22 BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Definisi Interaksi Obat Interaksi

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Interaksi Obat
Interaksi obat merupakan satu dari delapan kategori masalah terkait obat
(drug-related problem) yang diidentifikasi sebagai kejadian atau keadaan terapi
obat yang dapat mempengaruhi outcome klinis pasien. Sebuah interaksi obat
terjadi ketika farmakokinetika atau farmakodinamika obat dalam tubuh diubah
oleh kehadiran satu atau lebih zat yang berinteraksi (Piscitelli, 2005).
Dua atau lebih obat yang diberikan pada waktu yang sama dapat berubah
efeknya secara tidak langsung atau dapat berinteraksi. Interaksi bisa bersifat
potensiasi atau antagonis efek satu obat oleh obat lainnya, atau adakalanya
beberapa efek lainnya (BNF 58, 2009).
Suatu interaksi terjadi ketika efek suatu obat diubah oleh kehadiran obat
lain, obat herbal, makanan, minuman atau agen kimia lainnya dalam
lingkungannya. Definisi yang lebih relevan kepada pasien adalah ketika obat
bersaing satu dengan yang lainnya, atau apa yang terjadi ketika obat hadir
bersama satu dengan yang lainnya (Stockley, 2008).
Interaksi obat dianggap penting secara klinik bila berakibat meningkatkan
toksisitas dan atau mengurangi efektivitas obat yang berinteraksi terutama bila
menyangkut obat dengan batas keamanan yang sempit (indeks terapi yang
rendah), misalnya glikosida jantung, antikoagulan, dan obat-obat sitostatik
(Setiawati, 2007).
22
2.2 Mekanisme Interaksi Obat
Pemberian suatu obat (A) dapat mempengaruhi aksi obat lainnya (B)
dengan satu dari dua mekanisme berikut:
1.
Modifikasi efek farmakologi obat B tanpa mempengaruhi konsentrasinya di
cairan jaringan (interaksi farmakodinamik).
2.
Mempengaruhi konsentrasi obat B yang mencapai situs aksinya (interaksi
farmakokinetik).
a. Interaksi ini penting secara klinis mungkin karena indeks terapi obat B
sempit (misalnya, pengurangan sedikit saja efek akan menyebabkan
kehilangan efikasi dan atau peningkatan sedikit saja efek akan
menyebabkan toksisitas).
b. Interaksi ini penting secara klinis mungkin karena kurva dosis-respon
curam (sehingga perubahan sedikit saja konsentrasi plasma akan
menyebabkan perubahan efek secara substansial).
c. Untuk kebanyakan obat, kondisi ini tidak ditemui, peningkatan yang
sedikit besar konsentrasi plasma obat-obat yang relatif tidak toksik seperti
penisilin hampir tidak menyebabkan peningkatan masalah klinis karena
batas keamanannya lebar.
d. Sejumlah obat memiliki hubungan dosis-respon yang curam dan batas
terapi yang sempit, interaksi obat dapat menyebabkan masalah utama,
sebagai contohnya obat antitrombotik, antidisritmik, antiepilepsi, litium,
sejumlah antineoplastik dan obat-obat imunosupresan.
(Hashem, 2005).
23
Secara umum, ada dua mekanisme interaksi obat :
1.
Interaksi Farmakokinetik
Interaksi farmakokinetik terjadi ketika suatu obat mempengaruhi absorbsi,
distribusi, metabolisme dan ekskresi obat lainnya sehingga meningkatkan atau
mengurangi jumlah obat yang tersedia untuk menghasilkan efek farmakologisnya
(BNF 58, 2009).
Interaksi farmakokinetik terdiri dari beberapa tipe :
a.
Interaksi pada absorbsi obat
i. Efek perubahan pH gastrointestinal
Obat melintasi membran mukosa dengan difusi pasif tergantung pada
apakah obat terdapat dalam bentuk terlarut lemak yang tidak terionkan.
Absorpsi ditentukan oleh nilai pKa obat, kelarutannya dalam lemak, pH isi
usus dan sejumlah parameter yang terkait dengan formulasi obat. Sebagai
contoh adalah absorpsi asam salisilat oleh lambung lebih besar terjadi pada
pH rendah daripada pada pH tinggi (Stockley, 2008).
ii. Adsorpsi, khelasi, dan mekanisme pembentukan komplek
Arang aktif dimaksudkan bertindak sebagai agen penyerap di dalam usus
untuk pengobatan overdosis obat atau untuk menghilangkan bahan beracun
lainnya, tetapi dapat mempengaruhi penyerapan obat yang diberikan dalam
dosis terapetik. Antasida juga dapat menyerap sejumlah besar obat-obatan.
Sebagai contoh, antibakteri tetrasiklin dapat membentuk khelat dengan
sejumlah ion logam divalen dan trivalen, seperti kalsium, bismut
aluminium, dan besi, membentuk kompleks yang kurang diserap dan
mengurangi efek antibakteri (Stockley, 2008).
24
iii. Perubahan motilitas gastrointestinal
Karena kebanyakan obat sebagian besar diserap di bagian atas usus kecil,
obat-obatan
yang
mengubah
laju
pengosongan
lambung
dapat
mempengaruhi absorpsi. Propantelin misalnya, menghambat pengosongan
lambung dan mengurangi penyerapan parasetamol (asetaminofen),
sedangkan metoklopramid memiliki efek sebaliknya (Stockley, 2008).
iv. Induksi atau inhibisi protein transporter obat
Ketersediaan hayati beberapa obat dibatasi oleh aksi protein transporter
obat. Saat ini, transporter obat yang terkarakteristik paling baik adalah Pglikoprotein. Digoksin adalah substrat P-glikoprotein, dan obat-obatan
yang menginduksi protein ini, seperti rifampisin, dapat mengurangi
ketersediaan hayati digoksin (Stockley, 2008).
v. Malabsorbsi dikarenakan obat
Neomisin menyebabkan sindrom malabsorpsi dan dapat mengganggu
penyerapan sejumlah obat-obatan termasuk digoksin dan metotreksat
(Stockley, 2008).
b.
Interaksi pada distribusi obat
i. Interaksi ikatan protein
Setelah absorpsi, obat dengan cepat didistribusikan ke seluruh tubuh oleh
sirkulasi. Beberapa obat secara total terlarut dalam cairan plasma, banyak
yang lainnya diangkut oleh beberapa proporsi molekul dalam larutan dan
sisanya terikat dengan protein plasma, terutama albumin. Ikatan obat
dengan protein plasma bersifat reversibel, kesetimbangan dibentuk antara
25
molekul-molekul yang terikat dan yang tidak. Hanya molekul tidak terikat
yang tetap bebas dan aktif secara farmakologi (Stockley, 2008).
ii. Induksi dan inhibisi protein transport obat
Distribusi obat ke otak, dan beberapa organ lain seperti testis, dibatasi oleh
aksi protein transporter obat seperti P-glikoprotein. Protein ini secara aktif
membawa obat keluar dari sel-sel ketika obat berdifusi secara pasif. Obat
yang termasuk inhibitor transporter dapat meningkatkan penyerapan
substrat obat ke dalam otak, yang dapat meningkatkan efek samping CNS
(Stockley, 2008).
c.
Interaksi pada metabolisme obat
i. Perubahan pada metabolisme fase pertama
Meskipun beberapa obat dikeluarkan dari tubuh dalam bentuk tidak
berubah dalam urin, banyak diantaranya secara kimia diubah menjadi
senyawa lipid kurang larut, yang lebih mudah diekskresikan oleh ginjal.
Jika tidak demikian, banyak obat yang akan bertahan dalam tubuh dan
terus memberikan efeknya untuk waktu yang lama. Perubahan kimia ini
disebut metabolisme, biotransformasi, degradasi biokimia, atau kadangkadang detoksifikasi. Beberapa metabolisme obat terjadi di dalam serum,
ginjal, kulit dan usus, tetapi proporsi terbesar dilakukan oleh enzim yang
ditemukan di membran retikulum endoplasma sel-sel hati. Ada dua jenis
reaksi utama metabolisme obat. Yang pertama, reaksi tahap I (melibatkan
oksidasi, reduksi atau hidrolisis) obat-obatan menjadi senyawa yang lebih
polar. Sedangkan, reaksi tahap II melibatkan terikatnya obat dengan zat
lain (misalnya asam glukuronat, yang dikenal sebagai glukuronidasi)
26
untuk membuat senyawa yang tidak aktif. Mayoritas reaksi oksidasi fase I
dilakukan oleh enzim sitokrom P450 (Stockley, 2008).
ii. Induksi Enzim
Ketika barbiturat secara luas digunakan sebagai hipnotik, perlu terus
dilakukan peningkatan dosis seiring waktu untuk mencapai efek hipnotik
yang sama, alasannya bahwa barbiturat meningkatkan aktivitas enzim
mikrosom sehingga meningkatkan laju metabolisme dan ekskresinya
(Stockley, 2008).
iii. Inhibisi enzim
Inhibisi enzim menyebabkan berkurangnya metabolisme obat, sehingga
obat terakumulasi di dalam tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang
mungkin memerlukan waktu beberapa hari atau bahkan minggu untuk
berkembang sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam waktu 2
sampai 3 hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. Jalur
metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase I oksidasi oleh
isoenzim sitokrom P450. Signifikansi klinis dari banyak interaksi inhibisi
enzim tergantung pada sejauh mana tingkat kenaikan serum obat. Jika
serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara
klinis (Stockley, 2008).
iv. Faktor genetik dalam metabolisme obat
Peningkatan pemahaman genetika telah menunjukkan bahwa beberapa
isoenzim sitokrom P450 memiliki polimorfisme genetik, yang berarti
bahwa beberapa dari populasi memiliki varian isoenzim yang berbeda
aktivitas. Contoh yang paling terkenal adalah CYP2D6, yang sebagian
27
kecil populasi memiliki varian aktivitas rendah dan dikenal sebagai
metabolisme lambat. Sebagian lainnya memiliki isoenzim cepat atau
metabolisme ekstensif. Kemampuan yang berbeda dalam metabolisme
obat-obatan tertentu dapat menjelaskan mengapa beberapa pasien
berkembang mengalami toksisitas ketika diberikan obat sementara yang
lain bebas dari gejala (Stockley, 2008).
v. Interaksi isoenzim sitokrom P450 dan obat yang diprediksi
Siklosporin dimetabolisme oleh CYP3A4, rifampisin menginduksi
isoenzim ini, sedangkan ketokonazol menghambatnya, sehingga tidak
mengherankan bahwa rifampisin mengurangi efek siklosporin sementara
ketokonazol meningkatkannya (Stockley, 2008).
d.
Interaksi pada ekskresi obat
i. Perubahan pH urin
Pada nilai pH tinggi (basa), obat yang bersifat asam lemah (pKa 3-7,5)
sebagian besar terdapat sebagai molekul terionisasi larut lipid, yang tidak
dapat berdifusi ke dalam sel tubulus dan karenanya akan tetap dalam urin
dan dikeluarkan dari tubuh. Sebaliknya, basa lemah dengan nilai pKa 7,5
sampai 10.5. Dengan demikian, perubahan pH yang meningkatkan jumlah
obat dalam bentuk terionisasi, meningkatkan hilangnya obat (Stockley,
2008).
ii. Perubahan ekskresi aktif tubular renal
Obat yang menggunakan sistem transportasi aktif yang sama di tubulus
ginjal dapat bersaing satu sama lain dalam hal ekskresi. Sebagai contoh,
probenesid mengurangi ekskresi penisilin dan obat lainnya. Dengan
28
meningkatnya pemahaman terhadap protein transporter obat pada ginjal,
sekarang diketahui bahwa probenesid menghambat sekresi ginjal banyak
obat anionik lain dengan transporter anion organik (OATs) (Stockley,
2008).
iii. Perubahan aliran darah renal
Aliran darah melalui ginjal dikendalikan oleh produksi vasodilator
prostaglandin ginjal. Jika sintesis prostaglandin ini dihambat, ekskresi
beberapa obat dari ginjal dapat berkurang (Stockley, 2008).
2.
Interaksi Farmakodinamik
Interaksi farmakodinamik adalah interaksi yang terjadi antara obat yang
memiliki efek farmakologis, antagonis atau efek samping yang hampir sama.
Interaksi ini dapat terjadi karena kompetisi pada reseptor atau terjadi antara obatobat yang bekerja pada sistem fisiologis yang sama. Interaksi ini biasanya dapat
diprediksi dari pengetahuan tentang farmakologi obat-obat yang berinteraksi
(BNF 58, 2009).
a.
Interaksi aditif atau sinergis
Jika dua obat yang memiliki efek farmakologis yang sama diberikan
bersamaan efeknya bisa bersifat aditif. Sebagai contoh, alkohol menekan SSP, jika
diberikan dalam jumlah sedang dosis terapi normal sejumlah besar obat (misalnya
ansiolitik, hipnotik, dan lain-lain), dapat menyebabkan mengantuk berlebihan.
Kadang-kadang efek aditif menyebabkan toksik (misalnya aditif ototoksisitas,
nefrotoksisitas, depresi sumsum tulang dan perpanjangan interval QT) (Stockley,
2008).
29
b.
Interaksi antagonis atau berlawanan
Berbeda dengan interaksi aditif, ada beberapa pasang obat dengan kegiatan
yang bertentangan satu sama lain. Misalnya kumarin dapat memperpanjang waktu
pembekuan darah yang secara kompetitif menghambat efek vitamin K. Jika
asupan vitamin K bertambah, efek dari antikoagulan oral dihambat dan waktu
protrombin dapat kembali normal, sehingga menggagalkan manfaat terapi
pengobatan antikoagulan (Stockley, 2008).
2.3 Tingkat Keparahan Interaksi Obat
Keparahan interaksi diberi tingkatan dan dapat diklasifikasikan ke dalam
tiga level : minor, moderate, atau major.
1.
Keparahan minor
Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan minor jika interaksi
mungkin terjadi tetapi dipertimbangkan signifikan potensial berbahaya terhadap
pasien jika terjadi kelalaian. Contohnya adalah penurunan absorbsi ciprofloxacin
oleh antasida ketika dosis diberikan kurang dari dua jam setelahnya (Bailie, 2004).
2.
Keparahan moderate
Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan moderate jika satu dari
bahaya
potensial
intervensi/monitor
mungkin
sering
terjadi
diperlukan.
pada
pasien,
Efek
interaksi
dan
beberapa
moderate
tipe
mungkin
menyebabkan perubahan status klinis pasien, menyebabkan perawatan tambahan,
perawatan di rumah sakit dan atau perpanjangan lama tinggal di rumah sakit.
Contohnya adalah dalam kombinasi vankomisin dan gentamisin perlu dilakukan
monitoring nefrotoksisitas (Bailie, 2004).
30
3.
Keparahan major
Sebuah interaksi termasuk ke dalam keparahan major jika terdapat
probabilitas yang tinggi kejadian yang membahayakan pasien termasuk kejadian
yang menyangkut nyawa pasien dan terjadinya kerusakan permanen (Bailie,
2004). Contohnya adalah perkembangan aritmia yang terjadi karena pemberian
eritromisin dan terfenadin (Piscitelii, 2005).
2.4 Prevalensi Interaksi Obat
Insidens interaksi obat yang penting dalam klinik sukar diperkirakan
karena (1) dokumentasinya masih sangat jarang; (2) seringkali lolos dari
pengamatan karena kurangnya pengetahuan pada dokter akan mekanisme dan
kemungkinan terjadinya interaksi obat sehingga interaksi obat berupa peningkatan
toksisitas seringkali dianggap sebagai reaksi idiosinkrasi terhadap salah satu obat
sedangkan interaksi berupa penurunan efektivitas seringkali diduga akibat
bertambahnya keparahan penyakit; selain itu terlalu banyak obat yang saling
berinteraksi sehingga sulit untuk diingat; dan (3) kejadian atau keparahan interaksi
dipengaruhi oleh variasi individual (populasi tertentu lebih peka misalnya
penderita lanjut usia atau yang berpenyakit parah, adanya perbedaan kapasitas
metabolisme antar individu), penyakit tertentu (terutama gagal ginjal atau
penyakit hati yang parah), dan faktor-faktor lain (dosis besar, obat ditelan
bersama-sama, pemberian kronik) (Setiawati, 2007).
Pengobatan dengan beberapa obat sekaligus (polifarmasi) yang menjadi
kebiasaan para dokter memudahkan terjadinya interaksi obat. Suatu survai yang
dilaporkan pada tahun 1977 mengenai polifarmasi pada penderita yang dirawat di
rumah sakit menunjukkan bahwa insiden efek samping pada penderita yang
31
mendapat 0-5 macam obat adalah 3,5%, sedangkan yang mendapat 16-20 macam
obat adalah 54%. Peningkatan efek samping obat yang jauh melebihi peningkatan
jumlah obat yang diberikan bersama ini diperkirakan akibat terjadinya interaksi
obat yang juga semakin meningkat (Setiawati, 2007).
Estimasi/perkiraan terbaik terhadap prevalensi reaksi obat merugikan
berasal dari program survey yang dilakukan oleh Boston Collaborative Drug
dimana interaksi obat ditetapkan sebanyak 7% dari reaksi obat merugikan di
rumah sakit (Caruthers, 2000).
Laporan secara keseluruhan terhadap frekuensi interaksi obat-obat sangat
bervariasi di literatur. Laju insidensi yang dilaporkan pada tahun 1970-an dan
1980-an dalam range 2,2 – 70,3 % untuk pasien rawat jalan, rawat inap, atau
pasien yang mendapat perawatan di rumah. Secara keseluruhan, insidensi interaksi
obat potensial yang berbahaya secara umum rendah, tetapi pada populasi seperti
orang tua, orang-orang dengan kemampuan metabolisme lama atau lambat, orangorang dengan disfungsi hati dan ginjal, dan orang-orang yang mendapatkan
banyak obat, khususnya penggunaan obat off-label lebih berisiko. Data yang
dikumpulkan pada tahun 1995-1997 menunjukkan bahwa interaksi obat potensial
sebesar 75% pada populasi pasien HIV, dengan insidensi interaksi yang
signifikansi klinisnya aktual sebesar 25% (Piscitelli, 2005).
Di Indonesia, sebuah hasil penelitian yang dilakukan di rumah sakit
pendidikan Dr. Sardjito Jogjakarta menunjukkan bahwa interaksi obat terjadi pada
59% pasien rawat inap dan 69% pasien rawat jalan (Rahmawati, 2006).
32
2.5 Faktor-faktor Penyebab Interaksi Obat
Sekarang ini, potensi efek yang tidak terduga sebagai akibat dari interaksi
antara obat dan obat lain atau makanan telah ditetapkan. Risiko interaksi obat
akan meningkat seiring dengan peningkatan jumlah obat yang digunakan oleh
individu. Hal ini juga menyiratkan risiko yang lebih besar pada orang tua dan
mengalami penyakit kronis, karena mereka akan menggunakan obat-obatan lebih
banyak daripada populasi umum. Risiko juga meningkat bila rejimen pasien
berasal dari beberapa resep. Peresepan dari satu apotek saja mungkin dapat
menurunkan risiko interaksi yang tidak terdeteksi (McCabe, et.al., 2003).
Interaksi obat potensial seringkali terjadi pada pasien rawat inap yang
diresepkan banyak pengobatan. Prevalensi interaksi obat meningkat secara linear
seiring dengan peningkatan jumlah obat yang diresepkan, jumlah kelas obat dalam
terapi, jenis kelamin dan usia pasien (Mara and Carlos, 2006).
2.6 Rumah Sakit
Rumah sakit adalah institusi pelayanan kesehatan yang menyelenggarakan
pelayanan kesehatan perorangan secara paripurna yang menyediakan pelayanan
rawat inap, rawat jalan dan gawat darurat.
Tujuan penyelenggaraan Rumah Sakit:
a.
Mempermudah akses masyarakat untuk mendapatkan pelayanan kesehatan
b.
Memberikan perlindungan terhadap keselamatan pasien, masyarakat,
lingkungan rumah sakit dan sumber daya manusia di rumah sakit
c.
Meningkatkan mutu dan mempertahankan standar pelayanan rumah sakit
d.
Memberikan kepastian hukum kepada pasien, masyarakat, sumber daya
manusia rumah sakit dan rumah sakit
33
Rumah Sakit mempunyai fungsi:
a.
Penyelenggaraan pelayanan pengobatan dan pemulihan kesehatan sesuai
dengan standar pelayanan rumah sakit
b.
Pemeliharaan dan peningkatan kesehatan perorangan melalui pelayanan
kesehatan yang paripurna tingkat kedua dan ketiga sesuai kebutuhan medis
c.
Penyelenggaraan pendidikan dan pelatihan sumber daya manusia dalam
rangka peningkatan kemampuan dalam pemberian pelayanan kesehatan
d.
Penyelenggaraan penelitian dan pengembangan serta penapisan teknologi
bidang kesehatan dalam rangka peningkatan pelayanan kesehatan dengan
memperhatikan etika ilmu pengetahuan bidang kesehatan
Pada hakekatnya Rumah Sakit berfungsi sebagai tempat penyembuhan
penyakit dan pemulihan kesehatan dan fungsi dimaksud memiliki makna
tanggung jawab yang seyogyanya merupakan tanggung jawab pemerintah dalam
meningkatkan taraf kesejahteraan masyarakat (Undang-Undang Republik
Indonesia No. 44 Tahun 2009 tentang Rumah Sakit).
2.7 Rekam Medis
Rekam medis adalah berkas yang berisikan catatan, dan dokumen tentang
identitas pasien, pemeriksaan, pengobatan, tindakan dan pelayanan lain kepada
pasien pada sarana pelayanan kesehatan, untuk itu rekam medis ini harus dijaga
dan dipelihara dengan baik. Rekam medis untuk pasien yang rawat inap sekurangkurangnya harus membuat data mengenai :
a. Identitas pasien
b. Anamnesis
c. Riwayat penyakit
34
d. Hasil pemeriksaan laboratorium
e. Diagnosis
f. Persetujuan tindakan medis (informed consent)
g. Tindakan / pengobatan
h. Catatan Perawat
i. Catatan observasi klinis dan hasil pengobatan, dan
j. Resume akhir dan evaluasi pengobatan
Rekam medis pasien ini wajib diisi pada semua tindakan medis yang
diinstruksikan oleh dokter dan juga terhadap semua hasil observasi pada pasien
selama dirawat, mengingat arti pentingnya rekam medis ini maka rekam medis ini
harus dibubuhi tanda tangan petugas yang memberikan pelayanan kesehatan.
Selain itu, Permenkes ini juga melarang atau tidak memperbolehkan adanya
penghapusan tulisan dengan cara apapun juga, baik dengan menggunakan karet
penghapus, tip-ex serta alat penghapus lainnya. Cukup dengan pencoretan, yaitu
dengan sebuah garis, baru kemudian diparaf (Iskandar, 1998).
35