aspek chirality di dalam farmakologi suatu tantangan farmakoterapi
advertisement
ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga ASPEK CHIRALITY DI DALAM FARMAKOLOGI SUATU TANTANGAN FARMAKOTERAPI DI MASA DEPAN UNIVERSITAS AIRLANGGA PERGURUAN TINGGI NEGERI – BADAN HUKUM Pidato Disampaikan pada Pengukuhan Jabatan Guru Besar dalam Bidang Ilmu Farmakologi pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga di Surabaya pada Hari Sabtu, Tanggal 22 September 2012 Oleh ACHMAD BASORI PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Buku ini khusus dicetak dan diperbanyak untuk acara Pengukuhan Guru Besar di Universitas Airlangga Tanggal 22 September 2012 Dicetak: Pusat Penerbitan dan Percetakan Unair (AUP) Isi di luar tanggung jawab Pencetak PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Maha Suci Allah yang telah menciptakan pasangan-pasangan semuanya, baik dari apa yang ditumbuhkan oleh bumi dan dari diri mereka maupun dari apa yang tidak mereka ketahui (Quran Surah Yaasin 36: 36) Dan segala sesuatu yang kami ciptakan berpasang-pasang (Quran Surah Adz-Dzaariyaat: 49) ”Adakah sama orang-orang yang mengetahui dengan orang-orang yang tidak mengetahui? Sesungguhnya orang yang berakallah yang dapat menerima pelajaran” (Quran Surah Az-Zumar: 9) ”Sesungguhnya yang takut kepada Allah di antara hamba-hamba-Nya hanyalah orang yang berilmu” (Quran Surah Al-Faathir: 28) Kupersembahkan untuk: Almarhum Orang Tuaku Istri dan Anak-anakku Cucu-cucuku Almamater Universitas Airlangga Bangsa dan Negara Republik Indonbesia iii PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Bismillahirrahmannirahim Assalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh Selamat Pagi dan Salam Sejahtera bagi kita semua Yang terhormat, Ketua, dan Anggota Majelis Wali Amanat Universitas Airlangga, Ketua, Sekretaris, dan Para Ketua Komisi berserta Anggota Senat Akademik Universitas Airlangga, Rektor dan Para Wakil Rektor Universitas Airlangga, Para Guru Besar Universitas Airlangga dan Guru Besar Tamu, Para Direktur di Lingkungan Universitas Airlangga, Dekan Fakultas Kedokteran dan Para Dekan di Lingkungan Universitas Airlangga, Para Ketua Lembaga di Lingkungan Universitas Airlangga, Para Teman Sejawat dan segenap Civitas Academica Universitas Airlangga, Seluruh Staf Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Dan Para Undangan sekalian. Undangan dan Hadirin yang saya hormati, Pada kesempatan yang sangat berbahagia ini, marilah kita panjatkan puji syukur kehadirat Allah swt yang telah melimpahkan rakhmat, taufik, hidayah, dan karuniah-Nya kepada kita semua. Serta shalawat dan salam semoga Allah mencurahkannya kepada junjungan Nabi Besar Muhammad saw beserta keluarga dan sahabat-Nya. Sehingga kita semua mendapatkan nikmat kesehatan dan pada pagi hari ini kita dapat bersama-sama menghadiri rapat Terbuka Senat Akademik Universitas Airlangga dalam acara pengukuhan penerimaan jabatan saya sebagai Guru Besar dalam Bidang Ilmu Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Jabatan akademik ini merupakan anugerah dari 1 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Allah swt dan merupakan amanah yang harus terus dijalankan dalam mengembangkan dan mengamalkan ilmu pengetahuan. Mudah mudahan amanah yang telah diberikan Alllah swt ini bisa memajukan ilmu pengetahuan yang dapat bermanfaat bagi bangsa dan negara. Pada kesempatan ini sesuai dengan keilmuan saya, perkenankan saya menyampaikan pidato ilmiah yang berjudul: ASPEK CHIRALITY DI DALAM FARMAKOLOGI SUATU TANTANGAN FARMAKOTERAPI DI MASA DEPAN Hadirin yang saya hormati, Sebelum suatu obat memberikan efek terapi, ada 4 fase yang harus dilalui yaitu Fase Farmasetik, Fase Farmakokinetik, Fase Farmakodinamik, dan Fase Farmakoterapi. Fase Farmasetik meliputi proses desintegrasi bentuk sediaan dan disolusi obat ke dalam medium pengabsorpsian. Fase Farmakokinetik meliputi proses Absorpsi, Distribusi, Biotransformasi dan Eliminasi obat. Fase Farmakodinamik merupakan fase interaksi obat dengan reseptor di jaringan target. Interaksi antara obat dengan reseptor menghasilkan perubahan transduksi sinyal pada tingkat molekuler, seluler, organ dan jaringan. Fase Farmakoterapi merupakan fase transformasi dari efek farmakologi menjadi efek klinik (Gambar 1). Salah satu faktor yang sangat memengaruhi fase farmasetik, farmakokinetik, farmakodinamik, dan fase farmakoterapi obat adalah chirality. Adanya chirality ini menyebabkan perbedaan efek farmakologi, efek terapetik, efek samping dan efek toksik dari obat-obat chiral. Pada pidato pengukuhan ini saya mau mengupas aspek chirality di dalam farmakologi yang merupakan suatu tantangan farmakoterapi di masa mendatang. Konsep chirality yang awalnya ditemukan pada senyawa alam (misalnya, Asam tartrate, asam amino) telah berkembang 2 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga luas ke arah konsep efikasi, keamanan obat, bioavailabilitas dan bioekivalensi, farmakoterapi dan disain obat-obat baru yang lebih poten, serta mempunyai efek samping dan efek toksik yang minimal. Di Amerika Serikat, obat-obat yang diijinkan beredar oleh FDA sejak tahun 1992, pada umumnya antara 60–70% adalah merupakan senyawa chiral. Dan kira kira 90% dari obat-obat chiral tersebut adalah dalam bentuk racemat (Tabel 1). Dari segi farmako ekonomi, konsep chirality ini menyebabkan perkembangan produksi obatobat enantiomer tunggal yang membutuhkan dana triliunan dolar Amerika tiap tahunnya. Konsep chirality ini mencuat setelah terjadinya tragedi teratogenik terbesar di Eropah pada tahun 1960, yaitu berupa terjadinya kelainan bawaan phocomelia pada lebih dari 10.000 bayi bayi yang dilahirkan oleh ibu-ibu yang selama kehamilan minum Thalidomide (Anti muntah dan sedatif). Di dalam cairan tubuh, Thalidomide adalah merupakan obat racemat, yang terdiri dari 50% R -Thalidomide dan 50% S-Thalidomide. Kemajuan di bidang sintesa asimetrik berhasil memisahkan R-Thalidomide dan S-Thalidomide. Penelitian farmakologi eksperimental membuktikan bahwa S-Thalidomide merupakan teratogen yang sangat toksik dan mematikan. Sedangkan bentuk R-Thalidome terbukti tidak toksik dan mempunyai efek anticemas, sedatip, menghambat TNF-alpha, imunomodulator, menghambat angiogenesis, serta menghambat karsinogenesis. Pada saat ini R-Thalidomide memasuki uji klinik fase III pada manusia sebagai obat antikanker yang sangat poten (Lenz W, 1962; Tseng S et al, 1996; Stirling D, 2000; www. Clinical Trial.org). Hal ini membuktikan bahwa bentuk racemat (campuran 50% dari masing-masing enantiomer) mempunyai efek terapi yang tidak spesifik dan sangat berpotensi menimbulkan berbagai efek samping dan efek toksik. Bagi penyakit dengan risiko tinggi (misalnya, infark miokard, stroke, dan TIA), atau tindakan intervensi koroner perkutan pada bidang kardiologi dan neurologi, maka pemberian obat racemat yang mengandung enantiomer toksik dan tidak aktif, akan menyebabkan terjadinya efek samping yang 3 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga berpotensi berakibat fatal. Misalnya, pemberian Obat Antithombotic racemat pada penderita pascapemasangan stent, dapat menyebabkan kemungkinan terjadinya stent thromobosis. Administered dose Phases of Drug Activity Desintegration and dissolution PHARMACEUTICAL PHASE Chirality Abs, Distrib, Metab, Elim PHARMACOKINETICS Chirality PHARMACODYNAMIC PHASE Drug–receptor Molecular effects Cellular effects Chirality Tissues effects Organ effects Clinical effects PHARMACOTHERAPY PHASE Side Effects Therapeutic Effects Toxic Effects Gambar 1. Pengaruh Chirality terhadap proses aktivitas obat Tabel 1. Obat-obat Chiral dari berbagai kelompok terapetik No 1 2 3 4 Kelompok Obat Antiarrhytmics Antibiotics Antihrombotic ACE-inhibitor Obat-obat Propafenon, Tocainide, Quinidine Ofloxacin, Mosolactam Warfarin, Clopidogrel Captopril, Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Benazepril, Fosinopril, Perindopril 5 Antihipertensi Sentral Methyldopa 6 Anesthetics Prilocaine, Ketamine, Pentobarbital 7 Antiemetics Ondansetron 8 Antihistamine Terfenadine, Loratadine 9 Antihiperlipidemic Atorvastatin, Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Rosuvastatin 4 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga No 10 11 12 13 14 15 Kelompok Obat Antineoplastics Antimalarials Muscle relaxants NSAIDS Beta - Blocker Beta - Adrenergic Agonist 16 Calcium Channel Blocker 17 Opiate Analgesic 18 Proton Pump Inhibitor Obat-obat Cyclophosphamide, Iphosphamide Chloroquine, halofantrine, Mefloquine Methocarbamol, Baclofen Ibuprofen, Ketorolac Propanolol, Metoprolol Salbutamol, Terbutaline Verapamil, Nimodipine, Amlodipine Methadone, Pentazocine Omeprazole, pantoprazole, lanzoprazole Diambil dari: Davies, NM and Teng XW (2004), Hutt, AJ (2006), Ngu Yen, LA., Hua He dan Huy, CP (2006), Liu, Y dan Hui, X (2011), King, M (2012) KONSEP CHIRALITY OBAT Konsep chirality obat bermula dari penemuan Louis Pasteur pada tahun 1848–1853, yang membuktikan bahwa Asam Tartrat mempunyai dua bentuk kristal berbeda, tetapi sifat fisika dan kimia sama. Dua bentuk kristal tersebut masing-masing memutar bidang cahaya terpolarisasi berbeda. Satu kristal memutar ke arah berlawanan dengan arah jarum jam (ditandai dengan l = laevo atau –) dan satu kristal memutar searah dengan arah jarum jam (ditandai d = dextro atau +). Dengan demikian molekul Asam Tartrat merupakan suatu stereoisomer, yaitu senyawa dengan rumus kimia sama, tetapi konfigurasi stereometrik tiga dimensi berbeda (+ tartrate dan – tartrate). Isomer yang aktif memutar bidang cahaya terpolarisasi ini bersifat optical activity (optic active isomer). Seiring dengan penemuan Kekule pada tahun 1858 bahwa atom Carbon mempunyai valensi 4, maka Vant Hoff dan Le Bel (1874), membuktikan bahwa ada 4 grup molekul berbeda yang dapat terikat dengan atom Carbon membentuk susunan tetrahedron. Atom C yang demikian dikenal sebagai atom C asymmetric (stereogenic centre, chiral centre). Menurut Pasteur (1857) adanya atom C 5 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga asimetrik ini menyebabkan Asam Tartrate mempunyai 2 isomer, di mana satu isomer merupakan bayangan kaca dari isomer yang lain (Mirror image). Molekul obat yang mempunyai isomer bayangan kaca dan bersifat ” not superimposable” dinamakan molekul Chiral. Chiral berasal dari bahasa Yunani yang artinya ”Kheir” atau tangan. Tangan kiri kita adalah merupakan bayangan kaca dari tangan kanan kita, tetapi tidak bersifat ”superimposable” satu sama lain. Sebaliknya molekul achiral adalah molekul yang terdiri dari isomer bayangan kaca dan bersifat superimposable (identik) satu sama lain (lihat gambar 2). Dua isomer yang merupakan bayangan kaca satu sama lain (mirror image) dan bersifat ”not superimposable” ini dikenal sebagai enantiomer (optical isomer atau optical antipode). Sedangkan dua isomer yang bersifat ”superimposable” dikenal sebagai diastereoisomer. Diastereoisomer mempunyai sifat fisika dan kimia berbeda. Sistem penamaan konfigurasi molekul chiral yang digunakan untuk menjelaskan chirality di dalam farmakologi adalah sistem penamaan menurut ”Cahn-Ingold-Prelog (CIP) system” atau dikenal sebagai sistem (R) dan (S). Menurut cara CIP ini, grup yang berikatan dengan chiral centre (atom C asymmetric) ditandai dengan angka 1–4 berdasarkan prioritas. Angka 1 prioritas nomer atom tertinggi dan angka 4 mendapatkan prioritas nomer atom yang paling rendah. Molekul cenderung bergerak dari nomer atom paling tinggi menuju nomer atom paling rendah. Berdasarkan metode CIP ini, bagi molekul chiral berputar searah dengan arah jarum jam diberi nama bentuk R (rectus = kanan) dan molekul yang berputar melawan arah jarum jam diberi nama bentuk S (sinister = kiri). (lihat Gambar 3). Bentuk S dan R adalah merupakan pasangan enantiomer, dan senyawa yang mengandung 50% R dan 50% S (tidak optik aktif) dikenal sebagai senyawa racemat. Obat racemat dinamai dengan simbol RS atau SR. Bila jumlah atom C asymmeric hanya 1, maka banyaknya enantiomer adalah hanya 2 (S dan R). Bila atom C asimetrik jumlahnya 2, maka jumlah enantiomer adalah 4 (RS, SR, RR, SS) dan seterusnya. Misalnya, Clopidogrel (Anti Platelet) 6 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga mempunyai 1 atom C asimetrik, maka mempunyai 2 enantiomer yaitu S-Clopidogrel dan R-Clopidogrel). Sedangkan Labetalol nonsuperimposable mirror images Gambar 2. Molekul enantiomer dari Obat Chiral yang bersifat ”not super imposable” clockwise 1 2 2 C counter clockwise C 4 view with substituent of lowest priority in back 1 4 3 R 3 (rectus) S (sinister) Gambar 3. Sistem penamaan molekul Chiral menurut cara CahnInglod- Prelog (CIP) 7 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga (Penghambat reseptor beta) mempunyai 2 atom C asimetrik, maka mempunyai 4 enantiomer yaitu: RR-Labetalol, SR-Labetalol, SSLabetalol, RS-Labetalol. Proses perubahan enantiomer menuju racemat dikenal sebagai ”racemization”, dan perubahan bentuk antar enantiomer dikenal sebagai ”chiral inversion”. Perubahan ini bisa terjadi invitro dan invivo di dalam cairan tubuh. Sedangkan proses perubahan racemate menjadi senyawa enantiomer tunggal (single enantiomer) dikenal sebagai Chirality switch (USAN Program, 1999). CHIRALITY DAN INTERAKSI OBAT - RESEPTOR Berbagai senyawa yang ada di alam, antara lain, DNA, RNA, asam amino, karbohidrat, nucleoside, alkaloid, hormon, neurohormone, neurotransmiter, cotransmiter, molekul transporter, protein, enzim, molekul adesif, reseptor obat dan lain-lainnya, pada dasarnya adalah merupakan senyawa chiral yang mempunyai konfigurasi stereometrik tiga dimensi. Semua sistem reseptor biologik (antara lain, reseptor obat, reseptor neurotransmiter, reseptor sitokin dan reseptor hormon) adalah mempunyai struktur molekul tersier, konfigurasi helix, dan bersifat chiral (handedness). Hal ini menyebabkan interaksi antara molekul obat dengan reseptor bersifat sangat stereo selektif dan bersifat ”chiral discrimination”. Pada tahun 1858 Louis Pateur membuktikan bahwa dextro dan laevo Ammonium Tartrate dimetabolisme oleh jamur Penicillium glaucum dengan kecepatan yang berbeda. Abderhalde dan Muller pada tahun 1908 membuktikan adanya perbedaan efek antihipertensi antara (+) dan (–) Epinephrine. Cushny juga membuktikan adanya perbedaan efek Anticholinergik antara (–) Hyosciamine, Atropine (racemat), dan (+) Hyosciamine. Menurut Easson dan Stedman (1933) bahwa ikatan antara enantiomer dengan reseptor obat, molekul transporter, enzim atau saluran ion, memerlukan konfigurasi stereometrik tiga dimensi, dan merupakan proses yang bersifat 8 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga sangat enantio selektif dan ”chiral discrimination”. Di mana satu enantiomer berikatan dengan seluruh titik tangkap molekuler pada reseptor, sedangkan enantiomer lainnya tidak. Model ini dikenal dengan Three Point Interaction Model (TPIM) (Nerkar, GA et al, 2011, Peepliwala et al, 2010). Perkembangan dekade terakhir di bidang receptology, membuktikan bahwa berbagai reseptor obat di dalam tubuh pada dasarnya merupakan suatu susunan molekul chiral yang bersifat ”supra molecular complex”. Di mana reseptor merupakan susunan dari berbagai sub unit protein globular yang merupakan tempat ikatan (receptive site) dari berbagai molekul obat dan bersifat chiral (misalnya komplek reseptor Cholinergic tipe Nicotinic, komplek reseptor GABA, dan komplek reseptor NMDA). Gambaran skematik reseptor Cholinergic tipe Nicotinic yang bersifat chiral dapat dilihat pada gambar 5. Obat yang mampu berikatan dengan reseptor (mempunyai afinitas) dan merangsang transduksi sinyal (mempunyai aktivitas intrinsik) disebut agonist. Sedangkan antagonist adalah molekul obat yang mampu berikatan dengan reseptor tetapi tidak dapat merangsang transduksi sinyal. Bagi molekul chiral, enantiomer yang mempunyai afinitas besar dan dan mempunyai aktivitas intrinsik disebut ”Eutomer”. Sedangkan antagonist yang tidak aktif disebut ”distomer”. Efek farmakologi (efikasi dan keamanan) suatu enantiomer ditentukan oleh harga ”eudismic ratio” yaitu, perbandingan komposisi eutomer dengan distomer. Senyawa racemate yang mengandung enantiomer S dan R, aktivitas farmakologinya ditentukan besarnya harga eudismic ratio. Makin tinggi harga eudismic ratio suatu enantiomer, makin spesifik efek farmakologi dan efek terapetik suatu obat. Misalnya, R-Butaclamol suatu antipsikotik yang sangat poten. Sedangkan S-Butaclamol tidak aktif. Eudismic ratio dari R-Butaclamol/ S-Butaclamol = 1250 × terhadap reseptor D2, 160 × terhadap reseptor D1, 73 × terhadap reseptor alpha1, dan reseptor serotonin, serta 0,8 × terhadap reseptor Muscarinic. 9 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Gambar 4. Model interaksi antara enantiomer dengan reseptor biologik yang bersifat enantioselektif. Chiral molecule Chiral Molecule Chiral Molecule Gambar 5. Chirality dari reseptor Chlinergik tipe Nikotinik yang merupakan komplek supra molekul dengan berbagai tempat ikatan dari berbagai agonist dan antagonist. 10 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga CHIRALITY DAN FARMASETIK OBAT Pada fase Farmasetik terjadi proses desintegrasi bentuk sediaan obat dan disolusi molekul obat menuju medium pengabsorpsian. Enantiomer tunggal mempunyai sifat fisika kimia berbeda dengan racemat, kelarutan, disolusi, kompaktibilitas dan stabilitas lebih baik dari pada racemat. Pada senyawa racemat terjadi kekuatan tarik menarik yang kuat antar molekul enantiomer sehingga akan memperlambat proses disolusi dan kelarutan. Di samping itu akan terjadi interaksi antara tiap enantiomer dengan bahan pembantu formulasi chiral (mis, turunan cellulose) membentuk senyawa diastereoisomer yang berbeda sifat fisika-kimia dan menyebabkan perbedaan pelepasan, disolusi, absorpsi dan bioavailabilitas obat chiral. Yang selanjutnya akan memengaruhi efek farmakologi dan efek terapetik pada penderita. Enantiomer tunggal lebih mudah teknik formulasinya, lebih mudah ditolerir, dan menghasilkan sediaan obat dengan efikasi sangat baik pada penderita, jika dibandingkan terhadap senyawa racemat. CHIRALITY DAN FARMAKOKINETIK OBAT Farmakokinetik adalah merupakan efek tubuh terhadap obat. Proses farmakokinetik meliputi dua aspek, yaitu kualitatif dan kuantitatif. Aspek kualitatif meliputi mekanisme proses, titik tangkap proses dan faktor-faktor yang memengaruhi proses Absorpsi, Distribusi, Metabolisme dan Eliminasi obat (ADME) di dalam tubuh. Aspek kuantitatif meliputi kuantifikasi matematik dari proses ADME yaitu pengukuran parameter farmakokinetik primer dan sekunder misalnya, t½, Clearance, AUC (Area Under the Curve), volume distribusi (Vd), konstante distribusi antar kompartemen tubuh. Perbedaan proses ADME dari enantiomer menyebabkan perbedaan parameter farmakokinetik antar enantiomer, dan menyebabkan perbedaan mula kerja, lama kerja, intensitas efek, terjadinya efek samping maupun efek toksik obat-obat chiral. Perbedaan enantiomer 11 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga pada proses farmakokinetik terjadi pada fase interaksi antara obat dengan molekul transporter, molekul anti transporter, protein plasma, protein jaringan dan cyt P450. CHIRALITY DAN ABSORPSI OBAT DI DALAM TUBUH Pada pemberian obat secara intravaskuler (i.v, intra arterial) tidak terjadi absorpsi. Sedangkan pada cara pemberian ekstravaskuler (p.o, im, sc), absorpsi merupakan proses yang harus dilalui obat sebelum memasuki sirkulasi sistemik. Obatobat chiral diabsorpsi secara difusi pasif, transport aktif, dan mengalami proses anti transport. Difusi pasif hanya tergantung pada faktor fisika-kimia (a.l, Berat Molekul, lipofilisiti, pKa obat, ionisasi, ukuran molekul dan pH tempat pengabsorpsian). Karena enantiomer mempunyai sifat fisika kimia sama, maka bagi obatobat chiral proses difusi ini tidak bersifat enantioselektif. Bagi obat chiral, transport aktif dan anti transport adalah bersifat sangat enantioselektif, dan menyebabkan perbedaan kecepatan absorpsi dan jumlah obat yang menuju sirkulasi sistemik antar enantiomer. Absorpsi melalui saluran cerna dari L-Dopa (Antiparkinson), L-Penicillamine (Antiinflamasi), dan L-Methotrexate (Antikanker) terjadi sangat cepat dan spesifik jika dibandingkan terhadap bentuk D-nya, karena bentuk L mempunyai afinitas sangat tinggi terhadap molekul transporter dari pada bentuk L. Pemberian L-MTX sebagai anti kanker secara p.o menghasilkan jumlah obat dalam tubuh (AUC) dan kadar obat maksimum dalam darah (Cmax) = 40 × lebih besar dari D-MTX. Hal ini karena L-MTX mempunyai afinitas 60 × lebih kuat terhadap sistem transporter folat di mukosa usus dibandingkan terhadap D-MTX. Transport enantioselektif juga terjadi pada eflux obat oleh anti-transporter P-glycoprotein (ABCB1) di saluran cerna. Misalnya, S-Talinolol (penghambat reseptor beta) adalah merupakan substrat bagi P-glycoprotein. Sedangkan R-Talinolol bukan merupakan substrat bagi P-glycoprotein. 12 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Akibatnya kadar R-Talinolol dalam darah dan jumlah R-Talinolol dalam tubuh (AUC) jauh lebih tinggi dari S-Talinolol. Perbedaan absorpsi juga terjadi bila tiap enantiomer mempunyai efek yang berbeda terhadap pembuluh darah lokal. Misalnya, pemberian injeksi intradermal dari S-Bupivacaine (Lokal anestetik) memberikan efek yang lebih lama jika dibandingkan terhadap R-Bupivacaine, karena S-Bupivacaine mempunyai efek vasokonstriktor pada pembuluh darah, sedangkan R-Bupivacaine tidak mempunyai efek vasokonstriktor. CHIRALITY DAN DISTRIBUSI OBAT DI DALAM TUBUH Enantioselektivitas dari distribusi obat di dalam tubuh terjadi pada fase ikatan obat dengan protein plasma dan protein jaringan, uptake oleh jaringan tubuh, dan mekanisme akumulasi dalam jaringan tubuh. Tiap enantiomer mempunyai afinitas yang berbeda di dalam mengadakan ikatan dengan protein plasma, protein jaringan, dan molekul transporter. Obat-obat di dalam plasma berikatan dengan albumin (HSA = Human Serum Albumin) dan Alpa1-acid glycoprotein (AGP). Obat-obat chiral yang bersifat asam terikat dengan HSA. Sifat enantioselektif dari ikatan obat dengan HSA terutama terjadi pada tempat ikatan II (Benzodiazepine Binding Site) dan tidak terjadi pada ikatan I (Warfarin Binding Site). Obat chiral yang bersifat basa terikat dengan AGP. Obat yang terikat protein plasma (HSA dan AGP) merupakan bentuk obat tidak aktif. Hanya bentuk obat bebas yang mempunyai derajad larut lipid tinggi, mampu menembus membran dan berikatan dengan reseptor. Obat-obat chiral mengadakan ikatan dengan protein plasma sangat bervariasi. Misalnya, S-Oxazepam hemisuccinate berikatan dengan HSA 40 kali lebih kuat dari pada R-Oxazepam hemisuccinate. Enantiomer mempunyai selektivitas yang berbeda terhadap HSA dan AGP. R-Propanolol terikat secara enantioselektif dengan HSA, sedangkan S-Propanolol terikat secara enantioselektif dengan AGP. 13 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Di dalam plasma ikatan yang paling kuat dan dominan adalah antara S-Propanolol dengan AGP. Sehingga di dalam plasma fraksi obat bebas dari R-Propanolol jauh lebih tinggi dari S-Propanolol. Akibatnya, efek penghambat reseptor beta dari R-Propanolol jauh lebih kuat dari S-Propanolol. Karena ikatan antara obat dengan protein plasma berbanding linier dengan banyaknya obat bebas yang difiltrasi di glomerulus, maka adanya enantioselektifitas ikatan antara obat chiral dengan HSA dan AGP, akan memengaruhi kliren obat, eliminasi obat, lama kerja obat dan efek terapi dari obat chiral. Distribusi enantioselektif juga terjadi pada proses interaksi antara obat chiral dengan molekul transporter pada proses distribusi menuju jaringan tubuh. Misalnya: – Efek anti rheumatic dari S-Ibuprofen lebih poten dari R-Ibuprofen, karena S-Ibuprofen mengalami distribusi menuju cairan synovial lebih besar jika dibandingkan terhadap R-Ibuprofen, – R-Baclofen (Anti spastisitas) mempunyai afinitas terhadap reseptor GABA-B = 100 kali lebih kuat dari pada S-Baclofen, karena R-Baclofen mengalami transport aktif menuju sawar darah – otak, sedangkan S-Baclofen tidak mengalami transport aktif dan tidak aktif, – S-Leuvocorin mempunyai efek anti tumor, karena mengalami transport dan akumulasi di dalam jaringan sel tumor, sedangkan R-Leucovorin tidak aktif, karena tidak dapat menembus jaringan sel tumor – Hanya bentuk L-Dopa (Antiparkinson) yang bisa menembus sawar darah–otak menuju jaringan syaraf dan dirubah menjadi Dopamine. Sedangkan D-Dopa tidak bisa menembus sawar darah-otak dan tidak aktif. CHIRALITY DAN METABOLISME OBAT DI DALAM TUBUH Metabolisme obat pada prinsipnya merubah senyawa induk (Parent drug) yang bersifat lipofilik (larut lipid) menjadi metabolit 14 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga yang bersifat hidrofilik (larut air). Metabolisme obat chiral sebagian besar terjadi di hepar. Proses metabolisme obat dihepar terdiri dari fase I (fungsionalisasi) dan fase II (konyugasi). Fase I merupakan modifikasi struktur obat secara oksidasi, reduksi dan hidrolisa. Sebagian besar metabolisme obat pada fase I dilakukan oleh sistem enzim CYP450 menjadi metabolit. Fase II merupakan reaksi konyugasi obat atau metabolit dengan berbagai konyugat endogen (glukoronid, gluthation, sulfat, dll). Karena reaksi pada fase I dan fase II merupakan interaksi antara obat chiral dengan reseptor CYP450 dan enzim konyugat yang bersifat chiral, maka reaksi yang terjadi adalah bersifat enantioselektif dan ”chiral discrimination” (Tabel 2). Adanya SNP (Single Nucleotide Polymorphism) dari gene CYP450 menyebabkan terjadinya ekspresi enzim CYP450 yang bervariasi, dalam bentuk famili, sub-famili, isoform dan alele mutan dengan berbagai sifat dari aktivitas metabolisme normal, aktivitas menurun, in aktif dan hiperaktif. Adanya sifat enantio selektif dan polimorfisme dari CYP450 ini menyebabkan perbedaan afinitas dari tiap enantiomer terhadap berbagai jenis CYP450 dan enzim-enzim konyugasi fase II yang dapat menyebabkan terjadinya perbedaan proses metabolisme (a.l, jalur metabolisme, pembentukan metabolit, kecepatan metabolisme, dan ekskresi metabolit dari enantiomer) dan jenis reaksi metabolisme (a.l, pro-chiral menjadi chiral, chiral menjadi chiral lainnya, chiral menjadi diastereoisomer, chiral menjadi achiral, dan chiral inversion). Hal ini dapat berdampak pada perbedaan farmakokinetik, farmakodinamik, efek farmakologi, efek terapetik, efek samping dan efek toksik tiap enantiomer di dalam obat chiral. Misalnya, Clopidogrel (anti-platelet) merupakan suatu pro-drug yang hanya aktif di dalam tubuh setelah melalui metabolisme oleh CYP2C19. Hanya bentuk S-Clopidogrel yang mengalami aktivasi menjadi metabolit aktif sebagai Antiplatelet. Sedangkan R-Clopidogrel tidak mengalami aktivasi dan tidak aktif. Contoh lainnya, adalah Warfarin (Antikoagulan). S-Warfarin mempunyai efek antikoagulan 4 kali lebih poten dari R-Warfarin. 15 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Di dalam tubuh S-Warfarin terutama dimetabolisme oleh CYP2C9. Sedangkan R-Warfarin dimetabolisme oleh CYP1A2 dan CYP3A4. Pemakaian kombinasi antara Warfarin dengan suatu induser atau inhibitor CYP2C9 hanya memengaruhi kadar S-Warfarin, tanpa berpengaruh pada R-Warfarin. Tabel 2. Enantioselektivitas dari metabolisme obat chiral oleh CYP450 di hepar Obat Jalur Metabolisme Enzim CYP450 Disopyramide Mono-N-Dealkylation CYP3A3 CYP3A4 Fluoxetine N-Dealkylation CYP2C9 CYP2D6 Omeprazole Hydroxylation CYP2C19 Sulfone formation CYP3A4 5-O-demethylation CYP2C19 Warfarin 7-hydroxylation CYP2C9 6-hydroxylation CYP1A2 8-hydroxylation CYP1A2 10-hydroxylation CyP3A4 Clopidogrel Two step oxydation CYP2C19 Selektivitas S/R = 1.4 S/R = 2.2 R/S = 5 R/S = 1.3 R/S= 20 S/R = 10 S/R = 11 S >>> R R >>> S R >>> S R >>> S S/R = 100 Diambil dari: Francotte, E and Lindner,W (2006), Liu, Y and Hui Gu, X (2006) Hutt, AJ (2006), Nerkar, GA (2011) Di antara jenis reaksi metabolisme, maka chiral inversion adalah fenomena metabolisme yang merubah satu jenis enantiomer menjadi jenis enantiomer lain, tanpa diikuti oleh perubahan strukturnya. Misalnya obat-obat yang mengalami chiral inversion adalah Anti Inflamasi Non Steroid (NSAID) misalnya, Ibuprofen, Fenoprofen, Flurbiprofen, Ketoprofen. Pada golongan NSAID ini reaksi chiral inversion bersifat stereoselektif dan membentuk senyawa inaktif atau kurang akti. Adanya chiral inversion ini sering menyulitkan di dalam pengukuran bioavailabilitas dan bioekivalen. 16 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga CHIRALITY DAN ELIMINASI OBAT DARI TUBUH Ekskresi obat-obat chiral terutama terjadi melalui ginjal, hanya dalam jumlah kecil melalui air susu, keringat, udara pernapasan, dan saliva. Ekskresi lewat ginjal dapat terjadi melalui beberapa proses antara lain, filtrasi glomerulus, sekresi aktif dan pasif, serta reabsorpsi aktif. Filtrasi glomerulus merupakan suatu proses filtrasi sederhana dari bentuk obat dan metabolit yang tidak terikat protein plasma (unbound). Jumlah obat yang dieksresi melalui filtrasi tergantung pada aliran darah menuju ginjal. Meskipun proses ini bersifat non enantioselektif, tetapi enantiomer mempunyai kecepatan filtrasi yang berbeda, karena perbedaan afinitas terhadap ikatannya dengan protein plasma (HSA dan AGP). Proses reabsorpsi pasif di tubulus adalah merupakan proses reabsorpsi dari fraksi obat tak terionkan di dalam plasma yang mengikuti teori partisi dan tidak bersifat enantio selektif. Proses enantioselektif pada umumnya terjadi pada obat chiral yang mengalami sekresi aktif di tubulus proksimalis. Karena proses tersebut, merupakan proses interaksi enantioselektif antara obat chiral dengan makromolekul P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein, transporter anion, kation, dan senyawa netral. Misalnya, S-Oxprenolol mempunyai efek penghambat reseptor beta-1 di otot jantung = 30 × lebih poten dari R-Oxprenolol. Kliren ginjal dari R-Oxprenolol dan R-Oxprenolol-glucoronide jauh lebih besar dari S-Oxprenolol dan S-Oxprenolol-glucoronide, maka S-Oxprenolol mempunyai lama kerja yang lebih panjang dan intensitas penghambat reseptor beta-1 lebih poten dari R-Oxprenolol. CHIRALITY DAN PARAMETER FARMAKOKINETIK Parameter farmakokinetik adalah merupakan indikator kuantitatif dari ADME obat di dalam tubuh, yang meliputi kecepatan absorpsi, mula kerja, lama kerja, jumlah obat di dalam tubuh, kadar terapetik dalam darah, intensitas efek farmakologi dan indeks terapetik dari obat chiral. Indikator ini menggambarkan profil 17 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga klinik, efikasi dan keamanan obat chiral. Parameter farmakokinetik ini menggambarkan proses di dalam sirkulasi (misalnya, systemic clearance, volume of distribution, elimination half life), di dalam sistem organ (misalnya, hepatic clearance, renal clearance), dan di dalam sistem makromolekuler (misalnya, Intrinsic metabolic clearane). Parameter farmakokinetik ini menggambarkan interaksi yang bersifat enantioselektif antara molekul chiral dengan makromolekul reseptor, enzim, dan molekul transporter yang bersifat chiral. Pada beberapa obat chiral, perbedaan parameter farmakokinetik di dalam sirkulasi tubuh tidak begitu terlihat, meskipun perbedaan parameter farmakokinetik pada tingkat organ atau makromolekul berbeda sangat bermakna. Misalnya Verapamil, rasio t½ dari enantiomer S/R = 1.2, rasio volume distribusi dari S/R = 2.34, rasio kliren S/R = 1.77. Akan tetapi rasio kliren metabolisme demetilasi dari S/R = 33. Dalam hal ini parameter kliren metabolisme demetilasi dari Verapamil merupakan indikator perbedaan efek terapi antara S-Verapamil dan R-Verapamil sebagai penghambat saluran ion Calcium. Aplikasi parameter farmakokinetik untuk melakukan Monitoring Kadar Terapetik Obat (TDM = Therapeutic Drug Monitoring) harus berdasarkan kadar enantiomer aktif dalam darah. Pengukuran kadar enantiomer aktif lebih menggambarkan kadar obat aktif pada reseptor, dan efek terapetik dari pada pengukuran kadar obat total (S dan R). Misalnya, Tocainide (Antiaritmia) merupakan senyawa racemat. Bentuk R-Tocainide merupakan enantiomer aktif, dan bentuk S-Tocaionide tidak aktif. Waktu paruh (t½) dari R-Tocainide = 10 jam, dan waktu paruh S-Tocainide = 17 jam. Pada pemberian infus, rasio kadar obat dalam darah S/R = 1 setelah 1 jam dan 1.7 setelah 48 jam. Dalam hal ini kadar obat total (S dan R) meningkat tajam searah dengan lama infus, dan perbedaan efek terapetik kelihatannya tidak bermakna. Perbedaan efek terapetik akan terlihat bermakna, bila pengukuran kadar obat dalam darah berdasarkan kadar enantiomer aktif R-Tocainide. Parameter 18 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga farmakokinetik tiap enantiomer dari beberapa obat chiral dapat dilihat pada tabel 3. Tabel 3. Parameter Farmakokinetik dari beberapa enantiomer dari obat chiral Obat Rute Enantiomer Clerance Pemberian Warfarin p.o Mexiletine p.o p.o Buvipacaine Iv Carvedilol p.o Mephobarbitone p.o Sotalol p.o Tocainide I.V Verapamil I.V Etodolac p.o R S R S R S R S R S R S R S R S R S 1.9 2 8.6 8.1 0.40 0.32 0.87 1.26 170 1.5 12.4 11.7 11.1 6.3 0.80 1.4 22 288 Vd 129 70.5 6.6 7.3 84 54 302 487 716 105 2 2 136 134 2.74 6.42 0.21 1.6 Protein binding % Ratio unbound (S/R) 1.2 0.7 0.9 19.8 1.4 28.3 6.6 0.68 4.5 0.45 1.4 0.63 66 0.8 53 65 0.95 62 91 1.1 83 6.4 1.7 11 0.47 1.8 0.85 Half Life 47.1 24.4 9.1 11 3.5 2.6 5.3 5.1 3.1 50.5 7.9 8.2 9.3 17.1 4.1 4.8 6.6 4.3 Diambil dari: Francotte, E and Lindner, W. (2006), Dong, H et al (2011) CHIRALITY DAN FARMAKODINAMIK Akibat adanya pengaruh chirality pada fase farmakokinetik akan menyebabkan terjadinya perbedaan kecepatan metabolisme dan pembentukan metabolit, besarnya kadar enantiomer aktif dalam darah yang mencapai reseptor, yang diakhiri dengan terjadinya efek farmakologi dan efek terapetik. Meskipun enantiomer mempunyai reaktivitas yang sama terhadap senyawa achiral, tetapi akan berbeda reaktivitasnya terhadap reseptor obat. Perbedaan reaktivitas enantiomer terhadap reseptor sangat bermakna dan rasio eudismik 19 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga dapat mencapai 100 sampai 1000 kali. Hal ini berarti satu enantiomer merupakan agonist dan menyebabkan efek farmakologi, sedangkan enantiomer lain merupakan antagonist,,tidak mengadakan ikatan dengan reseptor atau ikatannya sangat lemah sekali. Karena perbedaan afinitas dan aktivitas intrinsik dari tiap enantiomer dalam senyawa racemat, maka obat-obat chiral (racemat) mempunyai profil farmakologi sebagai berikut: 1. Obat chiral dengan satu enantiomer (eutomer) mempunyai efek teraputik yang utama, sedangkan enantiomer lainnya (distomer) tidak aktif. Dalam hal ini eutomer berikatan dengan reseptor obat, sedangkan distomer tidak berikatan atau sangat lemah sekali. 2. Obat chiral di mana satu enantiomer di dalam tubuh mengalami perubahan menjadi enantiomer lainnya (chiral inversion). Efek farmakologi terletak pada enantiomer kedua Dalam hal ini enantiomer pertama merupakan pro-drug, yaitu aktif hanya setelah mengalami perubahan di dalam tubuh. 3. Obat chiral yang mempunyai enantiomer dengan efek farmakologi yang berbeda satu sama lain. Satu enantiomer mempunyai efek farmakologi yang diharapkan, sedangkan enantiomer lainnya mempunyai efek farmakologi yang berbeda. Dalam hal ini enantiomer lain tersebut kemungkinan mengadakan ikatan dengan reseptor yang berbeda. 4. Obat chiral di mana satu enantiomer bersifat antagonisme terhadap terhadap reseptor bagi enantiomer lainnya. Untuk mengadakan interaksi dengan reseptor, molekul obat harus mempunyai persyaratan konfigurasi stereometrik tertentu misalnya, chirality dari molekul. Karena reseptor obat adalah merupakan makromolekul yang bersifat chiral dan memerlukan konfigurasi stereometrik tiga dimensi, maka hanya satu enantiomer yang berikatan dengan reseptor untuk memberikan efek farmakologi dan efek terapi yang optimal pada penderita. Ikatan obat reseptor 20 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga ini mengikuti teori interaksi obat-reseptor yang berupa ”Three Point Interaction Model” atau teori ”key and lock hypotheses”. Dalam hal ini obat (Key) harus mempunyai sifat chirality yang sangat spesifik untuk mengadakan ikatan dengan reseptor (Lock). Ikatan antara obat dengan tempat ikatan di dalam molekul reseptor (binding site) adalah merupakan tahapan yang sangat penting (critical factor) untuk menyebabkan terjadinya sinyal transduksi, efek farmakologi dan efek terapi. Seperti telah diketahui bahwa 90% obat-obat yang beredar sampai saat ini adalah merupakan obat-obat dalam bentuk racemat yang terdiri dari campuran enantiomer (50% R dan 50% S) dengan efek farmakologi yang berbeda. Misalnya, Clopidogrel (Obat Anti Agregasi Platelet) merupakan molekul chiral. Di dalam satu molekul Clopidogrel terdiri dari enantiomer S-Clopidogrel dan R-Clopidogrel. Di mana S-Clopidogrel mempunyai afinitas dan aktivitas intrinsik terhadap reseptor P2Y12 pada permukaan platelet. Sedangkan R-Clopidogrel tidak mempunyai afinitas dan aktivitas intrisik terhadap reseptor P1Y12, sehingga tidak mempunyai efek anti agregasi platelet. Dalam hal ini molekul Clopidogrel merupakan molekul yang bersifat ”Jackel and Hyde Molecule”. Satu molekul merupakan molekul baik (good molecule) dan satu molekul merupakan molekul jelek (bad molecule). Begitu juga obat chiral lainnya yang bersifat racemat, maka tiap enantiomer dari racemat, dapat dipertimbangkan sebagai individu obat dengan efek farmakologi yang berbeda. Adanya kontaminasi dari enantiomer tidak aktif, enantiomer yang merupakan antagonist dan enantiomer toksik ini menyebabkan efikasi, potensi, toksisitas dan keamanan obat racemat akan berbeda dengan obat enantiomer tunggal (Single enantiomer). Perbedaan efek farmakologi dan efek toksik dari enantiomer obat chiral dapat dilihat pada tabel 4. CHIRALITY DAN INTERAKSI OBAT-OBAT Interaksi obat-obat dapat terjadi pada fase absorpsi, distribusi, metabolisme, eliminasi dan interaksi antara obat dengan reseptor. 21 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Adanya interaksi obat-obat ini dapat meningkatkan dan menurunkan efek terapetik serta menyebabkan terjadinya efek samping dan efek toksik dari obat. Interaksi obat-obat dapat terjadi akibat interaksi antar enantiomer di dalam obat chiral dan antara enantiomer di dalam obat chiral dengan obat lain. Titik tangkap interaksi obatobat dapat terjadi pada proses interaksi dengan molekul transporter di dalam fase absorpsi, ikatan dengan protein plasma, interaksi dengan enzim pemetabolisme obat (CYP450 dan konyugat endogen), dan interaksi dengan molekul transporter pada fase ekskresi lewat ginjal. Bagi obat chiral khususnya, adanya interaksi obat-obat ini dapat menyebabkan penurunan atau peningkatan kadar enantio aktif di dalam darah, yang berakibat menurunnya efikasi dan potensi obat, ataupun terjadinya efek samping dan efek toksis. Tabel 4. Perbedaan Efek Farmakologi dan Efek toksik dari enantiomer beberapa obat chiral No Klas Farmakologi Obat Chiral Efek Farmakologi 1 Bronchodilator Salbutamol R-(–)-Salbutamol: bronchodilator S-(+)-Salbutamol: tidak aktif, pro-inflammatory, meningkatkan angka kesakitan dan kematian pada penderita asma 2 Ace-inhibitor Imidapril S-Imidapril: 1000.000× lebih poten dari R-Imidapril Captopril (S,S)-Captopril: 100× lebih poten dari (R,R)-Captopril 3 Antiplatelet Clopidogrel S-Clopidogrel: aktif R-Clopidogrelk: tidak aktif dan neurotoksik 4 Anti-urinary Terodiline R-Terodiline: Perpanjangan incontinence interval QTc dan QRS, Proarrhythmic, Cardiac arrest S-Terodiline: Tidak toksik dan aman 22 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga No Klas Farmakologi Obat Chiral Efek Farmakologi 5 Antihistamine Sopromidine R-Sopromidine: Antagonist reseptor H2 S-Sopromidine: Agonist reseptor H2 6 NSAID Benoxaprofen R-Benoxaprofen: Aktif, tidak toksik S-Benoxaprofen: Gagal ginjal dan hepar 7 Anesthetic 8 Antituberculotic 9 Cardiotonic 10 Sedatif/Anti Muntah 11 Antirheumatic 12 Anti Parkinson Ketamine R-Ketamine: Aktif dan tidak toksik S-Ketamine: Hallucinogenic, Agitation Ethambutol S,S-Ethambutol: efek anti Mycobacterium 500× lebih poten dari R,R-Ethambutol RR-Ethambutol: Tidak aktif, Optical neuritis dan Kebutaan permanen Dobutamine (+)-Dobutamine: agonist reseptor beta1 & beta2, antagonist alpha-1sangat lemah (–)-Dobutamine: reseptor alpha1 sangat kuat Thalidomide S-Thalidomide: Teratogen R-Thalidomide: Sedatif Penicillamine S-Penicillamine: Antiarthritic R-Penicillamine: Mutagenik Dopa L-Dopa: Antiparkinson D-Dopa: tidak aktif dan toksik Diambil dari: Nguyen, LA et al (2006); Liu, Y dan Hui Gu, X (2011); Nerkar, GA (2011); Guang, Y and Hai, ZB (2011); Mitra, P and Chopra, P (2011); Qiang Lin, G et al (2011); Sunnic, V and Pharnham, MJ (2011) Di bawah ini beberapa contoh interaksi antara enantiomer dengan obat lain ataupun antar enantiomer di dalam campuran racemat. Misalnya pemberian Warfarin (Antikoagulan) yang dikombinasi dengan Cimetidine dan Sulfinpyrazone. Efek antikoagulan dari 23 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga S-Warfarin kekuatannya 4 kali dari R-Warfarin. R-Warfarin dimetabolisme hidroksilasi oleh CYP1A2, sedangkan S-Warfarin dimetabolisme oleh CYP2C9. Pemberian Warfarin bersama dengan Cimetidine (inhibitor CYP1A2) akan meningkatkan AUC dan t½ dari R-Warfarin. Cimetidine tidak memengaruhi metabolisme S-Warfarin. Sedangkan pemberian bersama dengan Sulfinpyrazone (inhibitor CYP2C9) akan meningkatkan AUC, t½ dan menghambat kliren dari S-Warfarin dan menyebabkan terjadinya efek samping hypoprothrombinemia. (...). Interaksi yang bersifat enantioselektif pada eskresi pada ginjal juga terjadi antara obat penghambat sekresi tubulus (Misalnya, Probenecide) dengan obat-obat chiral. Dalam hal interaksi antar enantiomer, maka pemberian suatu obat chiral yang bersifat racemat, dapat dianggap pemberian dua macam obat pada waktu bersamaan. Misalnya Ofloxacin (Antibiotik). S-Ofloxacin mempunyai aktivitas antimikroba dan R-ofloxacin tidak aktif. R-ofloxacin akan menurunkan kliran total dan kliren ginjal dari S-ofloxacin karena R-ofloxacin menghambat sekresi aktif dari S-ofloxacin pada sistem transport kation aktif di tubulus proksimalis (...). Adanya selektifitas di dalam proses sekresi aktif ini menyebabkan tiap enantiomer di dalam campuran racemat, mempunyai kecepatan ekskresi yang berbeda. Sebagai akibatnya, akan memengaruhi lama kerja obat, intensitas efek farmakologi, efek terapi,efek samping dan efek toksik. Interaksi antar enantiomer di dalam satu senyawa racemat ini dapat memberikan perubahan efek farmakologi dan efek tarapi yang sangat bermakna. CHIRALITY, BIOAVAILABILITAS, DAN BIOEKIVALENSI Obat-obat paten adalah obat dengan zat aktif pertama kali yang ditemukan oleh suatu industri farmasi (Innovator). Obat ini dilindungi oleh hak patent sampai masa patennya habis. Menurut UU No. 14 Tahun 2001 masa berlaku paten di Indonesia adalah 20 tahun. Setelah paten habis maka obat paten dapat disubstitusi 24 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga oleh obat generik. Depkes RI (1988) meluncurkan konsep obat generik (bermerk dan berlogo). Obat generik bermerk (obat branded) adalah obat dengan kandungan zat aktif yang sama dengan produk innovator, dengan catatan obat innovator telah habis masa patennya. 29 Maret 2005, Pedoman Uji BE dan Peraturan Kepala BPOM-RI, 18 Juli 2005 tentang tata laksana Uji Bioekivalensi, mewajibkan uji bioavailabilitas dan bioekivalensi terhadap obat copy yang beredar (obat generik, me-too drugs). Obat-obat generik yang dimaksud adalah yang bersifat ekivalensi farmasetik (mengandung jumlah dan jenis obat yang sama). Berbagai otoritas regulasi dan perijinan obat di seluruh dunia, misalnya FDA di Amerika, EMEA di Eropah telah memberikan panduan pengujian Bioavailabilitas obat yang diuraikan pada berbagai petunjuk uji Bioavailabilitas (Bioavailability Guideline). Bioavailabilitas adalah kecepatan (rate) dan jumlah obat aktif yang menuju sirkulasi (AUC) setelah pemberian. Bila dua produk mempunyai bioavailabilitas yang sama, maka diharapkan memberikan ekivalen terapetik (Bioekivalen) pada penderita meskipun hal ini tentunya memerlukan uji klinik terlebih dahulu. Bagi obat-obat achiral, penentuan bioavailabilitas obat dengan pembanding bentuk sediaan obat ”innovator” merupakan pengujian rutin dan tidak memberikan banyak permasalahan. Akan tetapi bagi obat-obat chiral, maka hal ini sangatlah berbeda. Regulasi bioavailabilitas obat chiral pertama kali dilakukan oleh pemerintah Swedia pada tahun 1991, dengan memberikan ketentuan, antara lain: – Bila tidak ada informasi atau tidak diketahui efek farmakologi masing-masing enantiomer, maka bioavailabilitas harus ditentukan untuk masing-masing enantiomer. – Bila efek farmakologi hanya dimiliki oleh salah satu enantiomer, maka bioavailabilitas harus diukur berdasarkan kadar eutomer (enantiomer aktif) dalam darah. 25 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga – – Bila kedua enantiomer mempunyai efek farmakologi, maka bioavailabilitas harus berdasarkan kadar tiap enantiomer dalam darah. Bila efek satu enantiomer meningkatkan atau menurunkan efek farmakologi lainnya (mis, chiral inversion), maka bioavailabilitas harus diukur berdasarkan kadar kedua enantiomer dalam darah. Prinsip ini yang digunakan sebagai pijakan oleh EMA (Europian Medicines Agency) (2001, 2006) dan FDA (2000, 2006) sebagai pedoman uji bioavailabilitas dan bioekivalensi obat-obat chiral. Menurut FDA (2006) dan EMA (2006), uji bioavailabilitas harus dikerjakan pada tiap enantiomer dengan menggunakan metode pengukuran kadar yang bersifat enantio-selektif, bila obat-obat chiral mempunyai karakteristik sebagai berikut: – Tiap enantiomer berbeda sifat farmakodinamiknya – Tiap enantiomer berbeda sifat farmakokinetiknya – Efikasi dan keamanan obat chiral terletak pada enantiomer minor – Proses absorpsi salah satu enantiomer bersifat non-linier. Pada saat ini umumnya penentuan bioavailabilitas dari obat-obat chiral dilakukan dengan metode penentuan kadar obat total yang bersifat non-enantioselektif. Adanya enantioselektivitas dari tiap enantiomer dalam proses ADME akan memengaruhi bioavailabilitas dan bioekivalensi obat chiral (racemat). Hal ini bila dilakukan dapat memberikan hasil yang bersifat bias. Misalnya, pengukuran bioekivalensi dua produk Flurbiprofen dengan menggunakan metode non-enantio selektif memberikan hasil AUC yang tidak bermakna secara statistik. Bila pengukuran dilakukan dengan menggunakan metode enantio selektif, maka harga AUC dari dua produk berbeda secara bermakna (Jamali, 1991). Contoh lain, adalah penentuan bioavailabilitas dari Ibuprofen. Pada pengukuran kadar obat dengan metode non-stereoselektif, tidak ada beda C max antara S-enantiomer dan R-enantiomer. Akan tetapi bila digunakan pengukuran dengan 26 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga metode stereo selektif, maka C max dari R-Ibuprofen lebih tinggi dari pada C max dari bentuk S-enantiomernya (Walker SE and Hardy BG, 1992). Hal ini disebabkan karena R-Ibuprofen diabsorpsi lebih cepat dari pada racematnya (Geisslinger et al, 1990). Begitu juga bioavailabilitas dan bioekivalensi dari dua produk Ketoprofen. Pengukuran non enantioselektif, menunjukkan harga C max dan AUC tidak berbeda satu sama lain. Akan tetapi pengukuran dengan metode enantio selektif, membuktikan bahwa harga C max dan AUC dari S-Ketoprofen lebih besar dari R-Ketaprofen (Valliapan et al, 2006). Oleh karenanya pada pengukuran bioekivalensi senyawa enantiomer tunggal, maka mutlak diperlukan metode pengukuran kadar obat secara enantioselektif. Pada saat ini sudah banyak dikembangkan berbagai metode pengukuran kadar tiap enantiomer secara enantioselektif (a.l, chiral Liquid chromatography, chiral HLPLC, chiral gas Chromatography, chiral LC-MS, dan lain lain metode pengukuran chiral) (Beesly, TE and Scott, RPW, 1998; Kenneth B, and Marianna AB, 2006; Sinh SB, 2011). Sehingga hasil pengukuran bioekivalensi benar benar bersifat selektif, akurat dan presisi serta menggambarkan kadar enantiomer aktif di dalam tubuh, yang merupakan indikator kadar terapetik dalam darah dan efek terapetik pada penderita. PERKEMBANGAN OBAT ENANTIOMER TUNGGAL (CHIRALITY SWITCH) Sejak tahun 1990 kira kira 80% produk obat yang beredar di pasaran dunia adalah merupakan molekul chiral dalam bentuk senyawa racemat. Seperti telah diketahui bahwa obat-obat racemat adalah mengandung komponen molekul baik (good molecule) dan molekul jelek (bad molecule) dengan komposisi perbandingan 50%:50%. Ini membuat efek terapetik dari obat racemat tidak spesifik, tidak efektif, efikasi menurun, dan menyebabkan terjadinya efek samping dan efek toksik. Para ilmuwan, akademisi, dan bahkan 27 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga industri farmasi berupaya mengembangkan berbagai teknologi pemisahan senyawa racemat menjadi enantiomer tunggal yang mempunyai efek utama, dan tidak terkontaminasi oleh efek dari enantiomer toksik. Sejak tahun 1990 para ilmuwan telah berusaha mengembangkan teknologi sintesa chiral, metode identifikasi enantioselektif, dan teknik pemisahan senyawa chiral, yang memungkinkan pembentukan senyawa racemat menjadi senyawa enantiomer tunggal (Single Enantiomer Substance) atau oleh FDA dikenal sebagai NCE (New Chemical Entity). Pada tahun 2001, Sharpless, Noyori, dan Knowles memenangkan hadiah Nobel di bidang Kimia dengan menemukan metode sintesa asimetrik yang merubah senyawa racemat menjadi enantiomer tunggal. Sejak itu, terjadi perubahan besar-besaran di dalam bidang pengembangan obat-obat racemat menjadi enantiomer tunggal (Single enantiomer). Dengan disintesisnya senyawa enantiomer tunggal ini menyebabkan pengobatan pada penderita lebih spesifik dan dihindarkan terjadinya efek samping dan efek toksik pada pengobatan dengan obat-obat chiral dalam bentuk racemat. Proses perkembangan perubahan racemat menjadi enantiomer tunggal ini dikenal sebagai Chirality Switch. Bahkan banyak juga obat-obat chiral yang sebelumnya merupakan ”old racemate” dikembangkan lagi menjadi enantiomer tunggal. Dari segi efikasi dan keamanan obat, maka penggunaan senyawa enantiomer tunggal (Single Enantiomer) lebih menguntungkan dari pada racemat, karena berbagai alasan berikut: – Mempunyai kelarutan yang sangat baik di dalam air, sehingga memudahkan formulasi intravena – Lebih selektif terhadap reseptor, afinitas yang lebih besar terhadap receptor, meningkatnya potensi, dan meningkatnya indek terapetik obat – Menurunnya efek samping dan efek toksik – Meningkatnya efek farmakologi – Menurunnya pemakaian dosis – Mengurangi beban metabolisme obat oleh tubuh 28 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga – – – Menurunnya kemungkinan terjadinya interaksi obat-obat Menurunnya variabilitas obat antar individu Mempunyai profil farmakokinetik dan farmakodinamik kurang kompleks. Berbagai Industri farmasi berlomba-lomba mengembangkan produk mereka yang sebelumnya merupakan senyawa racemat menjadi senyawa enantiomer tunggal. Di Amerika saja, selama 16 tahun terakhir, persentase obat enantiomer tunggal (NCE) yang dihasilkan dari racemat meningkat dari 44% pada tahun 1992 menjadi 63% pada tahun 2008 (tabel 6). Analisis farmakoekonomik menunjukkan di seluruh dunia, bahwa dengan adanya obat enantiomer tunggal, penjualan obat enantiomer tunggal ratarata mencapai 4,8 miliar dolar US pada tahun 1999 meningkat menjadi 14,9 miliar pada tahun 2009, dengan kenaikan rata rata penjualan tiap tahunnya mencapai 12%. Diprediksi pada tahun 2017, adanya perkembangan di bidang teknologi sintesa chiral, maka akan meningkatkan pemasaran produk chiral sebesar 5,1 triliun dolar Amerika. Sedangkan pada tahun 2020, diprediksi 95% dari produk chiral sudah merupakan produk enantiomer tunggal (Single Enantiomer). Hal ini menunjukkan suatu perkembangan ekonomi yang meningkat dari produksi, pemasaran dan penjualan obat-obat enantiomer tunggal. Perkembangan obat-obat enantiomer tunggal dimasa mendatang, disebabkan karena berbagai tuntutan hal antara lain: – Meningkatnya kenyataan dan kepercayaan atas pentingnya memperbaiki profil terapetik dari obat-obat chiral – Perkembangan aturan baru perijinan dari otoritas pemerintah (guide line of regulatory agency) – Kemajuan teknologi chiral – Perkembangan Chirality Switch – Perlunya obat-obat baru yang lebih baru dan efektif (Obat Kardiovaskuler, Anti Kanker, Anti Viral, dan Anti Stroke) 29 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Di Amerika, produk obat enantiomer tunggal ini selanjutnya harus mengikuti paraturan proteksi undang-undang paten, dan nama generik baru mengikuti aturan penamaan senyawa enantiomer menurut USAN program (the US Adopted Names) dan WHO. Industri farmasi memasarkan obat enantiomer tunggal sebagai produk baru, dengan nama dagang yang berbeda dengan nama sebelumnya. Chiral switch ini merupakan pijakan dari berbagai industri farmasi untuk mempertahankan produk papan atas mereka (blockbuster drug). Seperti diketahui bahwa obat chiral adalah merupakan stereoisomer yang terdiri dari dua molekul dengan sifat kimia, dan struktur ikatan kimia sama, tetapi aktivitas farmakologi yang berbeda. Menurut para akademisi, ilmuwan dan otoritas obat, adanya aktivitas farmakologi antar enantiomer yang berbeda, maka molekul racemat dapat dianggap sebagai produk kombinasi. Adanya potensial perbedaan dari enantiomer pada obat chiral atau sediaan farmasetik chiral, maka berbagai otoritas regulasi obat di beberapa negara memberikan perhatian yang lebih fokus pada pengembangan dan perijinan obat-obat chiral. Beberapa negara antara lain Amerika Serikat, Kanada, negara-negara Eropah, dan Jepang sudah memberikan pedoman pegangan (guide lines) ataupun persyaratan registrasi obat-obat chiral. Sedangkan di negara lainnya, juga Indonesia belum ada. Pengembangan obat-obat chiral, persyaratan lebih kompleks dibandingkan dengan persyaratan registrasi bagi obat-obat achiral. Di samping meliputi persyaratan bahan obat pada umumnya, maka persyaratan bagi obat-obat chiral harus mencakup aspek sifat fiska kimia tiap enantiomer, kemurnian bahan chiral, adanya racemization, besarnya rasio eutomer dan distomer, karakteristik farmakokinetik dan farmakodinamik tiap enantiomer, karakteristik efek farmakologi dan efek toksis dari tiap enantiomer, stabilitas tiap enantiomer di dalam penyimpanan, dan adanya proses chiral inversion baik in vivo dan in vitro (Thomasjeewski J and Rumor MM, 1994; Strong M et al, 1999; Adeyeye, 2004; Francotte and Lindner, 2006; Gu CH and Grant DJW, 2004; Jayakrishnan SS 30 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga and George LE, 2012; Mohan SJ et al, 2009; Peepliwala AK et al, 2010; Sunjic V and Pharnham MJ, 2011) Tabel 5. Distribusi Obat jadi per tahun yang telah diijinkan oleh FDA untuk beredar selama tahun 1992–2008 Tahun 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Racemat (%) 21 16 38 21 9 24 15 19 3 0 6 0 6 5 10 5 5 Single Enantiomer (%) 44 45 38 46 41 30 50 50 67 72 58 76 76 63 55 68 63 Achiral (%) 35 39 24 33 50 46 35 31 30 28 36 24 18 32 35 27 32 Diambil dari: Netkar, GA et al (2011), Qiang Lin, G et al (2011), Peepliwala et al (2011), King, M (2012) Tabel 6. Obat Chiral yang merupakan Enantiomer Tunggal No Nama Obat 1 Clopidogrel 2 Levofloxacin 3 Dexibuprofen 4 Dexketoprofen Klas terapi Anti Agregasi Platelet Antimikroba NSAID NSAID Status perijinan enantiomer diterima Perancis, USA Jepang, UK, USA Austria, Switzerland Spanyol, UK 31 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga No Nama Obat Klas terapi 5 Levobupivacaine 6 S – Ketamine 7 Esomeprazole Lokal Anestetik Anestetik Umum Proton Pump Inhibitor 8 R – Salbutamol Beta2-agonist 9 Cisatracurium NMBA 10 Levocetirizine Anti H1 receptor 11 R, R-Methylphenidate ADHD 12 Escitalopram Antidepressant (SSRI) 13 S – Amlodipine CCB 14 Eszopiclone Antinarcoleptic 15 Arformoterol Beta2 agonist 16 Armodafinil Antinarcoleptic 17 Atrovastatine Antidyslipidemia 18 Simvastatine Antidyslipidemia 19 Sertraline Antidepressant 20 Fluticasone Corticosteroid 21 Montelukast Anti Leukotriene receptor Status perijinan enantiomer diterima UK Jerman UK, USA USA UK, USA UK USA UK, USA India USA USA USA USA USA USA USA USA Nerkar, AG (2011) Tabel 7. Produk enantiomer tunggal dengan nama paten yang berbeda dengan nama dagang produk racemat yang beredar di Amerika No 1 2 3 4 5 Produk racemat Nama Obat dagang Citalopram Celexa Omeprazole Prilosec Ketoprofen Actron, Orudis Methylphenidate Ritalin Lanzoprazole Prevacid Produk enantiomer tunggal Obat Escitalopram Esomeprazole Dexketoprofen Nama paten Lexapro Nexium Trometamol Dexmethylphenidate Focalin Dexlanzoperazole Dexilant 32 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga No 7 8 9 10 11 12 13 Produk racemat Nama Obat dagang Zopiclone Lmovane Cetirizine Zyrtec Modafinil Provigil, Alertec Amphetamine Benzedrine Bupivacaine Marcaine Ofloxacin Floxin Salbutamol Ventolin Produk enantiomer tunggal Obat Nama paten Eszopiclone Levocetirizine Armodafinil Lunesta Xyzal/Zuzal Nuvigil Dextroamphetamine Levobuvicaine Levofloxacine Levalbuterol Dexedrine Chirocaine Levaquine Xopenex Diambil dari: http://www.chemeurope.com/en/enclycopedia/Enantiomer.html; Netkar, GA et al (2011); Liu, Y dan Hui Gu, X (2011) HARAPAN DIMASA MENDATANG Hadirin yang saya muliakan, Mengingat bahwa obat chiral adalah seperti mata uang dengan dua sisi, yaitu satu sisi enantiomer baik (good molecule) dan sisi lain adalah enantiomer jelek (bad molecule). Sehingga menurut para ilmuwan dan akademisi molekul chiral bagaikan Molecular Jekyll and Hyde. Enantiomer baik akan memberikan efek farmakologi dan terapi seperti yang diharapkan. Sedangkan enantiomer jelek akan memberikan efek samping dan efek toksik. Berdasarkan aspek chirality di dalam proses Absorpsi, Distribusi, Metabolisme, dan Eksresi di dalam tubuh, maka tiap enantiomer di dalam molekul chiral (racemat) tidak akan mencapai konsentrasi obat dalam jumlah yang sama di dalam cairan tubuh, jaringan tubuh, dan tidak pernah mencapai titik tangkap kerja (receptor) dalam jumlah yang sama pula. Perbedaan farmakokinetik dari farmakodinamik dari enantiomer ini akan menyebabkan perbedaan kadar enantiomer mencapai reseptor, serta memberikan perbedaan efek farmakologi, hubungan dosis dengan efek, efek terapetik, efek samping dan efek toksik dari obat racemat dibandngkan dengan 33 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga obat enantiomer murni (single enantiomer). Oleh karenanya pada akhir pidato ini, saya mengemukakan berbagai pemikiran atau ide untuk diperhatikan baik oleh kalangan akademisi, profesi kesehatan, ataupun pihak industri farmasi. Berbagai pemikiran tersebut antara lain: 1. Informasi jumlah enantiomer di dalam molekul Jumlah enantiomer di dalam molekul chiral tergantung banyaknya atom C asimetrik. Jumlah enantiomer ditunjukkan oleh rumus 2n. Bila jumlah atom C asymmeric hanya 1, maka banyaknya enantiomer adalah hanya 2. Hal ini akan berbeda bagi Chymotrypsin, suatu enzim pencernaan di saluran cerna, yang mempunyai atom C asimetrik sebanyak 251 buah, maka diperkirakan mempunyai enantiomer maksimum sebanyak 2251. Bayangkan, sedangkan Galaksi Bima Sakti kita diperkirakan hanya mempunyai 238 bintang. Oleh karenanya informasi tentang aspek chirality ini adalah sangat penting sebagai pijakan di dalam memilih obat mana yang mempunyai enantiomer excess paling besar, efek farmakologi yang spesifik, efikasi maksimum, efek samping minimum, dan efek toksik minimum. 2. Pengukuran Bioavailabilitas dan Bioekivalensi (BA-BE) Karena BA-BE adalah merupakan indikator dari kecepatan dan jumlah obat aktif yang menuju sirkulasi sistemik, maka pengukuran kadar obat chiral dalam darah harus berdasarkan pengukuran kadar enantiomer aktif dengan metode enantioselektif. Pengukuran kadar obat total (dalam bentuk racemat) atau metabolit tidak aktif akan memberikan informasi yang salah dan bersifat bias. 3. Monitoring kadar terapetik obat dalam darah Di dalam melakukan monitoring terapi dan regimentasi dosis dari obat-obat chiral, maka pengukuran kadar obat dalam darah harus berdasarkan kadar enantiomer aktif. Sehingga hasil perhitungan parameter farmakokinetik benar-benar akurat dan 34 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga presisi, serta menggambarkan efek farmakologi dan efek terapi. Bila pengukuran berdasarkan kadar obat total (enantiomer aktif dan enantiomer tidak aktif), maka hasil yang diperoleh bersifat bias, dan tidak benar. 4. Farmakoterapi dengan obat-obat chiral Di dalam melakukan farmakoterapi dengan pemilihan obat-obat pada penyakit-penyakit yang bersifat ”life saving” (penyakit jantung dan stroke, tindakan intervensi koroner perkutan = PCI, TIA), pemilihan obat-obat Single Enantiomer adalah merupakan dasar pertimbangan utama yang perlu direkomendasikan untuk mencapai pengobatan rasional. Pemberian obat chiral racemat yang mengandung enantiomer yang tidak aktif dan bersifat toksik, dapat menyebabkan terjadinya efek samping dan efek toksik. 5. Konsep perijinan dan regulasi obat Lembaga yang berwewenang (Pemerintah) atau lembaga lembaga yang berkaitan dengan pengujian bioavalaibilitas dan bioekivalensi obat, haruslah memberikan suatu perijinan dan regulasi yang bersifat khusus bagi obat-obat chiral, antara lain, kemurnian bahan obat chiral, sifat fisika kimia masing-masing enantiomer, komposisi eutomer dan distomer dari enantiomer di dalam senyawa racemat (rasio eutomer/distomer), jumlah enantio excess dari eutomer, apakah ada proses chiral inversion selama penyimpanan bahan dan obat dan lain-lainnya. Terutama bagi obat-obat chiral yang digunakan pada kondisi penyakit yang bersifat ”live saving”, misalnya obat-obat golongan Kardiovaskuler, Anti koagulan, Anti Platelet, Antibiotika, dan obat-obat yang digunakan dalam penanganan penyakit stroke, serta obat-obat yang digunakan pada tindakan Intervensi Koroner Perkutan (Percutaneous Copronary Intervention). 6. Informasi obat dalam kemasan Industri farmasi dalam brosur produknya wajib memberikan informasi kandungan obat chiral, baik mengenai enantiomer 35 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga excess, rasio eutomer dan distomer, serta efek farmakologi, efek terapetik, efek samping, dan efek toksik dari masing-masing enantiomer, interaksi obat-obat dari tiap kandungan enantiomer bila senyawa berupa sediaan racemat. Informasi ini sangatlah berguna bagi para klinisi dan profesi kesehatan lainnya di dalam memilih bentuk sediaan obat bagi penderita, untuk tujuan pengobatan rasuional. Berbagai saran di atas diharapkan menjadi pijakan pemikiran kita di dalam melakukan uji bioavailabilitas dan bioekivalensi, farmakoterapi yang bertujuan untuk melakukan pengobatan rasional ataupun tindakan terapi lainnya di dalam bidang farmakologi klinik. Karena tidak menutup kemungkinan, bahwa pengukuran kadar obat total dari obat chiral yang berbentuk racemat, yang selama ini banyak dilakukan baik oleh para akademisi, ilmuwan otorita institusi, yang berkaitan dengan moniting terapetik atau pengukuran BA-BE, adalah tidak menggambarkan kadar obat aktif dalam tubuh. Dan besarnya kadar obat total dalam darah bukan merupakan indikator terapetik yang tepat. Suatu monitoring terapetik, pengukuran BA-BE, dan pengaturan regimentasi dosis berdasarkan kadar obat total dalam darah akan menghasilkan hasil yang bersifat bias (positip palsu atau negatip palsu). Pengukuran seharusnya dilakukan pada kadar enantiomer aktif melalui cara pengukuran yang bersifat enantio selektif. UNGKAPAN RASA SYUKUR DAN TERIMA KASIH Hadirin yang saya hormati, Pada akhir pidato pengukuhan Jabatan Guru Besar ini, perkenankan saya untuk memanjatkan puji syukur yang tak terhingga kehadirat ALLAH swt, atas segala limpahan baroqah-NYA, rachmat-NYA dan karunia-NYA kepada saya, sehingga saya menjadi seorang Guru Besar di Universitas Airlangga yang tercinta ini. 36 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Saya bersujud di hadapanmu ya ALLAH yang AKBAR. Tanpa karunia-MU ya ALLAH, saya tidak berarti apa-apa. Pada kesempatan ini perkenankan saya pertama kali mengucapkan rasa terima kasih dan rasa hormat kepada pemerintah Republik Indonesia, dalam hal ini diwakili oleh Menteri Pendidikan Nasional Prof. Dr. Ir. H. Mohammad Nuh, DEA yang telah menyetujui pengangkatan saya sebagai Guru Besar dalam bidang Ilmu Farmakologi pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Kepada yang terhormat Ketua Senat Akademik Universitas Airlangga Prof. Sam Suharto, dr., Sp.MK, Sekteraris Senat Akademik Universitas Airlangga Prof. Dr. H. Nur Cholis Zaini, Apt. beserta seluruh Anggota Senat Akademik Universitas Airlangga, saya sampaikan terima kasih atas kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk mengemban jabatan Guru Besar di Universitas Airlangga. Kepada yang terhormat Rektor Universitas Airlangga Prof. Dr. H. Fasich, Apt beserta para Wakil Rektor, saya mengucapkan terima kasih atas kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk diangkat menjadi Guru Besar di Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Kepada yang terhormat Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Prof. Dr. H. Agung Pranoto, dr., M.Kes., Sp.PD., K-EMD., FINASIM, dan Mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Prof. Dr. Muhammad Amin, dr., Sp.P(K) serta para Wakil Dekan yang telah menyetujui pengusulan saya sebagai Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Kepada yang terhormat, Prof. Dr. H.M.S Wiyadi, dr., Sp-THT-KL(K) Ketua Badan Pertimbangan Fakultas, Sekretaris, dan para anggota Badan Pertimbangan Fakultas Kedokteran, saya mengucapkan terima kasih atas kepercayaan yang diberikan kepada saya untuk menjadi Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. 37 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Kepada yang terhormat Prof. Marifin Husin, dr., MSc., Promotor yang telah membimbing saya mulai dari pendidikan Pascasarjana (S2) dan dan Doktor di Universitas Airlangga. Dari beliaulah saya mula mula mengenal Ilmu Kedokteran Dasar Farmakologi. Saya mengucapkan rasa terima kasih yang sebesar besarnya atas bimbingannya selama ini. Kepada yang terhormat Prof. Dr. Benyamin Chandra, dr., Sp.S(K), Co-promotor yang telah membimbing saya selama pendidikan Doktor di Universitas Airlangga. Dari beliau saya mengetahui pentingnya aplikasi Ilmu Dasar ke dalam Ilmu Klinik. Saya mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas bimbingannya selama ini. Kepada yang terhormat Prof. Dr. Achmad Syahrani, MS., Apt. sejawat saya, teman saya, yang selama ini banyak membantu dan memberikan dorongan moril terus-menerus kepada saya untuk mencapai Guru Besar di Universitas Airlangga. Saya mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas dukungannya selama ini. Kepada yang terhormat Drs. Ahaditomo, Apt., MS, Anggota Komite Farmasi Nasional, sejawat saya, teman saya, yang selama ini banyak membantu dan memberikan dorongan moril terusmenerus kepada saya untuk mencapai Guru Besar di Universitas Airlangga. Saya mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya atas dukungannya selama ini. Kepada yang terhormat, Ramadhani, dr., M.Kes Kepala Departemen Farmakologi yang lama, yang pertama kali menyetujui pengusulan saya untuk menjadi Guru Besar Ilmu Farmakologi pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, saya ucapkan banyak terima kasih atas dukungannya dan kesediaannya. Kepada yang terhormat, Roostantia Indrawati, dr., M.Kes., AFK, Kepala Departemen Farmakologi yang baru, terima kasih saya ucapkan atas dukungannya yang diberikan kepada saya selama ini. 38 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga K e p a d a t e m a n -t e m a n d i D e p a r t e m e n F a r m a k o l o g i , Sunarni Zakaria, dr., M.Kes., Sri Purwaningsing, dr., M.Kes., Machtuchah Rochmanti, dr., M.Kes., Danti Nur Indiastuti, dr., M.Kes., Yuani Setiawati, dr., M.Kes., Nurina Hasanatuludhhiyah, dr., Mohammad Fathul Qorib, dr., Sp.RM, dan Abdul Khairul Rizki Purba, dr., MS yang telah banyak memberikan semangat, solidaritas, dan dukungan kepada saya di dalam pengajuan Guru Besar, saya mengucapkan banyak terima kasih kepada saudara saudara. Rasa terima kasih juga saya ucapkan kepada bapak H. Mulyono Basuki S.Sos dan stafnya di Sub Bagian Keuangan dan SDM Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, yang selama ini banyak membantu saya di dalam proses pengusulan saya sebagai Guru Besar pada Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga. Kepada yang terhormat Guru-guru saya mulai SR Pacarkeling, SMP Negeri 1, dan SMA Negeri 4 Surabaya, hingga Perguruan Tinggi, saya mengucapkan terima kasih dan penghargaan setinggitingginya, karena ketekunan beliau dalam mendidik saya inilah yang memungkinkan saya menjadi seperti sekarang. Pada kesempatan yang berbahagia ini, saya mengenang dengan rasa haru dan rasa terma kasih yang tidak terhingga kepada kedua orang tua kandung saya Mochamad Safari (Alm), Sutika (Almh), serta kedua orang tua asuh saya Abdullah (Alm) dan Riamah (Almh), yang telah membesarkan saya, memberi kasih sayang, mendidik, memberikan pengalaman hidup, mengayomi, menasihati, dan telah membesarkan saya selama ini. Doa dan restu mereka adalah penghantar kesuksesan dalam hidup ananda baik dunia dan akherat. Saya sekeluarga selalu berdoa mereka diampuni segala dosa-dosanya dan diterima amalnya oleh ALLAH swt. Amin ya robbal alamin. 39 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Demikian juga rasa terima kasih saya kepada kedua mertua saya H. Mas Djaelan (Alm) dan Hj. Djumaisyah yang telah memberikan dorongan moril serta doa dan restu kepada saya, sehingga saya bisa mencapai cita-cita sekarang. Kepada bapak mertua saya, diampuni segala dosa-dosanya dan diterima amalnya oleh ALLAH swt. Amin ya robbal alamin. Kepada kakak kandung saya H. Mochamad Syafii dan istri, Mochamad Tohir dan istri, dan Siti Djulaika dan saudara ipar saya H. Faturachman dan istri, Ir. H. Suyitno Hidayat dan istri, Fathur Rahem dan istri, Ir. H. Fathur Effendi dan istri, Ir. H. Fathur Yulianto dan istri, Ir. Arif Hidayat dan istri, saya ucapkan banyak terima kasih atas dukungannya yang telah diberikan kepada saya selama ini. Kepada istri yang tercinta Siti Nurhastuty, beserta ketiga anakanak saya Robby Nurhariansyah, dr., Rossi Nurfajariansyah, dr., dan Rocky Nurakbariansyah, S.Ked, yang selama ini dengan setia mendampingi suka dukanya hidup selama ini, mulai pendidikan Pascasarjana dan pendidikan Doktor sampai proses pengajuan Guru Besar, saya mengucapkan rasa terima kasih yang tak terhingga. Kepada anak menantu saya Erlin Hanifah Damayanti, dr., dan Feranti Meutia, dr. terima kasih atas perhatian yang kalian yang berikan kepada saya selama ini. Saya ucapkan pula rasa terima kasih yang tak terhingga kepada seluruh panitia pengukuhan Guru Besar yang dipimpin oleh saudara Zunaidi Khatib, SSi, Apt, MS, PhD, begitu pula pada Tim Paduan Suara Universitas Airlangga serta kepada semua pihak yang telah membantu terselanggaranya upacara ini dengan baik. Kepada para mahasiswa, sahabat, handai taulan dan semua pihak yang selama ini selalu memberikan dorongan moril, membantu saya di dalam menylesaikan tugas-tugas saya, secara langsung dan tak langsung, saya ucapkan banyak terima kasih. 40 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Sebagai akhir kata kepada semua hadirin yang terhormat, terima kasih yang setinggi-tingginya saya sampaikan kepada hadirin, atas kesediaanya untuk meluangkan waktu dan kesabarannya dalam mengikuti acara pengukuhan ini, apabila terdapat kesalahan atau kurang berkenan di dalam penyampaian orasi serta tutur kata saya pada pengukuhan ini, saya memohon maaf sebesar-besarnya, semoga ALLAH swt selalu melimpahkan barokah, rakhmat dan hidayahNYA bagi kita semua. Amin, amin, amin ya robbal alamin. Wabillahi taufiq wal hidayah Wassalamu’alaikum warahmatullahi wabarakatuh 41 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga DAFTAR PUSTAKA 1. Adeyeye, MC. Use of Chiral exipients in formulation of containing chiral drugs, In: Chirality in drug Design and Drug Development, edited by IK Reddy and R. Mehvar, Marcel Dekker, USA, 1–48, 2004. 2. Asean guideline. The conduct of Bioavailability and Bioequivalence, Final Draft, July, 2004. 3. Badan Pengawas Obat dan Makanan, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia Nomor: HK. 00.05.3.1818 tentang Pedoman Uji Bioekivalensi, Jakarta 29 Maret 2005. 4. Bari, SB., et al. Impurity profile: Significance in Active Pharmaceutical Ingredient, Eurasian Journal of Analytical Chemistry Volume 2, Number 1, 2007. 5. Beesly, TE and Scott, RPW. Chiral Chromatography, 1st edition, John Wiley and Son, England, 1998. 6. Brocks DR, Vakily, M and Mehvar, R. Stereospecific Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Selected Classes of Drugs, In: Chirality in Drug Design and Development, edited by Indra K.R and Reza Mehvar, 1st edition, Marcell Deker, NY, USA, 2004. 7. Chernavkaya, NM et al. Origin of Biological Chirality, In: Progress in Biological Chirality, 1st edition, edited by G. Palyi, C. Zucci and L. Caglioti, Elsevier, London, 2004: 257–260. 8. Davies, NM and Teng XW. Chiral Inversion, In: Chirality in Drug Design and Development, edited by Indra K.R and Reza Mehvar, 1th edition, Marcell Deker, NY, USA, 2004. 9. Dong, H., Guo, X and Li, Z. Pharmacokinetics of Chiral Drugs In Chiral Drugs, Chemistry and Biological Action, edited by GouQiang Lin, QI-Dong You, Jie-Fei Cheng., A John Wiley & Sons, Inc. Publication, Hoboken, New Jersey, 347–380, 2011. 42 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 10. EMEA Guideline on the investigation of Bioequivalency, 2008. European Medicines Agency, GUIDELINE ON THE INVESTIGATION OF BIOEQUIVALENCE, London, 24 July 2008. 11. European Medicines Agency, Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, London, 26 July, 2001. 12. Food and Drug Administration. FDA”s Policy Statement for the Development of New Stereometric Drugs. US Food and Drug Administration (policy documents). Diambil dari: www.fda.gov/ cder/guidance/stereo.htm. 13. Flugel, RM. Chirality and Live, 1st edition, Springer Heidelberg Dordrecht London, 2011. 14. Francotte, E and Lindner, W (Eds). Chirality in Drug Research, 1st edition WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2006. 15. Food and Drug Administration, Bioavailability Guidline, 2006. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER): Guidance for Industry Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products, May 6th, 1998. 16. Geisslinger G, Schuster O, Stock KP et al. Pharmacokinetics of S(+) and R (–)-Ibuprofen in volunteers and first experience of S(+)-Ibuprofen in remathoid arthritis. Eur. J. Clin. Pharmacol 38: 493–497, 1990. 17. Guang Yang and Hai-Zhi Bu Toxicology of Chiral Drugs in Chiral Drugs, edited by Gou-Qiang Lin, QI-Dong You, Jie-Fei Cheng, A John Wiley & Sons, Inc. Publication, Hoboken, New Jersey, 361–400, 2011. 18. Guijarro, A and Yus, M. The Origin of Chirality in the Molecules of Life, Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 2009. 43 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 19. Gu, CH and Grant, DJW. Effects of Crystall Structure and Pysical Properties on the Release of Chiral Drugs, In: Chirality in Drug Design and Drug Development, edited by IK Reddy and R. Mehvar, Marcel Dekker, USA, 49–78, 1994. 20. Hutt, AJ. Drug Chirality and its Pharmacology Consequences, In: Introduction to the Principles of Drug Design and Action, 4th edition, Edited by Smith, HJ, Harwood Academic Publishers, 117–183, 2006. 21. Hutt, AJ and Valentova, J. The Chiral Switch: The Development of Single Enantiomer Drugs from Racemates, Acta Facultatis Pharmaceuticae Universitatis Comenianae, 7–23, 2003. 22. Indra K,R and Reza, M (Eds). Chirality in Drug Design and Development, 1st Edirion, Marcel Dekker, NY,USA, 2004. 23. Jayakrishnan, SS and George, LE. Chiral drugs as a matter of Specialization in Modern Medicine, International Journal of Reseach in Pharmacetical and Biomedical Science, Vol. 3(1) Jan–Mar p 3–5, 2012. 24. Jamali, F et al. Comparative Bioavailability of two Flurbiprofen products: Stereospecific versus Conventional approach, Biopharm. Drug. Dispos, 12: 435–455, 1991. 25. Karim, A., Madhu, C., and Cook, C. Bioequivalency determination of Racemic drug Formulation: Is Stereospecific Assay essential? In: Chirality in Drug Design and Development, edited by Indra K.R and Reza Mehvar, 1st edition, Marcell Deker, NY, USA, 2004. 26. Kenneth B and Marianna AB. Chiral Analysis, Elsevier, Amsterdam, 2006. 27. King, Mike. 95% Pharmaceutical Drugs to Bechiral by 2020: www.Companiesandmarkets.com/News/Chemicals/95-ofpharmaceutical. 28. Lenz, W. Thalidomide and Congenital Anomalies, 1962; 1: 45. 44 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 29. Liu,Y and Hui Gu, X. Pharmacology of Chiral Drugs, in: In Chiral Drugs, edited by Gou-Qiang Lin, QI-Dong You, Jie-Fei Cheng., A John Wiley & Sons, Inc. Publication, Hoboken, New Jersey, 323–346, 2011. 30. Mehvar, R and Brock, DR. Stereospecific of Pharmacokinetic and Pharmacodynamic of Cardiovascular Drugs, In: Chirality in Drug Design and Development, edited by Indra K.R and Reza Mehvar, 1st edition, Marcell Deker, NY, USA, 2004. 31. Medical Product Agency. Some Views from the Medical Product Agency of Documentation for Chiral Drugs. Uppsala: Registration Division, 1991. 32. Mitra, S and Chopra P. Chirality and Anaesthetic Drugs: A Review and an Update, Indian. J. Anaesth 55: 556–562, 2011. 33. Midha KK and McKay G. Bioequivalence: Its History, Practice, and Future the AAPS Jouirnal Vol. II, No. 4, Desember, 664–670, 2009. 34. Mitra, P and Chopra, P. Chirality and Anaesthetic Drugs: A review and Update, Indian Journal of Anaesthesia, Vol. 55, Issue 6: Nov–Dec, 556–5, 2011. 35. Mohan, SJ. Chiral Interaction and Chiral Inversion – New to Challenges to Chiral Scientist, Pharmacie Globale (IJCP) 3 (01): 1–9, 2011. 36. Mohan SJ et al. Chirality and its Importance in Pharmaceutical Field-An Overview. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Nanotechnology Volume 1, Issue, January–March 309–316, 2009. 37. Nguyen, LA., Hua He, and Huy, CP. Chiral Drugs. An Overview, International Journal of Biomedical Science June Vol. 2 No. 2, 85–100, 2006. 38. Nerkar, GA et al. Chiral Switches: Review, Journal of Pharmacy Research, 4(4): 1300–1303, 2011. 39. Nitchuck WM. Regulatory requirements for generic chiral drugs. J. Clin. Pharmacol, 32: 953–954, 1992. 45 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 40. Patel BK and Hutt, AJ. Setereoselectivity in Drug Action and Distribution: An Overview, In: Chirality in Drug Design and Development, edited by Indra K.R and Reza Mehvar, 1st edition, Marcell Deker, NY, USA, 2004. 41. Peepliwala, AK, Bagadea, SB and Bondea, CG. A Review: Stereochemical and eudismic ratio in chiral drug development, J Biomed Sci and Res., Vol 2 (1), 29–45, 2010. 42. Qiang Lin, G., Ge Zhang, J, and Fei Cheng, J. Ch1. Overview of Chirality and Chiral Drugs, In Chiral Drugs, edited by GouQiang Lin, QI-Dong You, Jie-Fei Cheng., A John Wiley & Sons, Inc. Publication, Hoboken, New Jersey, 3–28, 2011. 43. Rapposelli, S. Effects of stereochemistry in Medicinal and Drug Discovery, Current Topics in Medicinal Chemistry, Vol. 11, No. 7: 758–759, 2011. 44. Riehl, JP. Mirror Image Asymmetry, John Wiley Publication, New Jersey, USA, 2010. 45. Roden, DM. Mirror, Mirror on the Wall. Stereochemistry in Therapeutics Circulation Vol 89, No. 5, May, 2451–2453, 2011. 46. Singh Sekhon, B. Enantioseparation of Chiral Drugs – An Overview, International Journal of PharmTech Research Vol. 2, No. 2, pp 1584–1594, April–June 2010. 47. Smith, SW. Chiral Toxicology: It’s the Same Thing Only Different, Toxicological Sciences 110 (1), 4–30, 2009. 48. Somagoni, JA et al. Chiral Interaction and Chiral inversion-New Challenges to Chiral Scientist, Pharmacie Globale (IJCP) Vol. 2, issue 3: 1–9, 2011. 49. Shimazawa, R et al. Present state of New Chiral Drug Development and Review in japan, Journal of Health Science, 54 (1) 23–29, 2008. 50. Sunjic, V and Pharnham, MJ. Signpost to Chiral Drugs, 1st edition, Springer basel AG, 2011. 51. Stirling, DI. Pharmacology of Thalidomide. Semin. hematol, 37 (1 suppl3): 5–14, 2000. 46 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 52. Strong, M. FDA Policy and Regulation of Stereoisomers: Paradigm Shift and the Future of Safer, More Effective Drugs, Food and Drug Law Journal, Vol. 54: 463–487, 1999. 53. Tomaszewski, J and Rumore, MM. Stereoisomeric Drugs: FDA’s Policy Statement and the Impact on Drug Development, Drug Development and Industrial Pharmacy 20(2): 119–139, 1994. 54. Tseng S, Pak G, Washenic, K et al. Rediscovering Thalidomide: A Review of its Mechanism of Action, Side Effects, and Potential. J. Am. Acad. Dermatol. 35: 969–979, 1996. 55. US Adopted Names Program, 1999. 56. Valliapan et al. Ketoprofen Bioavailability, J. Apll. Biomed 4: 153–161, 2006. 57. Walker, SE and Hardy, BG. Alteration in Apparent Bioequivalency of Ibuprofen Based on Isomer Analysis. J. Clin. Pharmacol. 32: 33–38, 1992. 47 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga RIWAYAT HIDUP Nama NIP Tempat/Tanggal Lahir Agama Pekerjaan : : : : : Pangkat/Golongan Jabatan Fungsional Status Perkawinan Nama istri Nama Anak : : : : : Nama Anak Menantu : Nama Cucu : Alamat Rumah Telp./Faks. : : Alamat e-mail : Prof. Dr. H. Achmad Basori, Apt., MS 195004011978021001 Surabaya 1 April 1950 Islam Staf Pengajar Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga Pembina Utama (IV/c) Guru Besar Menikah Siti Nurhastuty 1. Robby Nurhariansyah, dr 2. Rossi Nurfajariansyah, dr 3. Rocky Nurakbariansyah, S.Ked 1. Erlin Hanafiah Damayanti, dr 2. Feranti Meutia, dr 1. Tania Rosa Fidelia 2. Muhammad Archielo Kamara Dastansyah Jl. Kalikepiting 29A Surabaya 03171235679 (Rumah), 08123548267 (HP), 087852414222 (HP), 085730530555 (HP) [email protected], [email protected]. ac.id, [email protected] 49 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga RIWAYAT PENDIDIKAN Pendidikan Dasar dan Menengah 1962 1965 1968 : Lulus Sekolah Rakyat Negeri Patjarkembang II Surabaya. : Lulus Sekolah Menengah Pertama Negeri I Surabaya. : Lulus Sekolah Menengah Atas Negeri IV Surabaya. Pendidikan Tinggi 1976 1986 : Lulus Apoteker Fakultas Farmasi, Universitas Airlangga : Lulus Magister Sain, dalam bidang Ilmu Kedokteran Dasar Program Pascasarjana Universitas airlangga 1994 : Lulus Doktor dalam Bidang Ilmu Kedokteran Farmakologi, Program Doktor Universitas Airlangga (Promotor: Prof. Marifin Husin, dr., Co Promotor: Prof. Dr. Benyamin Chandra, dr., SP(K)., Predikat lulusan: Cum laude) PELATIHAN Dalam Negeri 1984 1986 1989 1989 1991 1992 1994 1996 : International Course on Drug Evaluation, WHO SEARO IUPHAR – IKAFI, Jakarta : Kursus Pharmacochemistry, 27 Mei, Fakultas Pascasarjana Unair, Surabaya : Kursus Farmakologi Prinsip Penapisan Obat, 4–9 September FK Unair, Surabaya : Kursus Terapan Analisis Farmakokinetika dengan Metode Komputerisasi, 23–24 Juni, FFUA, Surabaya : Semiloka Peran Therapeutic Drug Monitoring dalam Meningkatkan Keberhasilan Terapi Obat, FKUI, Jakarta : Semiloka Therapeutic Drug Monitoring, RSUD Dr. Soetomo dan FK Unair : Semiloka Penyakit Degeneratif, Keganasan, dan Herediter, TKP–FK UNAIR, Surabaya : Lokakarya Traumatologi, FK Unair 50 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 2004 2007 2008 2009 2010 2010 2010 : Applied Aproach, FK Unair, Surabaya : Pelatihan Pembimbingan Proposal Penelitian, FK Unair, Surabaya : Pelatihan Pembimbingan Penelitian Mahasiswa S-1, FK Unair, Surabaya : Semiloka Sistem Pembinaan Moralitas, FK Unair, Surabaya : Lokakakarya Redesign Kurikulum dan Penggantian Nama Program Pendidikan Magister IKD FK Unair, 1 September, 2010 : Pelatihan Penulisan Artikel Ilmiah Internasional, Program Doktor FK Unair, 9 Desember, Surabaya : Kursus TOT Asesor, Universitas Airlangga Luar Negeri 1995 1995 1995 1995 : Clerkship in Clinical Pharmacokinetics, Centre for Medical and Clinical Pharmacy Study, Universiti Sain Malaysia, Kota Bahru, Kelantan, Malaysia : Therapeutic Drug Monitoring Visit, National University Hospital, National University of Singapore, Singapore : Therapeutic Drug Monitoring Visit, Singapore General Hospital, Singapore : Therapeutic Drug Monitoring Visit, Hospital Besar Kuala Lumpur, Malaysia RIWAYAT JABATAN FUNGSIONAL 1979 1980 1984 1988 2007 2009 2011 : : : : : : : Asisten Ahli Madya Asisten Ahli Lektor Muda Lektor Madya Lektor Lektor Kepala Guru Besar 51 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga RIWAYAT PANGKAT DAN GOLONGAN 1978 1979 1980 1984 1988 2007 2009 2012 : : : : : : : : Calon Pegawai Negeri Sipil Penata Muda (Gol. III/a) Penata Muda Tinglkat I (Gol. III/b) Penata (Gol. III/c) Penata Tingkat I (Gol. III/d) Pembina (Gol. IV/a) Pembina Tingkat I (Gol. IV/b) Pembina Utama Muda (Gol. IV/c) RIWAYAT PEKERJAAN DAN JABATAN STRUKTURAL 1978–sekarang : Staf Pengajar di Departemen Farmakologi FK Unair 1985–sekarang : Mengajar Farmakologi Mahasiswa S1 Pendidikan Dokter FK Unair 1990–sekarang : Mengajar Farmakologi Mahasiswa S1 FF Unair 1994–2001 : Anggota Panitia Medik Farmasi dan Terapi 2000–2002 : Koordinator Farmakologi Pendidikan Dokter FK Unair 2002–2010 : Koordinator Farmakologi FF Unair 2002–2010 : PJMK Farmakologi FF Unair 2006–sekarang : Membimbing Modul Proposal (S IV) dan Penelitian (S V) Mahasiswa S1 Pendidikan Dokter FK Unair 2006–sekarang : Membimbing, mengajar, dan menguji mahasiswa peserta program Doktor (S3) Unair dan FK Unair 2006–sekarang : Membimbing, mengajar, dan menguji mahasiswa peserta program S2 FK Unair 2007–sekarang : Membimbing Tesis Akhir dan Menguji Mahasiswa PPDS-1 FK 52 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 2007–sekarang : Mengajar Mahasiswa PPDGS FKG Unair 2008–2010 : Koordinator Penelitian dan Pengabdian Kepada Masyarakat Departemen Farmakologi FK Unair 2009–sekarang : Anggota BPF Komisi 3 FK Unair 2010–sekarang : Mengajar Mahasiswa International Class School of Medicine, Airlangga University 2008–sekarang : Mengajar Mahasiswa PPDGS FKG Unair 2009–sekarang : PJMA Farmakologi Klinik MKDU-PPDS-1 FK Unair 2009–sekarang : Ketua Minat Program Studi S2 Farmakologi FK Unair 2011–2012 : Mengajar MKPD Program Doktor FK Unair ORGANISASI PROFESIONAL 1. Anggota IAI (Ikatan Apoteker Indonesia) 2. Anggota IKAFI (Ikatan Ahli Farmakologi Indonesia) PEM BICA R A PA DA KONGR ES I L M I A H T I NGK AT NASIONAL 1. Achmad Basori. Farmakokinetik Obat-obat Psikotropik, Formal Course pada Peserta PPDS Departemen Kedokteran Jiwa FK Unair, 24 September 1988 2. Achmad Basori. Farmakologi Histamin dan Obat-obat Antihistamin, Simposium Antihistamin Problematika dan Perkembangan Era Baru, Pendidikan Berkelanjutan Apoteker, 15 Juni 1996, Surabaya 3. Achmad Basori, Epilepsi ditinjau dari Bedah Saraf. Simposium Pendidikan Kedokteran Berkelanjutan Imu Bedah Saraf, FK-UNAIR, 26 Oktober 1996, Surabaya 4. Achmad Basori. Ketergantungan Obat Ditinjau dari Sudut Farmakologi, RAKERNAS IKAFI, 27–29 Juni, 1997, Trawas 53 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 5. Achmad Basori. Aspek Farmakologi dari Obat-obat Psikotropika, Pendidikan Berkelanjutan ISFI Cabang Sidoarjo, 2 November, Sidoarjo 6. Achmad Basori. Prinsip Dasar Toksikologi, Tinjauan Aspek Toksikokinetik dan Toksikodinamik, Basic Course of Toxicity Studies, FK-UNAIR 4 Maret 2000, Surabaya 7. Achmad Basori. Farmakologi Kortikosteroid dan Antagonis Kortikosteroid, Pendidikan Berkelanjutan XX : Pelayanan Kortikosteroid Topikal Kulit, 24 Agustus 2002, Surabaya 8. Achmad Basori. Patobiologi of Epileptogenesis: Suatu Tinjauan Aspek Neurofarmakologi. Kongres Nasional I: Perhimpunan Patobiologi Indonesia, 10–12 November, 2000 9. Achmad Basori. Patobiologi Epileptogenesis Dan Mekanisme Seluler Obat Antiseizure. Suatu Kajian Aspek Neurofarmakologi. Kursus Penyegaran Farmakoterapi, Fakultas Farmasi Unair, 29 November 2000, Surabaya 10. Achmad Basori. Farmakologi Clopidogrel, Obat Antiplatelet baru untuk Pencegahan Stroke, Simposium: New Paradigm Secondary Prevention of Stroke and Other Atherothrombotic Events, 22 Februari, PERDOSSI Jawa Timur Hotel Westin, Surtabaya, 2003 11. Achmad Basori. Farmakologi Obat-obat Aphrodisiac, Symposium of Aphrodisiac and Sexual Function, 8 Agustus 2005, Surabaya 12. Achmad Basori. Clopidogrel, Obat Anti Platelet Baru Untuk pencegahan Stroke, Joint Scientific Meeting on Neurology Continuing Medical Education and Pain, PERDOSSI – INDONESIAN PAIN SOCIETY, 28–31 Mei, Surabaya, 2009 13. Achmad Basori. The Difference Between Clopidogrel Form I and Form 2, Biennial Meeting, KONAS PERDOSSI ke-V, 16 Juli 2009, Marriot Hotel Medan 14. Achmad Basori. The Different Among Clopidogrel Form 1 and Form 2: From Pharmacology Perspective to Clinical Practice, the Regional Cardiology Udate IV, Concepts and Management 54 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. of Heart Failure, PERKI Sumatra Selatan, 7–8 Agustus 2009, Palembang Achmad Basori. Meneliti Keunikan Clopidogrel Form 1 dan Form 2, Keunikan Obat Clopidogrel, Clargine dan Tantangan Pekerjaan Kefarmasian, Seminar Profesi Apoteker ISFI Jakarta Pusat, 7 November 2009, Jakarta Achmad Basori. The difference between Clopidogrel Form I and Form 2, Ceramah Klinik ke-7 PERDOSSI Cabang Semarang, 6 Februari 2010, Semarang Achmad Basori. Learning from FDA/EMEA: Is it BA/BE Data enough for High Risk Disease? Conprehensip in Coronary Artery Disease: The latest Progress, Cardiology Update 2010, PERKI, 6–7 March 2010, Surabaya Achmad Basori. Different between Clopidogrel Form 1 and Form 2: Is it BA/BE data enough for high risk disease? INDONESIAN STROKE SOCIETY (INA - SS) – PERDOSSI 13 Maret, 2010, Jakarta Achmad Basori. Not All Clopidogrel are the same. Why? Simposium HISFARSI Jawa Timur, 14 April 2010, RSAL Dr. Ramelan, Surabaya Achmad Basori, Not All Clopidogrel is the same. Why? Management of Cardiovascular Disease: Now and Beyond, PKB Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler ke-XII, PERKI, Sheraton Hotel, 12–13 Juni 2010, Surabaya Achmad Basori. The Different between Clopidogrel Form 1 and Form 2: The 10th Symposium on Clinical Cardiology and ECG Course 2010, RS Harapan Kita, PB PERKI, 17–18 Juli, 2010, Jakarta Achmad Basori. Clopidogrel Form 1 and Form 2: The Difference and Evidence, Symposium III: EBM Approach Management of Atherothrombosis: Focus on Antiplatelet Therapy, KONAS IKAFI KE-XIII, 2010, Yogyakarta 55 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 23. Achmad Basori. Clopidogrel Form I and Form II From Pharmacological Perspective to Clinical Application THE 3rd Indonesian Echocardiography Meeting, 2 Juli 2011, PERKI Jakarta Pusat, Hotel Santika, Jakarta 24. Achmad Basori. Clopidogrel Inovator (Plavix) dan Clopidopgrel generic. Tidak semua Clopidopgrel adalah sama, mengapa? Pertemuan PAFI Kabupaten Lamongan, 23 September 2011, RS. Muhamadiah, Lamongan 25. Achmad Basori. Hot News on Clopidogrel: The 2 nd Pekan Baru Cardiology Update, PERKI Pekan Baru, Pangeran Hotel, 1–2 Oktober 2011 Pekan Baru 26. Achmad Basori. Antithrombotik Pada Stroke Thrombotik. Symposium dan Workshop Manajemen Stroke, PERDOSSI Banjarmasin, 7 April 2012, Banjarmasin 27. Achmad Basori. CYP2C19 Genotype: Platelet Function and Cardiovascular Events. 2nd Symcard 2012. Cardiovascular Continum, Pangeran Beach Hotel, PERKI Sumatra Barat 12–13 Mei 2012, Padang 28. Achmad Basori. CYP2C19 Genotype: Platelet Function and Cardiovascular Events, 4 th Continuing Education, Basic Clinical Aproach in Cardiovascular Management, PERKI, Hotel Shangrila, Surabaya, 22–24 Juni, 2012 29. Achmad Basori. CYP2C19 Genotype: Clopidogrel, Platelet Function and Cardiovascular Events, Semarang Cardiology Update, Acute Coronary Syndrome. From Prevention to Intervention, PERKI Jawa Tengah, Patra Semarang Convention Hotel, Semarang, 29 Juni–1 Juli 2012 30. Achmad Basori. CYP2C19 Genotype: Clopidogrel, Platelet Function and Cardiovascular Events, Update in Diagnostic Procedures and Treatment in Internal Medicine, Pertemuan Ilmiah Nasional ke-10 (PIN X) PB PAPDI, Hotel Gran Senyiur, 29 Juni–1 Juli, 2012, Balikpapan 56 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 31. Achmad Basori. CYP2C19 Genotype: Clopidogrel, Platelet Function and Cardiovascular Events, Palembang Cardiology Update VI, 6–7 Juli 2012, PERKI Sumatra Selatan, Hotel Aston, Palembang PEMBICARA PADA ROUND TABLE DISCUSSION (RTD) 1. Achmad Basori. Antithrombotic, RTD PERKI Cabang Malang, 13 September 2009, MALANG 2. Achmad Basori. Clopidogrel: is it BA-BE Enough for Hights Risk Disease, 10 Oktober, 2009, RTD PERKI Jakarta Pusat, Jakarta Pusat 3. Achmad Basori. Not All Clopidogrel are the same, RTD Forum Neurologist RSCM, Rumah Sakit Harapan Kita 17 Oktober, 2009, Jakarta 4. Achmad Basori. Clopidogrel Form I dan Form II Round Table Discussion, Pertemuan Dokter Umum dan Dokter Ahli Kardiologi, Hotel Acasia 13 November, 2010, Jakarta 5. Achmad Basori. RTD Departemen Neurologi RS. Dr. Soetomo, Desember 2009 6. Achmad Basori. RTD Departemen Kardiologi RS Dr. Soetomo 2010 7. Achmad Basori. Antithrombotic Drug: RTD PERDOSSI Malang, Departemen Neurology, RS. Saiful Anwar FK Unibraw, 1 Juli, 2011, Malang PENGALAMAN PENELITIAN 1997 1998 : RISBIN IPTEKDOK I – BALITBANGKES: Studi Farmakologi Eksperimental dari Ligustrosid sebagai Obat Antiepilepsi : RISBIN IPTEKDOK 2 – BALITBANGKES: Studi Farmakologi Eksperimental dari Ligustrosid sebagai Obat Antiepilepsi 57 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 1998 1999 2000 2003 2007 : ILMU PENGETAHUAN DASAR – DITBINLITABMAS DIRJEN DIKTI: Studi Potensi dan Mekanisme Antiseizure dari Ligustroside, 1999 : RUT VII tahun 1–BPPT: Isolasi dan Identifikasi efek antiseizure, mekanisme antiseizure, efek nurotoksisitas dari glikosida Ligustroside dalam kaitannya sebagai Obat Antiepilepsi, 2000 : RUT VII tahun 2 – BPPT: Isolasi dan Identifikasi efek antiseizure, mekanisme antiseizure, serta efek neurotoksisitas dari glikosida Ligustroside dalam kaitannya sebagai Obat Antiepilepsi : PROYEK PENINGKATAN PENELITIAN PENDIDIKAN TINGGI–DITBINLITABMAS DIRJEN DIKTI: Identifikasi efek depresan SSP, efek antiseizuire, mekanisme antiseizure, serta efek neurotoksisitas dari Ekstrak Fraxinus Griffithii Clarke Pohon Orang Aring : MRU – FK UNAIR: Uji Potensi Infusum daun Kopi (Coffea Robusta Lindl ex de wild). Sebagai agen hipoglikemik pada Mencit diabetik yang diinduksi Aloxan KARYA ILMIAH HASIL PENELITIAN YANG DIPUBLIKASI 1. Idayani, Damayanti, Ika dan Basori, A. A Preliminary Study of MSG on Induced Metabolism of the Liver in Mice and Rabbit, 12 th Asian Congress of PHARMACEUTICAL SCIENCES, September 12–16, 1988, Bali – Indonesia 2. Idayani, Basori, A, Swandito, Max. Uji Penapisan Mekanisme Kerja Hipoglikemik dari Infus daun Mengkudi (Morinda Citrifolia, Linn) pada Kelinci, Simposium Penelitian Tumbuhan Obat ke-VII Dan Muktamar PERHIPBA V, 4–5 November 1992, Ujung Pandang 3. Idayani dan Basori, A. A Comparative Study of Bioavailability Between Acetosal tablet and Acetosal enteric coated tablet, 58 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Asian Conference on Clinical Pharmacology and Therapeutic, 31 October–4 November 1993, Yogyakarta Achmad Basori. Isolation and Pharmacodynamic Screening of Ligustroside Isolated from Fraxinus graffithii, Folia Medica Indonesiana 4: Okt–Des, 1999 Suprapti, B dan Basori, A. The use of Non-Parametric Expectation Maximization (NPEM) Model for Population Pharmacokinetic Modeling of Gentamycin in Geriatric Urologic Surgery Patient Folia Medica Indonesiana Juli-September, 3, 1999 Alfiah, H dan Basori, A. Effects of Amphetamine on Sperm Morphology Rattus Norvegicus, Folia Medica Indonesiana Juli– September, 3, 1999 Alfiah, H. dan Basori, A. The effects of Amphetamine on the ultrastructure of the rat leydig cell, Folia Medica Indonesiana Oct–Des, 4, 2000 Achmad Basori. Pharmacodynamic studies of central nervous System Depressan Effects of Ligustrosid (A CNS Active Substance) Isolated from Fraxinus Griffthii Clarke, Folia Medica Indonesia Jan–March, 2000 Achmad Basori. Pharmacodynamic Identification of Anti Seizure of Ligustrosid Glycoside Isolated from Fraxinus Griffithii Clarke on Mice, Folia Medica Indonesiana July–Sept, 3, 2004 Achmad Basori. Identifikasi Efek Depresan SSP dari Ekstrak Fraxinus Griffithii Clarke, Majalah Farmasi Airlangga Vol. 4 No. 1, April 2004 Siswandono dan Basori, A. Uji Aktivitas Antikejang Turunan Benzoil Urea terhadap Mencit, Majalah Farmasi Airlangga, Vol. 4, No. 2, Mei 2004 Achmad Basori. Identifikasi Efek Antiseizure dari Ekstrak Fraxinus Griffithii Clarke, Majalah Farmasi Airlangga Vol. 4 No. 1, April 2004 Basori, A. Identifikasi Efek Depresan SSP, Antiseizure Mekanisme, serta Efek Neurotoksisitas dari Ekstrak Fraxinus 59 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Griffithii Clarke, J. Penelit. Med. Eksakta Vol. 5, No. 3, Des 2004 14. Achmad Basori. Pharmacological Effects of Antiseizure Effects of Ligustroside (A CNS Active Substance) Isolated from Fraxinus Griaffithii Clarke Against Chemically Induced Seizure on Mice, Folia Medica Indonesiana, Vol. 44, No. 2, April–June, 2008 15. Achmad Basori. Pharmacological Effects of Antiseizure Effects of Ligustroside (A CNS Active Substance) Isolated from Fraxinus Griaffithii Clarke Against chemically Induced Seizure on Mice Folia Medica Indonesiana, Vol. 44, No. 2, April–June, 2009 16. Achmad Basori. Anti Seizure and Neurotoxicity Effects of Ligustroside Isolated from Fraxinus Graffithii Clarke Compared to Phenytoin and Diazepam Folia Medica Indonesiana No. 1, Januari–Maret 2010 K ARYA ILMIAH BUK AN HASIL PENELITIAN YANG DIPUBLIKASI 1. Achmad Basori. Aspek Farmakokinetik dan Farmakodinamik dari Penyalagunaan Obat, Buletin PIO, PMFT-IFRS, RSUD Dr. Soetomo, No. 2, Februari, 1998. 2. Achmad Basori, Dwiprahasto, I., Lelo, Aznan., Setiawati, A. Not All the Clopidogrel are the Same: From Pharmacology Perspective to Clinical Practice, Medical Tribune, Desember, 2009. MENGHADIRI INTERNASIONAL SEMINAR NASIONAL DAN Seminar Nasional Seminar Ilmiah Farmasi, Peringatan 30 tahun Fakultas Farmasi UNIKA Widya Mandala, 26 November 1994. Seminar Sehari: Dilema Etik pada Riset dan Penerapan Stem Cell dalam Bidang Kesehatan di Indonesia, 28 Agustus 2008, Surabaya. 60 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI ADLN - Perpustakaan Universitas Airlangga Simposium Curcuma, Alternatif pengobatan Penyakit Hati, 13 Januari 1998, Surabaya. Simposium Triad Lipid, Konsensus Nasional Pengelolaan Dislipidemia Diabetik di Indonesia, 27 April 1996. Simposium Penanganan Terpadu Penyakit Infeksi saluran Pernafasan Secara Rasional, 23 April 1998. Lokakarya Traumatologi, 6–8 November 1995. Simposium Penatalaksanaan Dislipidemia dan Risiko Kardiovaskuler, 21 April 1996, Surabaya. Simposium Perkembangan Mutakhir Helicobacter Pylori pada Penyakit saluran Cerna Bagian Atas, 30 Maret 1996. Simposium Dampak Negatif Radikal Bebas pada Organ Tubuh dan Manfaat Antioksidan, 4 November 1995. Simposium Baru Terapi Hepatitis Virus dengan Pemacu Interferon, 28 Oktober 1995. Simposium Fluvastatin, 18 November, 1995. Simposium Penelitian Tumbuhan Obat V, 23 Juli 1986, Surabaya. Kongres Nasional IKATAN AHLI FARMAKOLOGI ke-XIII 2010, Yogyakarta. Kongres Nasional ke-I, Perhimpunan Patobiologi Indonesia, 10–12 November 2000, Surabaya. Lunch Symposium Recent Advances in Brain Injury, 3 Desember, 1996, Surabaya. Seminar Internasional 1. The 8 th Asian Conference on Clinical Pharmacy: Toward Harmonisation of Education and Practice of Asian Clinical Pharmacy, July 1–4, 2008, Surabaya Indonesia. 2. The 7th WORLD STROKE CONGRESS, October 13–16, 2011, Ceoux, Seoul, Republic of Korea. 61 PIDATO GURU BESAR ASPEK CHIRALITY DI DALAM... ACHMAD BASORI
