Universitas Gadjah Mada 1 PATOGENESIS PENYAKIT

PATOGENESIS PENYAKIT PERIODONTAL
1. Bakteri periodontopatogen
Penyakit periodontal ialah reaksi radang jaringan periodontal akibat invasi bakteri
periodontopatik yang berkolonisasi pada plak gigi. Terdapat pula beberapa penampakan
klinis penyakit periodontal yang bukan karena plak gigi namun karena sebab lain seperti
trauma atau virus. Hanya penyakit periodontal karena bakteri yang akan dibicarakan pada
kuliah biologi mulut II.
Kecepatan penyakit periodontal ditentukan paling tidak oleh karena faktor bakteri,
faktor hospes, dan faktor lingkungan. Karena patogenesis penyakit periodontal sangat
kompleks, diperlukan penyederhanaan konsep agar mudah dimengerti (gambar 1).
Universitas Gadjah Mada
1
a. Peran bakteri plak pada penyakit periodontal
Plak bakteri pada daerah subgingiva tidak dipengaruhi oleh Iingkungan mulut
namun terbatas oleh ruang yang sangat terbatas dan sistem pertahanan alami (innate)
hospes. Ruangan subgingiva sangat terbatas pada individu sehat periodontal. Namun,
bila akumulasi plak terjadi terus-menerus, akan terjadi pengurangan perlekatan lapisan
epitel gingiva pada permukaan gigi dan berakibat peningkatan kedalaman poket gingiva.
Sebaliknya, hospes akan membatasi perkembangan plak dengan memelihara keutuhan
lapisan epitel. Cairan krevikular gingivamengandung pula komponen antibakteri seperti
lisosim, komplemen dan beberapa faktor pendorong peningkatan permeabilitas pembuluh
darah, diantaranya bradikinin, thrombin, dan fibrinogen. Sel polimorfonuklear dan monosit
yang keluar dari pembuluh darah dapat pula menghancurkan bakteri. Sel ini memerlukan
signal atau faktor yang disebut khemoatraktan (disebut pula khemokin) agar dapat keluar
dari pembuluh darah dan berjalan menuju ke plak gigi. Khemokin ini diantaranya
interleukin-8 (IL-8) dan MCP-1 (Monocyte Chemotaxis Protein-1). Semakin mendekati
lokasi gigi, level protein ini pada gingiva akan semakin meningkat.
Bakteri plak gigi diketahui mengeluarkan banyak komponen kedalam ruang mulut
dan sulkus gingiva. Bakteri gram negatif mengeluarkan material dinding sel yang
berperan sebagai vesikel membran. Material ini diantaranya ialah lipopolisakarida (LPS),
lipid dan protein. Material ini berperan pula sebagai signal bagi hospes untuk mengetahui
seberapa besar dan macam bakteri plak gigi dan menyebabkan hospes berespon secara
langsung maupun tidak langsung. Respon langsung terjadi bila bakteri atau produknya
menginduksi sel gingiva untuk mengeluarkan glikoprotein seperti khemokin atau
interleukin. Tidak langsung bila bakteri menyebabkan sel terangsang memproduksi
glikoprotein yang selanjutnya akan merangsang sel lainnya.
Perlu diingat bahwa macam bakteri menentukan pula jenis material yang
notabenenya akan menentukan jenis respon hospes. Bakteri gram positif hanya akan
menyebabkan produksi khemokin dengan level rendah. Oleh karena bakteri gram positif
hanya pada plak gigi dengan jaringan periodontal relatif sehat, maka jarang ditemukan
infiltrasi sel pada gingiva. Sebaliknya gram negatif sangat potent merangsang produksi
khemokin ini, akibatnya banyak dijumpai infiltrasi sel pada jaringan periodontal yang
mengalami inflamasi. Diketahui pula bahwa LPS dari bakteri gram negatif mampu
menyebabkan destruksi tulang alveolar dengan cars mengaktifkan set osteoklast. Jadi
dapat dimengerti bahwa pada penyakit periodontal tahap lanjut, dijumpai adanya
kerusakan tulang alveolar yang parch dan berakibat gigi goyah. Bakteri ini mampu pula
merusak integritas lapisan epitel gingiva.
Pada individu berusia muda dengan jaringan periodontal sehat, plak gigi
didominasi oleh bakteri gram positif, streptokokus dan actinomyces sp (Iihat tabel 1).
Universitas Gadjah Mada
2
Semakin tua usia, jenis bakteri plak gigi pada jaringan periodontal sehat akan berubah
dengan
semakin
banyaknya
gram
negatif
seperti
Fusobacterium
nucleatum,
Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia dan EikeIla corodens.Jadi umur individu
sangat menentukan jenis bakteri plak gigi pada jaringan periodontal sehat.
Pada penderita gingivitis, jumlah bakteri akan bertambah dan peran sistem
pertahanan hospes akan mempengaruhi perubahan jenis bakteri. Plak gigi pada gingivitis
didominasi oleh gram negatif (tabel 1).
Tabel 1. Komposisi bakteri plak gigi sesuai dengan tingkat penyakit periodontal
Sehat
Gingivitis
Periodontitis
1 Porphyromonas gingivalis
Streptococcus oralls
Streptococcus °rails
Streptococcus sanguis
Streptococcus sanguis
A, actinomycetemicomitans
Streptococcus mitis
Streptococcus mitis
serotip B
Streptococcus gordonii
Streptococcus intermedius
Bacteroides forsythus PRO
Streptococcus mutans
Capnocytophaga ochracea
spirochete Treponema
Streptococcus intermedius
Capnpcytophaga gingivalis
denticola Prevotella
Gemella morbillorum
Campylobacter gracilis
intermedia Prevotella
Rothia denticariosa
Prevotella loscheii
nigrecens Campylobacter
Actinomyces naeslundii
Peptostreptococcus micros
rectus Peptostreptococcus
Actinomyces gerencsenae
Eubacterium nodatum
micros Fusobacterium
Actinomyces odontolycus
Actinomyces naeslundii
nucleaturn Subsp.
Peptostreptococcus
Actinomyces israeli
Nucleaturn Fusobacterium
micros Eubacterium
Campylobacter concisus
nucleatum Subsp. Vincentii
nodatum Capnocytophaga
Actinomyces odontolycus
Selemonas noxia
ochracea : data diambil dari
Fusobacterium
Selemonas
flueggeii
Keterangan
Darveau RP,nucleatum
Tanner A, Page
RC. The
Microbial
Capnpcytophaga
Subsp. Nucleatum
i Spesies enterik
challenge
in periodontitis. Periodontology
2000., 1997; 14:12-32
gingivalis Campylobacter
Eubacterium brachy
Fusobactyerium alocis
gracilis Fusobacterium
Eikenella corroders A,
Lactobacillus uli
nucleatum
Subsp. periodontitis,
actiomycetemicomitans
parvula
Pada penderita
komposisi bakteri plak gigi Veilonella
akan semakin
kompleks
serotipanaerob
B
danPolymorphum
lebih didominasi oleh gram negatif
total. Diketahui bahwa bakteri seperti P.
gingivalis, Bacteroides forsythus dan Actinobacillus actinomycetemcomitans merupakan
bakteri penyebab kerusakan karingan lunak periodontal maupun jaringan tulang alveolar.
2. Respon jaringan periodontal terhadap bakteri periodontopatogen a.
Respon hospes terhadap fase akut bakteri
Bakteri plak gigi akan mengeluarkan produk/material, seperti asam lemak (contohnya
asam butirat dan asam propianat), peptida seperti FMLP (N-formilmethionyl-leucylUniversitas Gadjah Mada
3
phenylalanine) dan LPS, yang akan berdifusi kedalam lapisan epitel gingiva (gambar 2).
Material ini akan merangsang sel epitel untuk memproduksi mediator inflamasi seperti
interleukin-8 (IL-8), IL-1 beta, prostaglandin E2 (PGE2), matriks metailoproteinase (MMP)
dan tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha). Mediator ini akan merangsang pembuluh darah
menjadi terinflamasi. Akibatnya khemokin seperti IL-8 akan merangsang khemotraksi sel
leukosit keluar dari pembuluh darah menuju ke lokasi plak gigi. LPS dapat pula merangsang
sel endotel untuk mengeluarkan mediator untuk mengaktifkan sel pada jaringan konektif.
Sebagai contoh sel makrofag, fibroblast, dan sel mastus dari jaringan tersebut akan
mengeluarkan
mediator,
seperti
histamin,
prostaglandin,
interleukin
dan
matriks
metalloproteinase, yang berperan sebagai khemokin maupun sebagai mediator penyebab
peningkatan permeabilitas vaskular. LPS mengaktifkan pula sistem komplemen jalur tidak
langsung dari produksi kinin.
b. Fase respon inflamasi akut
Peningkatan permeabilitas pembuluh darah menyebabkan ekstravasasi sel leukosit.
Protein serum seperti komplemen, protein fase akut dan sistem plasmin akan semakin
meningkatkan respon inflamasi dan mengaktifkan sel endotel untuk memproduksi mediator
Iebih banyak (Gambar 3) mediator seperti IL-1 akan mengaktifkan sel makrofag untuk
memproduksi mediator Iainnya seperti TNFalpha, IL-8, 1L-6, IL-10, IL-12, PGE2, MMP,
interferon-gamma (IFN-gamma), dan khemokin seperti RANTES, MCP dan MIP.
Meningkatnya level IL-8 jugs menyebabkan aktivasi dan migrasi sel netrofil ke tempat plak
gigi.
Universitas Gadjah Mada
4
Gambar 2. Repon vaskular dan lapisan epitel pada kolonisasi bakteri awal (akut)
C. Fase respon imun oleh aktivasi sel mononuklear
Setelah fase awal inflamasi terjadi, sel mononuklear seperti makrofag dan sel limfosit
mulai infiltrasi (gambar 4). Sel limfosit T akan mengeluarkan produk mediator seperti IL-2, IL3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, TNF-alpha, TGF-beta (Transforming growth factor beta), dan
khemokin seperti RANTES, MCP, dan MIP. LPS mampu pula secara !angsung mengaktifkan
sel limfosit B untuk memproduksi antibodi dan merangsang sel makrofag mengeluarkan
mediator seperti TGF-beta, IL-1, IL-12, dan IL-10 maupun matriks metalloproteinase. Hasil
akhir dari fase ini ialah semakin banyaknya infiltrasi sel makrofag dan limfosit disertai
semakin tinggi tingkat kerusakan matriks ekstraselular seperti kolagen. Akibatnya, semakin
banyak akumulasi plak gigi, semakin tinggi respon imun dan semakin besar kerusakan
jaringan. Hal ini dapat dilihat secara klinis dengan semakin dalamnya poket gingiva dan
perdarahan spontan.
Universitas Gadjah Mada
5
Gambar 3. Respon lanjut pada jaringan periodontal karena adanya serum protein
dan aktivasi sel makrofag.
Gambar 4. Hilangnya perlekatan lapisan epitel pada permukaan gigi dan
adanya aktivitas sel mononuklear.
Universitas Gadjah Mada
6
2. Mekanisme kerusakan jaringan pada penyakit periodontal
Mekanisme kerusakan jaringan pada penyakit periodontal tidak terlepas dan peranan
enzim matriks metalloproteinase (MMP). Enzim ini juga disebut matriksin atau kolagenase
(sebutan yang kurang tepat) adalah enzim proteinase yang mampu merusak matriks
ekstraseluler seperti kolagen. MMP ini sebenarnya adalah sekelompok proteinase yang
mempunyai fungsi yang hampir sama. Mereka terdiri dari kelompok kolagen interstisial
(contohnya ialah MMP-1, MMP8, dan MMP-13), gelatinase (contohnya MMP-2 dan MMP-9),
Stromelisin (contohnya MMP-3, MMP-10, MMP-11), kelompok yang berikatan dengan
membran (contohnya MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17). MMP akan berfungsi melisis
target sesuai dengan nama kelompok MMP. Diketahui pula ada substansia yang disebut
TIMP (Tissue Inhibitor of Metalloproteinase) dan berfungsi sebagai penghambat kerja
TIMP-1, TIMP-2, TIMP-3 dan TIMP-4.
MMP dan TIMP diproduksi oleh set makrofag dan fibroblast gingiva dan letaknya
sangat berhubungan dengan jaringan yang sedang mengadakan remodeling. Diduga,
produk bakteri seperti LPS akan megaktifkan sel fagosit untuk memproduksi mediator seperti
IL-1. Mediator ini kemudian akan mengaktifkan sel makrofag dan fibroblast gingiva untuk
memproduksi MMP dan regulatornya yaitu TIMP. MMP ini akan mengawali terjadinya
destruksi matriks ekstraseluler gingiva seperti kolagen dan merangsang terjadinya resorpsi
tulang.
a. Mekanisme kerusakan tulang alveolar
Pada penderita gingivitis, infiltrasi set mononuklear terus bertambah dan terjadi
kerusakan jaringan konektif, tetapi belum nampak adanya resorpsi tulang. Pada penderita
periodontitis, infiltrasi sel dan degradasi kolagen bergerak kearah apikal sepanjang akar gigi.
Sel osteoblast menghilang tetapi disertai dengan meningkatnya sel osteoklast yang
meresorpsi tulang. Permukaan sementum gigi merupakan permukaan terakhir yang
diresorpsi osteoklast. LPS bakteri plak gigi akan merangsang sel seperti makrofag dan
fibroblast untuk memproduksi mediator seperti IL-1, PGE-2 dan TNF-alpha (Gambar 5).
Mediator ini menghambat proses diferensiasi osteoblast, menghambat produksi mediator sel
osteoblast dan menghambat produksi matriks ekstraselulera dan proses kalsifikasi.
Akibatnya, jumlah maupun fungsi osteoblast semakin menurun.Sebaliknya mediator ini justru
meningkatkan diferensiasi osteoklast dan aktivitas osteoklast. Sehingga, penurunan jumlah
osteoblast justru diikuti dengan peningkatan jumlah dan fungsi osteoklast. Hal ini berakibat
derajat kerusakan tulang tidak dapat diimbangi oleh proses remodeling oleh osteoblast.
Universitas Gadjah Mada
7
Gambar 5. Mekanisme resorpsi tulang alveolar pada penyakit periodontal
4. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap patogenesis penyakit
periodontal
Penyakit periodontal sangat ditentukan oleh faktor-faktor yang amat kompleks.
Interaksi faktor-faktor tersebut akan sangat menentukan kecepatan karakteristik pernyakit
periodontal. Salah sate faktor tersebut adalah faktor resiko terjadinya penyakit periodontal.
Sebutan faktor resiko berarti bagian dari rantai penyebab yang dapat mendorong terjadinya
penyakit, jadi dapat bersifat langsung meningkatakan probabilitas terjadinya penyakit. Pada
penyakit periodontal paling tidak ada 2 faktor resiko :
a. Faktor Predisposisi
Faktor predisposisi ini dapat terjadi pada beberapa keadaan seperti :
a. Overhanging margin restorasi yang dapat meningkatkan akumulasi plak gigi
b. Deposisi material alba, debris dan retensi makanan yang merupakan media yang
sangat balk untuk perlekatan dan pertumbuhan bakteri.
c. Jenis diet, terutama diet lunak, yang memudahkan lengket pada permukaan gigi.
d. Stain gigi yang mengiritasi gingiva dan membuat permukaan gigi lebih kasar, sehinga
memudahkan terbentuknya plak gigi.
e. Karies gigi yang memudahkan retensi makanan dan pembentukan plak gigi.
f.
Merokok dan mengunyah tembakau.
Universitas Gadjah Mada
8
Individu yang merokok lebih mempunyai resiko terjadinya penyakit periodontal
destruktif dibanding individu tidak merokok. Terulang kembalinya penyakit
periodontal meskipun telah mendapatkan perawatan periodontal pada perokok jauh
lebih tinggi dibanding bukan perokok. Rokok sebagai faktor resiko penyakit ini dapat
dibagi 2 yaitu faktor lokal dan sistemik. Faktor lokal lebih disebabkan gangguan
lokal karena racun yang terkandung didalam tembakau seperti nikotin. Substansia ini
menyebabkan vasokonstriksi lokal, mengurangi aliran darah lokal, edema dan
inflamasi. Nikotin dapat pula mengurangi oksigen pada sulkus gingiva sehingga
menguntungkan bagi pertumbuhan bakteri anaerob. Faktor sistemik lebih banyak
karena gangguan khemotaksis dan fagositosis set netrofil maupun menurunnya
kemampuan memproduksi antibodi. Nikotin mampu menurunkan proliferasi sel
osteoblast dan mendorong sel monosit lebih banyak produksi IL-1 dan prostaglandin
sehingga mempercepat terjadinya kerusakan jaringan periodontal.
g.
Maloklusi yang menyebabkan peningkatan retensi makanan dan pembentukan plak
gigi
h.
Kekuatan oklusi yang berlebihan menyebabkan degenerasi struktur jaringan
periodonsium dan mempercepat kerusakan jaringan tersebut.
i.
Kebiasaan buruk seperti bruxism, dan menggigit pensil yang berakibat kekuatan
terlalu besar yang dapat diterima oleh jaringan periodonsium. Bernafas melalui mulut
mengurangi fungsi self cleansing saliva sehingga membuat mulut menjadi kering.
Akibatnya pembentukan plak akan jauh Iebih mudah.
b. Faktor Sistemik
Faktor sistemik merupakan faktor resiko yang dapat bersifat langsung maupun tidak
langsung terhadap tingkat keparahan penyakit periodontal.
1. Faktor endokrin
Pubertas, kehamilan, menopause merupakan keadaan yang berakibat adanya perunahan
hormonal. Pada ibu hamil, sering terlihat adanya pembengkakan gingiva dan perdarahan
gingiva spontan. Namun keadaan ini bersifat reversibel dan menghilang setelah ibu
melahirkan.
2. Malnutrisi
Hubungan sebab-akibat antara malnutrisi dengan penyakit periodontal masih belum
diketahui secara pasti. Penelitian tentang hal ini Iebih banyak dilakukan dengan binatang
percobaan. Namun, meskipun ada hubungan, diperkirakan hal ini terjadi secara tidak
langsung. Sebagai contoh, defisiensi vitamin A dan C dapat menurunkan fungsi
fagositosis sel, sehingga mempercepat terjadinya penyakit periodontal, bila ada plak gigi.
3. Obat-obatan
Universitas Gadjah Mada
9
Pemakai
obat-obatan
untuk
epilepsi
seperti
Phenytoin
sering
terlihat
adanya
pembengkakan gingiva. Namun demikian, apakah penampakan klinis ini sama seperti
penyakit periodontal karena plak gigi masih harus diteliti.
4. Kondisi psikologi
Faktor psikososial seperti stress fisik maupun mental dapat mengganggu kestabilan imun
respon yaitu adanya gangguan hubungan neuroendokrinrespon imun. Studi epidemiologi
memperlihatkan bahwa penderita stress menunjukkan tingkat penyakit periodontal yang
lebih parch dibanding kontrol. Diperlihatkan bahwa stress meningkatkan level
glukokortikoid yang selanjutnya dapat menurunkan fungsi sel makrofag, netrofil, monosit
dan sel mastus.
5. Diabetes Melitus
Penderita Diabetes Melitus (DM) yang mempunyai tingkat resiko terjadinya penyakit
periodontal destruktif lebih tinggi dibanding individu tanpa tanpa DM. Hal ini disebabkan
karena interaksi perubahan patologis akibat DM yaitu
(1) Perubahan vaskular
Status hiperglikemia yang terlalu lama berakibat adanya perubahan vaskular.
Peningkatan gukosa darah yang lama menyebabkan kenaikan pembentukan
produk akhir dari proses glikasi lanjut yang berupa protein tanpa proses glikasi
enzimatik dan berupa lipid. Produk ini terakumulasi pada dinding pembuluh darah
sehingga meningkatkan ketebalan dinding darah. Akibatnya terjadi gangguan
diapedesis leukosit, difusi oksigen dan pembuangan hasil metabolisme.
(2) Modifikasi respon hospes
DM menyebabkan terjadinya gangguan pada khemotaksis, fagositosis dan
destruksi bakteri sel netrofil. Gangguan ini mungkin karena peningkatan level
PGE2 dan peningkatan level lipid (terutama asam lemak tak jenuh dan trigliserid)
akibat turunnya konsentrasi insulin.
(3) Gangguan metabolisme jaringan konektivus
Gangguan ini lebih banyak karena adanya gangguan metabolisme kolagen (salah
satu matriks ekstraseluler). Glikasi non-enzimatik meningkatkan ikatan silang
antar kolagen sehingga mengurangi kelarutan dan memperlambat metabolisme
kolagen. Hal ini berakibat terjadinya gangguan proses penyembuhan luka.
(4) Respon inflamasi yang berlebihan
Pada kondisi hiperglikemia pada penderita DM, sensitivitas sel monosit terhadap
stimulus seperti LPS meningkat drastis. Jadi setelah stimuli dengan LPS, sei
monosit akan memproduksi mediator, seperti IL-1, PGE2 dan TNF-alpha lebih
tinggi. Akibatnya lebih cepat terjadi destruksi jaringan periodontal karena aktivitas
Universitas Gadjah Mada
10
osteoklast untuk resorpsi tulang dan aktivitas MMP yang merusak matriks
ekstraseluler.
6. Infeksi HIV
HIV (Human lmmunodefficiency Virus) menyebabkan sindroma imunodefisiensi yang
dikenal sebagai AIDS. Pada penderita AIDS, peningkatan keparahan penyakit periodontal
mungkin disebabkan karena gangguan khemotaksis, fagositosis dan penghancuran
bakteri sel netrofil, penurunan khemotaksis monosit, gangguan penghancuran bakteri via
reseptor Fc dan gangguan fungsi sitotoksik sel monosit via antibodi-antigen kompleks.
Penurunan jumlah sel CD4 (set T helper) memperjelas gangguan respon imun dan
peningkatan penyakit periodontal.
c. Faktor Genetik
Penentuan bahwa faktor genetik berperan pada penyakit periodontal merupakan perihal
yang masih diperdebatkan. Namun penelitian pada pasangan kembar dan pengaruh
genetik pada respon imun memperjelas bahwa faktor genetik memang berpengaruh
pada kerentanan individu terhadap timbulnya penyakit periodontal. Sampai sekarang
paling tidak ada 5 kemungkinan yang termasuk dalam faktor genetik pada penyakit
periodontal, yakni:
1. Adanya gangguan genetik pada fungsi netrofil. Ada beberapa gangguan genetik
seperti defisiensi adhesif leukosit tipe 1, sindroma Chediak-Higashi, dan Sindroma
Papilon-Lefevre yang berakibat gangguan sel netrofil. Pada penderita ini diketahui
mempunyai prevalensi penyakit periodontitis yang sangat tinggi.
2. Antibodi Ig2 merupakan antibodi isotip yang sangat dominan pada periodontitis tahap
awat maupun pada orang dewasa. Antibodi ini ditentukan secara genetik oleh lokus
G2M23.
3. adanya polimorfisme (variasi tinggi) pada gena pengkode reseptor Fcyll yang sangat
berhubungan dengan fungsi fagositosis sel netrofil.
4. Adanya polimorfisme gena IL-1. Penggabungan dua polimorfisme gena tersebut akan
meningkatkan suseptibilitas individu terhadap timbulnya penyakit periodontal.
5. Adanya gena pengkode enzim prostaglandin endoperoksid sintase yang terletak
pada kromosom 9q32-33. Terdapat hubungan yang sangat signifikan antara
penderita periodontitis satu famili yang teridentifikasi pada kromosom ini.
Universitas Gadjah Mada
11
DAFTAR RUJUKAN
Abbas, A.K., Lichtman, A.H , dan Pober, J.. 1997. Cellular and Molecular immuology,
Saunders, Philadelphia.
Ammann, A.J. 1991. T cell immunodeficiency disorders. Dalam Basic and Clinical
Immunology (Stites D.P. dan Terr, A.B. eds.). Ed. Ke-7. Apleton & Lange,
Connecticut, h. 335-40.
Bellanti, J.A. 1985. Mechnism of immunity to fungal diseases. Dalam Immunology /// (Bellanti
J.A. ed.). Sanders, Philadelphia, H 323-9.
Bellanti, J.A. dan Kadlec, J.V. 1985. Introduction to immunology. Dalam Immunology III
(Bellanti J.A. ed.). Saunders, Philadelphia, h 1-15.
Bowden, G.H.W. dan Edwardsson, S. 1994. Oral ecology and dental caries. Dalam Textbook
of Clinical Cariology (Thylstrup, A. an Fejerskov, 0. eds.). Ed. Ke-2. Munkegaard.
Copenhagen. h. 45-69.
Brightman, V.J. 1994. Rend and white lesions of the oral mucosa. Dalam Burket' Oral
Medicine Diagnostic and Treatmen (Lynch, M.A., Brightman, V.J., dan Greenberg
M.S. eds.) Ed. Ke-9. Lippincott, Philadelphia. h. 51-120.
Brightman, V.J., 1984a. Sexually transmitted and blood borne infection. Dalam Burket's Oral
Medicine. Diagnostic and Treatmen (Lynch M.A. Brightman V.J. dan Greenberg M.S.
eds.). Ed ke-5, Lipincott Philadelphia. h.629-728.
Browden, L.R. Dreizen S., dan Bodey G.P. 973. Effect of immunosuppression on the oral
flora. Dalam Comparative Immunology of the Oral Cavity (Mergenhagen S.E. dan
Scherp. H.W. eds.). U.S. Department of Health Education, and Welfare Bethesda. h.
204-20.
Carranza, F.A. dan Bulkacz, J. 996. Defence mechanisms of the gingiva. Daiam
Clinical Periodontology. Ed. Ke-8. Lipplincott. Philadelphia. h. 103-11. Cawson,
R.A., Binnie, W.H., Eveson, J.W., 1994, Color Atlas of Oral Disease, 2nd
ed. Wolfe, London
Contos J.G., Corcoran J.F., LaTurno S.A.L., Chiego D.J., dan Regezi J.A. (987) Langerhans
cells in apical aperiodontal cysts: an immunohistochemical study. J. Endodon 13: 525.
Cymerman J.J.,Cymerman D.H., Walters J., dan Nevins A.J. (1984) Human T lymphocyte
subpopulations in chronic periapical lesions J. Endodon 10. 911.
Cypess, R.H. 1985. Mechanism immunity to parasitic diseases. Dalam immunology Ill
(Bellanti, J.A. ed.). Lippincoti, Philadelphia. h. 306-29. Davis, WL.. 1986, Oral Histology,
WB. Saunders Co., Philadelphia
Dennison, D.K., Dylee, T.E., 1997, The Acute Inflammatory Response and the Role of
Phagocytic cells in Periodontal health and Disease, Periodontology 2000, 14: 54-78
Universitas Gadjah Mada
12
Farber P.A. dan Seltzer, S. 1988. Endodontic micribiology. I. Etiology. J. Endodon. 14:36371.
Fawcett, D.W., Bloom, 1994, A Textbook of Histology, 20th ed., Chapman and Hall, New
York
Fye, K.H. dan Sack, KE. 1991. Rheumatic diseases. Datam Basic and Clinical Immunology
(Stites. D. P. dan Terr. A.B. eds.). Ed. Ke-7. Appleton & Lange, Connecticut. HI. 43865.
Greenberg, M.S. 1996. Ulcerative vesticular and bullous lesions. Dalam Burket's Oral
Medicine. Diagnostic and Treatent (Lynch, M.A., Brigtman, V.J., dan Greenberg, M.S.
eds.). Lippincott. Philadelphia. h. 11-50.
Greenberg, M.S. 1996a. Immunologic diseases. Dalam Burket's Oral Medicine. Diagnostic
and Treatment (Lynch, M.A., Brightman, V.J., dan Greenberg M.S. eds.). Lippincott
Philadelphia. h. 563-91.
Greenberg, M.S. dan Garfunkel, A. 1996.Hematologic diseases. Dalam Burket's Oral
Medicine. Diagnostic and Treatmen Lynch M.A.,Brightman V.J., dan Greenberg M.S.
eds.). Philadelphia. Lippincott, h. 510-44.
Gunawan, J.A. dan Roeslan, B.Oe. 2000. Kader sigA Liur pada Individu Tahan
Karies dan Rentan Karies. Majalah Kedokteran Gigi FKG UNAIR 33. 35-9. Hahn, C.,
Falker, W.A., dan Siegel, M.A. 1989. A study of T and B cells in ulpal
pathosis. J Endodon 15:20-6.
Hassell, T.M., 1993, Tissues and Cells of The Periodontium, Periodontology 2000, 3:9-38
Herberman, R.B. dan Bellanti, J.A. 1985. Defence mechanism in tumor immunity. Dalam
Immunology Ill (Bellantim J.A. ed.). Saunders, Philadelphia. h. 3239.
Jame S.P., Strober, W., dan Greenspan, J.S. 1991. Gastrointestinal, hepatobilliary oral &
dental diseases. Dalam Basic and Clinical Immunology (Stites, D.P. dan Terr, A.B.
eds.). Ed. Ke-7. Appleton & Lange, Connecticut. h. 506-25.
Kettering, J.D. dan Torabinejad M. 1986. Conctrations of Immunoglobulin E in patients with
chronic periapical lesions. J Endodon /2 : 306-8.
Kettering, J.D. dan Torabinejad, M. 1984. Concentrations of immune complexes IgG, IgM,
IgE, and C3 in patient with acute apical abcesses. J Endodon 10:417-21.
Killian, M. dan Bratthall, D. 1994. Caries immunolgy. Dalam Textbook of Clinical Cariology
(Thylstrup A, dan Fejerskov 0. eds.). Ed. Ke-2. Munksgaard. Copenhagen. Hlm. 35566.
Kopp, W. dan Schwarting R. 1989. Differentiation of T lymphocyte subpopulations,
macrophag, and HLA-DR-restricted cells of aical granulation tissues. J Endodon
15:72-6.
Universitas Gadjah Mada
13
Kornman, K.S., Page, R.C., Tonetti, M.S., 1997, The Host Response to the microbial
chalenge in Periodontitis: Assembling the Players, Periodontology 2000, 14: 33-53
Lehner, T. 1975. Immunological aspect of dental caries and periodontal disease. Mr Med Bull
31:125-30.
Lehner, T. 1992. Immunological of oral Disease. Blackwell Sci. Publ., Oxford. Lehner, T.,
1992, Immunology of Oral Disease, 3 th ed., Blackwell Scientific Pub Melbourne
McIntyre, J. 1998. The nature and progression of dental caries. Dalam Preservation and
Restoration of Tooth Structure (Mount, G.J. dan Hume, W.R. eds.). Mosby, London.
h. 9-17.
Moore, W.E.C., Moore L.V.H., 1994, The Bacteria of Periodontal Diseases, Periodontology
2000, 5: 66-77
Morse, D.R. 1977. Immunologic respon of pulpaperiapical. Oral Surg 43: 436-51. Naidorf, I.J.
1985. Endodontic flare-ups: bacteriological and immunological mechanism. J Endodon
11: 462-4.
Nevins, A.J. Levine S., Faitlowics-Gayer. Y. dan Svetcov, S. 1985. Sensitization via IgEmediated mechanism in patients with chronic periapical lesions. J Endodon 11: 22830.
Newburn, E. 1989. Cariology. Ed. Ke-3. Quintessence, Baltimore. h. 63-72.
Newman M.G., Sanz, M., Nisengard, R., dan Haake. S.K. 1996. Host-bacteria interactions in
periodontal diseases. Dalam Clinical Periodontology (Caranza F.A. dan Newman
M.G. eds.). Ed. Ke-8. Saunders, Philadelphia. h. 121-31
Nisengard, R.C., Newman, M.G., dan Sanz, M. 1996. The host respon: basic consept. Dalam
Clinical Periodontology (Carranza, F.A. dan Newman. M.G. eds.). Ed. Ke-8.
Saunders,Philadelphia. h. 111-20.
Notkins, A.L. 1973. Immunological defence and immunological injury in Herpes simplex virus
infection. Dalam Comparative Immunology of the Oral Cavity (Mergenhagen, S.E.
dan Scherp, H.W. eds.). U.S. Department of Health, Education, and Welfare,
Bethesda.h. 192-203.
Okamura, K., Tsubakimoto. K., Uobe. K., Nishida. K., dan Tsusui. M., 1979. Serum proteins
and secretory component in human carious dentin, J. Dent Res 58: 1127-33.
Oppenheim J.J. dan Horton, J.E. 1973. Role of cellular immunity in oral disease. Dalam
Comparative Immunology of the Oral Cavity (Mergenhagen, S.E. dan Scherp, H.W.
eds.). U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Bethesda. h. 221-36.
Orland, F.J., 1982, Microbiology in Clinical Dentistry, John Wright PSG, Boston Reynolds,
J.J., Meikle, M.C., 1997, Mechanisms of Connective Tissue Matrix Destruction in
Periodontitis, Periodontology 2000, 14: 144-157
Universitas Gadjah Mada
14
Roeslan, B.O. 1990. Efek Protektif sIgA air liur terhadap kuman kariogenik Streptocaccus
mutans plak gigi. Ml Kedokt Gigi Edisi Khusus: 11-24.
Roitt, I.M., Brostoff. J., dan Nale. D. 1998. Immunology. Ed. Ke-2. Gower Med., New York.
Roitt, I.M., dan Lehner, T. 1998. Immunologyof Oral Diseases. Blackwell Sci. Puhl., Oxford.
Roth GI and Calmes R., 1981, Oral Biology, The CV Mosby Co., St. Louis
Salvi, G.E.. Lawrence, H.P., Offenbacher, S., Beck, J.D., 1997, Influence of Risk Factors on
the Patogenesis of Periodontitis, Periodontology 2000, 14: 173201.
Sanz, M., Newman, M.G., dan Nisengard . R. 1996. Periodontal microbiology, dalam Clinical
Periodontology (Carranza, F.A. dan Newman, M.G. eds.). Ed. Ke-8. Saunders,
Philadelphia. h. 342-72.
Shulman, L.B. 1973. Immunology of allogeneic tooth transplantation. Dalam Comparative
Immunology of the Oral Cavity (Mergenhagen, S.E. dan Scherp. H.W. eds.). U.S.
Department of Health Education, dan Welfare, Bethesda. h. 159-181.
Steve, M. Torabinejad, M., dan Blanskenship, J. 1991. The concentration of prostaglandin E2
in human penradicular lesions. J Endodon 17:97-9.
Sumitami, M., dan Tsutsui, M. 1971. Salivary, serum, and microbial components of human
carious dentin. J Dent Res 51: 1067-70.
Svetcov S.D., DeAngelo, J.E., McNamara, T., dan Nevins, A.J. 1983. Serum immunoglobulin
levels and bacterial flora in subjects with acute oro-facial swellings. J Endodon 9:2335.
Tenovuo, J. dan Lagerlof, F. 1994. Saliva. Dalam Textbook of Clinical Cariology (Thylstrup,
A. dan Fejerskov, 0. eds.). Ed. Ke-2. Munksgaard, Copenhagen. h. 17-43.
Weels. J.V. dan lsbister. J.P. 1991. Hematologic diseases. Dalam Basic and Clinical
Immunology (Stites, D.P. dan Terr, A.B. eds.). Ed. Ke-7. Appleton & Lange,
Connecticut. h. 576-91.
Williams, R.C. dan Gibbons, R.J. 1972. Inhibition of bacterial adherence by secretory
immunoglobulin A. Science 177: 697-9.
Zvischwartz, Goultschin, J., Dean, D.D., Boyan, B.D., 1997, Mechanisms of Alveolar Bone
Destruction in Periodontitis, Periodontology 2000, 14: 158172
Universitas Gadjah Mada
15