CDK 187.cdr

TINJAUAN PUSTAKA
Sindrom Waardenburg
Andi Dwi Saputra, W. Suardana
Bagian / SMF THT-KL Universitas Udayana / RS Sanglah Denpasar, Bali, Indonesia
Pendahuluan
Sindrom Waardenburg adalah suatu
sindrom yang ditandai oleh berbagai derajat
ketulian dan kelainan pigmentasi pada kulit
dan rambut. Sindrom ini merupakan salah
satu sindrom yang diturunkan secara
autosomal dominan dan ditemukan pada
3% dari seluruh kasus ketulian pada anak.1,2,3
Waardenburg adalah seorang dokter mata
yang pertama kali mendeskripsikan seorang
pasien dengan ketulian, dystopia canthorum,
dan kelainan pigmentasi retina pada tahun
1947. Pada tahun 1951, setelah mengidentifikasi pasien lain dengan gejala yang sama,
Waardendurg mengklasifikasi sindrom ini
sebagai sindrom Waardenburg tipe 1.4
Tahun 1971, Arias mendefinisikan sindrom
Waardenburg tipe 2 dengan kelainan yang
sama dengan tipe 1, kecuali dystopia
canthorum.5 Kedua tipe ini diturunkan secara
autosomal dominan. Pada perkembangan
selanjutnya, diklasifikasikan 2 tipe sindrom
Waardenburg yang lain, yaitu sindrom KleinWaardenburg (atau tipe 3) dan sindrom
Waardenburg-Shah (atau tipe 4). 1,6
Karakteristik yang paling sering ditemukan
adalah adanya perbedaan warna iris kedua
mata: satu mata biasanya mempunyai iris
berwarna cokelat dan mata yang lain
berwarna biru. Kadang-kadang ditemukan
perbedaan warna pada satu mata atau
kedua mata berwarna biru terang.3
Mengingat ketulian sering muncul sebagai
salah satu kelainan sindrom ini maka
pemeriksaan pendengaran dan penanganannya, seperti penggunaan alat bantu
dengar dan pemilihan sekolah yang sesuai
untuk perkembangan anak, harus menjadi
perhatian.1,2,6
Kekerapan
Di Amerika Serikat, prevalensi sindrom
Waardenburg diperkirakan 1 per 42.000
penduduk, dengan perbandingan prevalensi yang hampir sama pada sindrom
Waardenburg tipe 1 dan 2. Laki-laki dan
perempuan memiliki risiko sama.1,6
420
Sindrom Waardenburg bisa dideteksi pada
bayi baru lahir dengan penapisan (screening)
pendengaran dan adanya kelainan pigmentasi. Namun, sindrom Waardenburg
ringan bisa tidak terdiagnosis sampai
diketahui ada riwayat keluarga atau anggota
keluarga yang mendapatkan penanganan
salah satu kelainan sindrom ini, biasanya
terhadap ketuliannya.1,6
Sindrom ini diperkirakan ditemukan pada 23% kasus ketulian kongenital dan sekitar 0,92,8% pada anak-anak bisu tuli. Ketulian
terjadi pada lebih dari 20% kasus sindrom
Waardenburg tipe 1, pada 50% kasus
sindrom Waardenburg tipe 2, dan pada 15-20
% kasus sindrom Klein-Waardenburg.3,6
Pola Penurunan Autosomal Dominan
Pada penurunan autosomal dominan klasik,
setiap orang yang terkena pada suatu garis
keturunan memiliki orang tua yang juga
terkena, yang juga memiliki orang tua yang
terkena, dan seterusnya sampai kelainan
tersebut bisa dilacak atau sampai kejadian
mutasi awal. Pasangan yang memiliki anak
dengan kelainan autosomal dominan, salah
satu biasanya bersifat heterozigot dalam hal
mutasinya dan pasangannya homozigot
dengan gen normal.7
Pola penurunan autosomal dominan dapat
dijelaskan sebagai berikut:7
A/a x a/a ®
A adalah gen dominan yang
abnormal
a adalah gen normal
a
a
A
A/a terkena
A/a terkena
a
a/a normal
a/a normal
Masing-masing anak dari perkawinan ini
memiliki kemungkinan 50% menerima gen
abnormal dari orang tua yang terkena dan
50% kemungkinan menerima gen normal.
Bila terjadi perkawinan antara dua homozigot dengan gen abnormal, semua
keturunannya akan mempunyai kelainan
yang sama dan tidak ada yang normal.7
Sindrom Waardenburg memiliki pola
demikian: orang tua yang memiliki gen
abnormal dominan akan menurunkan
kelainan pada anak-anaknya dengan
kemungkinan 50% abnormal dan 50%
normal (gambar 1).3
I-1
I-2
II-2
II-3
II-1
III-3 III-11 III-4 III-12 III-5
IV-1 IV-2
IV-3
III-6 III-13 III-2 III-14
IV-4 IV-5
IV-4
Gambar 1. Pola penurunan genetik pada sindrom
Waardenburg.3
Patofisiologi
Kelainan pigmentasi dan pendengaran bisa
dijelaskan oleh gangguan diferensiasi
melanosit. Melanosit berasal dari embryonic
neural crest, diperlukan di dalam stria
vaskularis agar koklea berfungsi normal.
Mutasi beberapa gen akan menyebabkan
va r i a s i k e l a i n a n d a n t i p e s i n d ro m
Waardenburg.3,6,8
Kebanyakan kasus sindrom Waardenburg
tipe 1 disebabkan oleh mutasi gen PAX3
yang terletak di kromosom 2q35. Mutasi
PAX3 juga ditemukan pada sindrom
Waardenburg tipe 3. PAX3 adalah suatu
kompleks protein yang mengikat DNA dan
mengatur ekspresi gen.3,6,8 Mutasi pada gen
microphthalmia-associated transcription
factor (MITF) di kromosom 3p14.1-p12.3
menyebabkan beberapa kasus sindrom
Waardenburg tipe 2. Kasus lain tipe ini
dihubungkan dengan terjadinya mutasi di
kromosom 1p.3,6,8
Studi membuktikan bahwa gen MITF
berfungsi sebagai faktor transkripsi yang
mengatur gen tirosinase, gen pengatur
biosintesis melanosit; sementara itu,
mekanisme molekular PAX3 masih belum
jelas. Studi Watanabe menunjukkan bahwa
PAX3 mengaktifkan promotor MITF.9 Karena
itu, mutasi yang terjadi pada gen PAX3 akan
mempengaruhi regulasi gen MITF dan
secara tidak langsung akan menyebabkan
kelainan diferensiasi melanosit.3,6,8
CDK 187 / vol. 38 no. 6 / Agustus - September 2011
TINJAUAN PUSTAKA
Sindrom Waardenburg tipe 4 disebabkan
oleh mutasi gen endothelin-3 (EDN3) atau
endothelin-B receptor (EDNRB). Mutasi pada
gen lain menyebabkan penyakit Hirschsprung. Mutasi ini di antaranya terjadi pada
gen SOX10. Gen ini berinteraksi dengan gen
PAX3 dalam regulasi gen MITF.3,6,8 Bondurand,
dkk. (2000) menunjukkan terjadinya interaksi
antara PAX3, SOX10, dan MITF dalam
perkembangan pembentukan melanosit
yang akan menyebabkan kelainan pigmentasi dan gangguan pendengaran pada
sindrom Waardenburg.10
Manifestasi Klinis
Kelainan klinis pada sindrom Waardenburg
tipe 1 bisa bervariasi meskipun dalam satu
keluarga. Kelainan yang paling sering
muncul adalah tuli sensorineural yang
bersifat kongenital, unilateral maupun
bilateral, dan tidak progresif, dengan derajat
yang sangat berat (>100 dB).8
White forelock adalah kelainan pigmentasi
rambut yang juga sering muncul pada
sindrom Waardenburg tipe 1 (Gambar 2).
Kelainan ini bisa muncul segera setelah lahir
dan biasanya muncul setelah usia remaja.
Kelainan ini dapat hilang setiap saat,
terutama bila terjadi kerontokan rambut.
White forelock biasanya muncul di garis
tengah namun bisa juga di tempat lainnya.
Gangguan hipopigmentasi dapat juga
mengenai alis dan bulu mata. Red dan black
forelock pernah dilaporkan pada sindrom
Waardenburg tipe 1.8
Tabel 1. Manifestasi klinis sindrom Waardenburg tipe 111
Clinical Findings
% of Affected Individuals
Sensorineural hearing loss
Heterochromia irides
Hypoplastic blue eyes
White forelock
Early graying
Leukoderma
High nasal root
Medial eyebrow flare
57 - 58%
15 - 31%
15 - 18%
43 - 48%
23 - 38%
30 - 36%
52 - 100%
63 - 70%
Sindrom Waardenburg tipe 2 menunjukkan kelainan yang sama dengan sindrom
Waardenburg tipe 1, kecuali dystopia canthorum. Pada tipe ini, prevalensi ketulian lebih tinggi.8
Tabel 2. Perbandingan manifestasi klinis sindrom Waardenburg tipe 1 dan tipe 2 8
Clinical Finding
Sensorineural hearing loss
Heterochromia irides
Hypoplastic blue eyes
White forelock
Early graying
Leukoderma
High nasal root
Medial eyebrow flare
% of Affected Individuals
WS1
WS2
57 - 58%
15 - 31%
15 - 18%
43 - 48%
23 - 38%
30 - 36%
52 - 100%
63 - 70%
77 - 78%
42 - 54%
3 - 23%
16 - 23%
14 - 30%
5 - 12%
0 - 14%
7%
Sindrom Waardenburg tipe 3 atau Klein-Waardenburg mempunyai manifestasi klinis seperti
sindrom Waardenburg tipe 1 disertai kontraktur serta hipoplasia otot-otot anggota gerak
tubuh, sedangkan sindrom Waardenburg tipe 4 atau sindrom Waardenburg-Shah disertai
dengan megakolon aganglioner atau penyakit Hirschsprung.6,8
Diagnosis
Pada tahun 1992, Waardenburg Syndrome Consortium mengajukan kriteria diagnosis untuk
sindrom Waardenburg tipe 1. Seseorang didiagnosis sindrom Waardenburg tipe 1 jika
didapatkan 2 kriteria mayor atau 1 kriteria mayor ditambah 2 kriteria minor. Pada tahun 1995,
Liu dkk.12 menggunakan kriteria yang sama untuk mendiagnosis sindrom Waardenburg tipe 2.
Seseorang dengan 2 kriteria mayor tanpa dystopia canthorum didiagnosis sindrom
Waardenburg tipe 2 (tabel 3).6,8
Tabel 3. Kriteria diagnosis sindrom Waardenburg.6,8
Gambar 2. Manifestasi klinis sindrom Waardenburg.8
Kelainan lain yang juga sering tampak pada
sindrom Waardenburg tipe 1 antara lain
leukoderma kongenital dan dystopia
canthorum.8 Pada tabel 1, dapat dilihat manifestasi klinis sindrom Waardenburg tipe 1.11
Major Criteria
Minor Criteria
• Congenital sensorineural hearing loss
• White forelock, hair hypopigmentation
• Pigmentation abnormality of the iris
º Complete heterochromia iridum (irides
of different color)
º Partial/segmental heterochromia (two
different colors in same iris, typically brown
and blue)
º Hypoplastic blue irides, or brilliant blue irides
• Dystopia canthorum, W index >1.95
• Affected first-degree relative
• Skin hypopigmentation (congenital
leukoderma)
• Synophyrys/medial eyebrow flare
• Broad/high nasal root, prominent
columella
• Hypoplastic alae nasi
• Premature gray hair (before age 30 years)
CDK 187 / vol. 38 no. 6 / Agustus - September 2011
421
TINJAUAN PUSTAKA
Dystopia canthorum ditentukan dari Indeks
W yang dihitung berdasarkan jarak antara
kantus medial (a), kantus lateral (c), dan jarak
antar pupil (b) dalam milimeter, dengan
formula berikut:
X = (2a - 0,2119c - 3,909) / c
Y = (2a - 0,2479b - 3,909) / b
W = X + Y + a/b
Diagnosis ditegakkan jika indeks W lebih dari
1,95.6,8
Dengan adanya berbagai variasi kelainan
sindrom Waardenburg, kriteria mayor dan
minor sangat berguna untuk menegakkan
diagnosis. Jika hanya ada satu manifestasi
klinis pada setiap anggota keluarga, akan
menyulitkan diagnosis.1 Riwayat keluarga
lengkap akan sangat membantu. Tuli
sensorineural kongenital adalah manifestasi
yang hampir selalu menyertai sindrom ini;
karena itu, pemeriksaan audiologi berperan
sangat penting. Skrining audiologi dapat
dilakukan pada bayi dan anak yang orang
tuanya atau keluarganya memiliki riwayat
sindrom Waardenburg, meskipun belum
tampak manifestasi klinis.1
Manifestasi lain, seperti malformasi skeletal
(terutama di lengan dan tangan) pada
sindrom Waardenburg tipe 3 serta penyakit
Hirschsprung pada sindrom Waardenburg
tipe 4, memerlukan pemeriksaan yang lebih
cermat.1
Penanganan
Setelah diagnosis sindrom Waardenburg
ditegakkan, penanganan terutama
ditujukan untuk kelainan-kelainan wajah
dan ketulian. Pembedahan mungkin
diperlukan untuk mengatasi dystopia
canthorum yang berat. Pada kasus yang lebih
jarang, pembedahan dilakukan untuk
mengatasi palatoskizis, malformasi skeletal,
dan penyakit Hirschsprung.1,6,8
Penanganan optimal memerlukan kerja
sama beberapa bidang ilmu, meliputi genetika, THT, audiologi, bedah plastik, bedah
tulang, bedah digestif, dan bedah saraf.6
Ketulian kongenital menyebabkan masalah
perkembangan individu dan sosial. Deteksi
dan penanganan sedini mungkin memberikan harapan dalam perkembangan individu.
Penggunaan alat bantu dengar adalah salah
satu pilihan sedini mungkin untuk mence-
422
gah gangguan perkembangan bicara,
bahasa, mental, dan intelektual sehingga
diharapkan penderita dapat hidup normal.1
Evaluasi dan Konseling Genetik
Konseling genetik adalah suatu proses mendapatkan informasi dari individu dan keluarga, terutama informasi tentang kesehatan,
pola garis keturunan yang berhubungan
dengan suatu penyakit, dan implikasi suatu
gangguan genetik untuk membantu mereka
dalam membuat riwayat kesehatan dan
keputusan.1
Konseling genetik dilakukan dengan memberikan pertanyaan-pertanyaan kepada
orang tua untuk mencari penyebab ketulian
pada anak dan kemungkinan adanya pola
penurunan genetik. Dibuat riwayat keluarga
lengkap, termasuk pola garis keturunan dan
status kesehatan, terutama adanya gangguan pendengaran pada anggota keluarga
yang dapat menjadi manifestasi sindrom
Waardenburg.1,8
Data pemeriksaan audiologi pasien dan anggota keluarga lain dikumpulkan untuk mencari kesesuaian pola ketulian dalam keluarga.
Riwayat dan faktor risiko selama prenatal, perinatal, dan postnatal juga ditelusuri secara
cermat. Pemeriksaan fisik dilakukan untuk
mendeteksi kelainan yang muncul. Beberapa
pemeriksaan penunjang, seperti radiografi
dan laboratorium, mungkin diperlukan.1
Ketulian kongenital adalah suatu tantangan
bagi konselor karena dalam riwayat keluarga
mungkin didapatkan beberapa kali perkawinan antara individu tuli. Meskipun ketulian
sering muncul pada beberapa generasi dalam keluarga, tetapi kewaspadaan akan kemungkinan ketulian yang diturunkan masih
sangat rendah. Ketulian lebih sering diduga
karena infeksi, trauma bising, dan trauma kepala. Selain itu, pemeriksaan pembuktian ketulian sebagai bagian dari suatu sindrom
yang diturunkan memerlukan biaya mahal.1
Pemeriksaan DNA dapat dilakukan pada
orang tua dan anak untuk mencari kelainan
kromosom penyebab sindrom Waardenburg ini. Uji prenatal dapat dilakukan pada
seorang perempuan penderita atau mempunyai riwayat sindrom Waardenburg di keluarga. Uji ini dilakukan dengan cara analisis
DNA sel janin yang diambil melalui amniosentesis pada umur kehamilan 15-18
minggu atau chorionic villus sampling (CVS)
pada umur kehamilan 10-12 minggu.8
Konseling ditujukan untuk menjelaskan
kepada keluarga tentang manifestasi klinis
yang akan muncul; risiko anak akan
mendapatkan sindrom ini dari orang tua
penderita sindrom ini adalah 50 %.1
Kesimpulan
Sindrom Waardenburg adalah suatu
sindrom yang diturunkan secara autosomal
dominan dengan manifestasi paling sering
berupa ketulian sensorineural kongenital
dan gangguan pigmentasi rambut dan kulit.
Dikenal 4 tipe sindrom Waardenburg, yaitu
sindrom Waardenburg tipe 1, tipe 2, KleinWaardenburg atau tipe 3, dan WaardenburgShah atau tipe 4.1,4,5,6
Sindrom Waardenburg tipe 1 ditandai
dengan ketulian sensorineural kongenital
non-progresif, dystopia canthorum, white
forelock, dan beberapa kelainan minor,
seperti leukoderma kongenital. Sindrom
Waardenburg tipe 2 mempunyai manifestasi
klinis sama dengan tipe 1 tetapi tanpa
dystopia canthorum. Sindrom Waardenburg
tipe 3 disertai malformasi skeletal dan pada
sindrom Waardenburg tipe 4 akan ditemui
penyakit Hirschsprung.1,6,8
Mutasi genetik diduga sebagai penyebab
sindrom Waardenburg. Interaksi antara gen
PAX3, MITF, dan SOX10 menyebabkan
manifestasi ketulian dan gangguan
pigmentasi.10
Penanganan ditujukan pada ketulian dan
memperbaiki kelainan anatomi melalui
pembedahan. Ketulian harus segera
dideteksi dan mendapatkan penanganan
sedini mungkin.1
Konseling genetik bisa dilakukan dan
perhatian ditujukan terhadap pemberian
informasi tentang manifestasi klinis yang
akan muncul dan kemungkinan seorang
anak akan menderita sindrom ini dari orang
tua yang telah menderita sindrom
Waardenburg sehingga kelainan yang harus
ditangani segera bisa menjadi perhatian
orang tua dan keluarga.1,6,8
CDK 187 / vol. 38 no. 6 / Agustus - September 2011
TINJAUAN PUSTAKA
DAFTAR PUSTAKA
1.
Brookhouser PE. Genetic hearing loss. In : Bailey BJ. Head and Neck Surgery-Otolaryngology. 3rd ed, Vol. 1. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins Company, 2001 :
1081-85, 1091.
2. Northern JL, Downs MP. Hereditary deafness. In : Hearing in Children. 2nd ed. Baltimore, Maryland:The Williams & Wilkins Co. 1978 : 63-6.
3. Morell R, Spritz RA, Ho L, Pierpont J, et al. Apparent digenic inheritance of Waardenburg syndrome type 2 (WS2) and autosomal recessive ocular albinism (AROA). Hum.
Mol. Genetics 1997; 6 ( 5) : 659-64.
4. Waardenburg PJ. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and
with congenital deafness. Am J Hum Genet. 1951; 3: 195-253.
5. Arias S. Genetic heterogeneity in the Waardenburg syndrome. Birth Defects Orig Artic Ser. 1971; 07: 87-101.
6. Bason L.Waardenburg syndrome. Emedicine. com. Available May 28, 2006 on http://www.emedicine.com/.
7. Thompson MW, McInnes RR,Willard HF. Autosomal Inheritance. In : Genetics in Medicine. 5 th ed. Philadelphia:W.B. Saunders Co, 1991 : 59-66.
8. Milunsky JM.Waardenburg syndrome type 1. GeneReviews.com. Available January 17, 2006 on http://www.genetests.org.com/.
9. Watanabe A,Takeda K, Ploplis B. Epistatic relationship between Waardenburg syndrome genes MITF and PAX3. Nat Genet. 1998; 18 ( 3): 283-6.
10. Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, Lemort N, et al. Interaction among SOX10, PAX3 and MITF, three genes altered in Waardenburg syndrome. Hum Mol Genet. 2000; 9:
1907-17.
11. Newton VE. Clinical features of the Waardenburg syndromes. Adv Otorhinolaryngol. 2002 ; 61: 201-8.
12. Liu XZ, Newton VE, Read AP.Waardenburg syndrome type II: phenotypic findings and diagnostic criteria. Am J Med Genet. 1995; 55(1) : 95-100.
CDK 187 / vol. 38 no. 6 / Agustus - September 2011
423