai campuran rasemik
yaitu campuran yang mengandung sepasang enantiomer dalam
jumlah yang sama yaitu (R)-
Thalidomide yang memiliki efek klinis sebagai obat penenang dan (S)-Thaidomide yang memiliki
efek klinis mengganggu pertumbuhan janin. Akibatnya orang yang mengkonsumsi Thalidomide bisa
merasakan dua efek klinis secara bersamaan.
Sulit sekali menghasilkan suatu enantiomer atau diastereoisomer murni. Bahkan 90 persen obat-obat
sintetik yang mengandung senyawa kiral masih dipasarkan dalam kondisi rasemik sampai awal 1990an.
Lalu bagaimana caranya memperoleh suatu enantiomer dengan enantiomeric excess (EE) yang tinggi?
Enantiomeric excess artinya persentase suatu enantiomer yang berkonfigurasi R dikurangi persentase
enantiomer pasangannya yang berkonfigurasi S dalam suatu campuran atau sebaliknya. Sebelum
menjawab pertanyaan tersebut, harus diingat dua prinsip dasar isomer optik yaitu:
1. Enantiomer adalah salah satu bentuk stereoisomer yang memiliki sifat-sifat fisika (titik didih,
kelarutan, dan lain-lain) yang sama tetapi berbeda dalam arah rotasi polarimeter dan interaksi
dengan zat kiral lainnya
2. Sepasang diastereoisomer memiliki sifat-sifat fisika dan sudut rotasi polarimeter yang
berbeda satu sama lain. Bahkan sering dalam bereaksi mengambil cara yang berlainan.
Artinya kita bisa memisahkan campuran dua diastereoisomer dengan cara-cara fisika
(destilasi, kristalisasi, dan lain-lain). Akan tetapi tidak bisa memisahkan campuran dua
enantiomer dengan cara-cara fisika, karena sepasang enantiomer memiliki properti fisika yang
sama. Kesimpulannya, kita dapat dengan mudah memisahkan campuran dua diastereoisomer,
tapi akan kesulitan memisahkan campuran dua enantiomer.
Louis Pasteur dikisahkan pernah memisahkan dua enantiomer Natrium Amoium Tartarat
menggunakan pinset. Hal ini dapat terjadi karena dua enantiomer itu mengkristal secara terpisah.
Cara ini sering disebut cara resolusi. Cara ini kurang efektif karena tidak semua enantiomer
mengkristal secara terpisah.
Jadi resolusi tidak dapat dianggap sebagai teknik yang umum. Cara lain yang sering ditempuh para
ahli kimia adalah rute biokimia dengan memakai enzim atau mikroorganisme untuk memproduksi
enantiomer murni. Sebagai contoh (R)-Nikotina dapat diperoleh dengan cara menginkubasi
campuran rasemik (R)-Nikotina dan (S)-Nikotina dalam wadah berisi bakteri Pseudomonas putida.
Bakteri tersebut hanya akan mengoksidasi (S)-Nikotina, sedangkan (R)-Nikotina akan tersisa dalam
wadah tersebut. Beberapa produk lain dari rute biokimia yaitu Monosodium L-Glutamat, L-Lysine
dan L-Mentol. Sistem tata nama D dan L dinamakan konfigurasi relatif. Sistem ini sering
dipergunakan dalam penamaan asam amino dan karbohidrat.
Sayangnya tidak semua enantiomer dapat diproduksi dengan ee yang tinggi melalui rute biokimia ini.
Hal ini dikarenakan kespesifikan enzim dan mikroorganisme. Sebagai contoh bakteri Pseudomonas
putida belum tentu dapat digunakan untuk memisahkan (+)-Mentol dengan (-)-Mentol.
Para ahli kimia organik seperti Ryoji Noyori dan William S. Knowles terus berusaha dalam
menyelesaikan permasalahan ini. William S. Knowles berhasil mensintesis senyawa yang disebut
(R,R)-DiPAMP. Ia menggunakan (R,R)-DiPAMP sebagai ligan untuk membentuk senyawa
kompleks dengan logam Rh. Senyawa kompleks ini sangat bermanfaat dalam proses hidrogenasi
asimetrik gugus enamida. Dengan senyawa kompleks ini, ia berhasil mensintesis L-DOPA yang
sangat berguna dalam terapi penyakit Parkinson dengan kemurnian 95 persen ee.
Selain L-DOPA, senyawa kompleks ini juga sering dipergunakan untuk mensintesis asam? alfaamino dengan ee yang tinggi, contoh L-Phenilalanin, L-Trytophan, L-Alanin, L-Lysin, dan lain-lain,
kecuali asam aspartat karena memiliki dua gugus karboksilat yang berdekatan.
Di lain pihak, Ryoji Noyori menyintesis senyawa yang diberi nama BINAP. Ia mempergunakan
BINAP sebagai salah satu ligan untuk membentuk senyawa kompleks dengan logam Ru. Senyawa
kompleks ini sangat fleksibel, karena dapat digunakan untuk hidrogenasi asimetrik alkena, dan
reduksi keton secara enantioselective. Sebenarnya proses reduksi keton secara enantioselective
bukanlah hal baru, tetapi penggunaan logam transisi sebagai katalis untuk proses reduksi keton
biasanya sulit dan tidak bersifat enantioselective. Enantioselective artinya suatu reaksi yang
menghasilkan dua enantiomer, di mana salah satu enantiomer dihasilkan dalam jumlah yang lebih
banyak dibandingkan dengan enantiomer pasangannya.
Khusus untuk reduksi keton, Ryoji Noyori mensintesis (S)-BINAP/(S)-diamine Ru(II) catalyst.
Dengan senyawa kompleks ini sudah banyak diproduksi obat-obat kiral dengan biaya produksi yang
rendah dan kemurnian yang tinggi. Sebagai contoh L-DOPS, Levofloxacin, Neobenodine,
Fosfomycin, Fluoxetine hydrochloride, Naproxen, dan lain-lain. Sebagai catatan L-DOPS adalah
prekursor dari Norepinephrine. Norepinephrine adalah neurotransmitter untuk mengirim sinyal ke
jantung dan pembuluh darah.
Kedua penemuan ini telah membuka cakrawala baru dalam ilmu pengetahuan dan teknologi.
Menurut laporan, sampai tahun 2000, penjualan obat kiral dalam bentuk enantiomer murni di dunia
telah mencapai 123 miliar dolar AS.
Berdasarkan kasus obat Thalidomide, maka dikembangkanlah metode untuk memisahkan enantiomer
dalam suatu campuran rasemik. Berdasarkan penjelasan diatas cara yang cocok digunakan adalah
teknik resolusi (pemisahan dengan pengkristalan) dan penggunaan reaksi enzimatis atau
menggunakan mikroorganisme. Dengan adanya metode pemisahan ini maka enantiomer yang
diinginkan akan diperoleh dan memperkecil tragedi efek klinis ganda jika enantiomer itu digunakan
sebagai obat.
Dengan contoh kasus Thalomide di atas maka penting untuk memperhitungkan stereokimia dari
senyawa dalam reaksi biologis makhluk hidup.
Formal Charge =
Jumlah
elektron
valensi
dalam atom
Jumlah
elektron
valensi yang
tidak terpakai
Jumlah
elektron
valensi yang
tidak terpakai
DAFTAR PUSTAKA:
http://www.chem-istry.org/materi_kimia/kimia_organik_dasar/isomer_pada_senyawa_organik
http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?artikel&1111012990
http://www.news-medical.net/health/Thalidomide-Uses-%28Indonesian%29.aspx
http://www.chem-is-try.org/artikel_kimia/biokimia/thalidomide-yang-mengikat-proteintelah-terungkap/
http://www.kimianet.lipi.go.id/utama.cgi?cetakartikel&1111012990