administration of glucocorticoids in boys with duchenne muscular

ADMINISTRATION OF
GLUCOCORTICOIDS IN
BOYS WITH DUCHENNE
MUSCULAR DYSTROPHY
CONTINUUM LIFELONG LEARNING IN NEUROLOGY
Pembimbing
dr FX Soetedjo SpS (K)
dr Immaculata A.W
1
Duchene muscular dystrophy (DMD):
 penyakit neuromuskular yang paling
sering
 sering pada anak laki-laki
 manfaat pengobatan dapat menghambat
progresi dari kecacatan DMD
 terapi glukokortikoid memberi
keuntungan

ABSTRAK
2
DMD
 Diturunkan secara X-linked recesive yang mengacu pada mutasi
gen dystrophin

Kejadian 30/10.000 kelahiran pria

menyerang laki-laki pada masa kanak-kanak dengan kelemahan
pada flexor leher, anterior abdominal, hip, dan bahu dengan
kesulitan bergerak pada umur antara 7 dan 12 tahun

Pemberian terapi preventive dan suportive dari kelainan jantung
dan paru membantu meningkatkan lama hidup pasien.

Secara clinical trial, glukokortikoid menghambat progresi DMD
PENGANTAR
3

Laki-laki 22 tahun dibawa untuk perawatan kelanjutan dari anak pada sebuah “adult
muscular dystrophy clinic”. Dia didiagnosa Duchenne muscular dystrophy dengan tes
genetik ketika berumur 4 tahun. Dia masih dapat berjalan sampai umur 15 tahun lalu
dia bergantung pada kursi roda dan dia dapat makan sendiri sampai umur 19 tahun
dan menggunakan ventilasi positif continous terutama pada malam. Dia sebelumnya
didiagnosa dengan hypotiroid, cardiomiopati ringan dan osteopeni. Riwayat operasi
sebelumnya: “scoliosis surgery” dan cholecystotomy. Dia telah mendapat terapi:
levothyroxine, alendronate, sertraline, dan prednison 55 mg/hari sejak umur 14
tahun. Pada pemeriksaan, nadinya 120x/menit, tekanan darah 122/83 mmHg, berat
68 kg (150 lbs) dan BMI 27,4 kg/m2. Dia memiliki 2/5 kekuatan proximal dan 3/5
kekuatan distal pada extremitas atas. Kekuatan pada extremitas bawah 1/5 proximal
dan 2/5 distal. Reflex tendon dalam tidak didapatkan. Respon plantar (-). Perhatian
dokter pada obesitas pasien dan diturunkan bertahap dosis prednison sampai 0.3
mg/kg/hari
KASUS
4

AAN guideline merekomendasikan dengan tegas
untuk pemakaian awal glukokortikoid pada
pasien dengan DMD.
Fungsi glucocorticoid :
 Perbaikan kekuatan dalam minggu sampai bulan
dan dapat memperpanjang ambulasi sampai 2-3
tahun dibanding tanpa penggunaan steroid.
 Menurunkan resiko scoliosis, menstabilkan fungsi
paru dan meningkatkan fungsi jantung

DISKUSI
5

glucocorticoid tidak di rekomendasikan untuk
anak kecil yang kemampuan motoriknya sedang
berkembang (4-8 tahun)
Jika diberikan, akan menunjukan kehilangan
kemampuan motorik (seperti menaiki tangga), daya
tahan yang menurun, atau lebih sering jatuh

Sebagian besar bukti yang ada menyarankan
pemberian prednison oral biasanya pada dosis
awal 0,75 mg/kg/hari
Penelitian sebelumnya, dosisi harian prednison (0,75
mg/kg/hari) dengan dosis tinggi (10 mg/kg/hari)
dinyatakan memiliki keuntungan yang sama dan
tolerabilitas yang baik
DISKUSI
6
PENGAWASAN DAN INTERVENSI
YANG DIREKOMENDASIKAN
UNTUK EFEK SAMPING
GLUKOKORTIKOID
7

1. GAMBARAN CUSHING DAN OBESITAS
GAMBARAN
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 kewaspadaan
dibutuhkan jika pasien,
orang tua, atau
saudara pasien
memiliki obesitas
diet sebelum
memulai steroid
(steroid
meningkatkan nafsu
makan)
Intervensi :
 menerapkan
managemen proaktif
untuk seluruh keluarga,
tidak hanya pasien
 memerlukan penurunan
dosis secara bertahap
sampai 0,3 mg/kg/hari
 dipertimbangkan
mengubah prednison
menjadi deflazacort
Dosis : 0,9 mg/kg/hari
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
8

GAMBARAN
2. HIRSUTISM
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 Memberi peringatan
orang tua
Intervensi :
 tidak selalu terjadi pada
tingkat yang menjamin
suatu perubahan dalam
terapi
3. ACNE, TINEA, KUTIL (WART)
Intervensi :
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 banyak terjadi pada
remaja
 memerlukan terapi tambahan
(terapi topikal)dan tidak
dengan cepat mengganti
regimen glukokortikoid
walaupun secara emosional
menderita
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
9

4. GANGGUAN PERTUMBUHAN
GAMBARAN
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 monitor tinggi paling
tidak setiap 6 bulan
(tubuh cenderung kecil
pada DMD walau tanpa
terapi steroid)
Intervensi :
 pertimbangkan untuk
evaluasi endokrin jika
pertumbuhan terganggu
5. PERLAMBATAN PUBERTAS
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 monitor stadiumTanner
Identifikasi riwayat
keluarga dari
keterlambatan maturasi
sex
Intervensi :
 pertimbangkan penilaian
endokrin jika didapatkan
keterlambatan
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
10

6. PERUBAHAN PERILAKU YANG MERUGIKAN
GAMBARAN
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 mengidentifikasi
suasana hati (mood),
temperamen dasar,
ADHD ( Attention
Deficit Hyperactivity
Disorder)
menyarankan
orangtua dimana
seringkali
memperburuk dalam
terapi 6 bulan awal
glukokortikoid
Intervensi :
 memutuskan
permasalahan dasar yang
sebaiknya diterapi
sebelum memulai terapi
glukokortikoid (konseling
dan peresepan untuk
ADHD)
 mempertimbangkan
perubahanwaktu terapi
glukokortikoid di
kemudian hari
Mempertimbangkan
rujukan kesehatan
perilaku
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
11

7. IMMUNE / ADRENAL SUPPRESSION
GAMBARAN
Pengawasan yang
direkomendasikan :
 menyarankan pada
orang tua pasien
perihal resiko dari
infeksi serius dan
butuh segera
mengatasi infeksi
ringan
menyarankan orang tua
pasien untuk memberi
informasi pada tenaga
medis bahwa anak mereka
dalam pengobatan steroid
dan membawa kartu
peringatan steroid
 meyakinkan bahwa
glukokortikoid tidak
distop tiba-tiba
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
12

7. IMMUNE / ADRENAL SUPPRESSION
GAMBARAN
Intervensi :
 mendapat konsultasi
penyakit infeksi jika
terjadi penyakit infeksi
serius
Subtitusi dengan
yang setara dengan
prednison jika
deflazacort tidak ada
Memberi “stress-dose
hydrocortison” atau
metilprednisolon IV untuk
operasi atau penyakit
berat ( dimana strategi
pengobatan tidak
diterima; anestesi atau
konsultasi endokrin
direkomendasikan)
 memberikan
glukokortikoid iv jika tidak
memungkinkan dengan
oral
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
13

GAMBARAN
8. HIPERTENSI
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 pengawasan
tekanan darah sebagai
persentil untuk tinggi
dan sex pada tiap kali
klinisi visit
Intervensi :
 jika tekanan darah
>99%, turunkan konsumsi
garam dan berat badan
 jika tdak efektif,
arahkan untuk terapi
angiotensin-coverting
enzym inhibitor atau beta
blocker
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
14

GAMBARAN9. INTOLERANSI GLUKOSA
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 urine dipstick untuk
glukosa pada
kunjungan klinik
Menanyakan perihal
poliuri dan polidipsi
Intervensi :
 jika glukosa urin (+),
cek gula darah puasa dan
post prandial
Jika terlihat tidak
normal, konsultasi ke
bagian endokrin
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
15

10. GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE (GERD) /
GAMBARAN
GASTRITIS
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 Menanyakan perihal
gejala GERD
(heartburn)
 menyarankan
orangtua untuk
melaporkan gejala
Intervensi :
 hindari obat
nonsteroidal antiinflammatory
Meresepkan ranitidin
atau pompa proton
inhibitor dan antacid jika
terdapat gejala
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
16

GAMBARAN11. PEPTIC ULCER DISEASE
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 menyarankan pasien
perihal resiko dan untuk
melaporkan gejala,
riwayat gastritis, GERD,
nyeri abdomen, atau BAB
berdarah
 tes feces untuk darah
jika terjadi anemi atau
menunjukkan riwayat
sebelumnya
Intervensi :
Hindari obat nonsteroidal
anti-inflammatory
 peresepan ranitidin atau
proton pump inhibitor dan
antasid jika terdapat
gejala
 melakukan konsultasi
bagian gastrointestinal
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
17

GAMBARAN
12. KATARAK
Intervensi :
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 Pemeriksaan
oftalmologi rutin tiap
tahun
 jika katarak
mempengaruhi
penglihatan,
dipertimbangkan
pergantian terapi dari
deflazacort menjadi
prednison
 lakukan konsultasi
dengan oftalmologis
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
18
13. BONE DEMINERALIZATION DAN PENINGKATAN RESIKO
GAMBARAN
FRAKTUR

Pengawasan yang
direkomendasikan:
 Berhati-hati dengan
riwayat fraktur
Melakukan
pemeriksaan dualenergy x-ray
absorptiometry untuk
memonitor densitas
tulang
 Melakukan pemeriksaan
konsentrasi 25-hydroxy
vitamin D dalam
darah(idealnya dilakukan
pada akhir musim dingin)
ahli gizi sebaiknya
menilai asupan calcium
dan vitamin D
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
19
13. BONE DEMINERALIZATION DAN PENINGKATAN RESIKO
GAMBARAN
FRAKTUR

INTERVENSI :
 untuk 25-hydroxy
vitamin d dengan
konsentrasi 20-31
nmol/l, berikan 1000
iu secara oral 2x per
hari
 cek ulang
konsentrasi dari serum
25-hydroxy vitamin D
setelah 3 bulan
pengobatan
 latihan mendorong
bantalan berat
Mengkonsumsi suplemen
multivitamin dengan
vitamin D3
Pertimbangkan
bifosfonat, seperti
pamidronate
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
20

GAMBARAN
14. MYOGLOBINURIA
Pengawasan yang
direkomendasikan:
 menanyakan warna
urin setelah latihan
Tes urin
INTERVENSI:
 Menyarankan
menghindari latihan aneh
yang berlebihan ( seperti
menuruni tangga,
jongkok, dan
trampolining)
Mulai pengecekan fungsi
ginjal, bila persisten
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
21

Biasanya efek
samping kronik pada
pemakaian
glukokortikoid dosis
tinggi terjadi pada
anak yang sedang
tumbuh kembang
yang memiliki DMD
dengan terapi initial
dari prednison atau
deflazacort pada
umur 6 tahun (± 2)
Penurunan dosis penting jika
efek samping tidak dapat
ditangani atau ditoleransi
Jika
tidak
berhasil
regimen dirubah
Jika
tidak
berhasil
stop pengobatan
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
22

Kebanyakan klinisi
melanjutkan terapi
walau pasien tidak
dapat berjalan jauh
dengan tujuan :
Mempertahankan kekuatan
anggota tubuh bagian atas
Penurunan progresi dari
skoliosis
Menghambat penurunan
fungsi respiratori dan
jantung

Edukasi penting

Pasien sebaiknya juga
mendapat
alendronate

Pada penelitian
sebelumnya,tidak ada
perbedaan antara
grup yang diberikan
glukokortikoid dan
yang tidak pada
dekade ke3.
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
23
EKG abnormal
Gejala gagal jantung
IMUNISASI penting
Bukan
kontraindikasi
 imunisasi hepatitis A dan B
Difteri
Tetanus
Pertusis
Haemophillus influenza
Polio
Campak
mumps
Varicella zoster
Rubella
Pneumococcal dan
meningicoccal
EFEK SAMPING GLUKOKORTIKOID
24
TERIMAKASIH
25
HIRSUITISM
26
TERAPI:
1. ORAL CONTRASEPSI
2. ANTIANDROGEN
Berupa:
•
Spironolakton
•
Ciproterone
asetate
(CPA)
•
Drospirenone
•
flutamide
HIRSUITISM
27
Genitals (male)





Tanner I prepubertal
(testicular volume less than 1.5 ml;
small penis of 3 cm or less) [typically
age 9 and younger]
Tanner II testicular volume between
1.6 and 6 ml; skin on scrotum thins,
reddens and enlarges; penis length
unchanged [9-11]
Tanner III testicular volume
between 6 and 12 ml; scrotum
enlarges further; penis begins to
lengthen to about 6 cm [11-12.5]
Tanner IV testicular volume between
12 and 20 ml; scrotum enlarges
further and darkens; penis increases
in length to 10 cm and circumference
[12.5-14]
Tanner V testicular volume greater
than 20 ml; adult scrotum and penis
of 15 cm in length [14+]
TUNNER SCALE
28
Breasts (female)
Tanner I
no glandular tissue: areola follows the skin
contours of the chest (prepubertal)
[typically age 10 and younger]
Tanner II
breast bud forms, with small area of
surrounding glandular tissue; areola begins
to widen [10-11.5]
Tanner III
breast begins to become more elevated,
and extends beyond the borders of the
areola, which continues to widen but
remains in contour with surrounding breast
[11.5-13]
Tanner IV
increased breast size and elevation; areola
and papilla form a secondary mound
projecting from the contour of the
surrounding breast [13-15]
Tanner V
breast reaches final adult size; areola
returns to contour of the surrounding
breast, with a projecting central papilla.
[15+]
TUNNER SCALE
29
Pubic hair (both male
and female)





Tanner I
no pubic hair at all (prepubertal state)
[typically age 10 and younger]
Tanner II
small amount of long, downy hair with slight
pigmentation at the base of
the penis and scrotum (males) or on the labia
majora(females) [10–11.5]
Tanner III
hair becomes more coarse and curly, and
begins to extend laterally [11.5–13]
Tanner IV
adult-like hair quality, extending
across pubis but sparing medial thighs [13–
15]|
Tanner V
hair extends to medial surface of the thighs
[15+]
TUNNER SCALE
30
31
32
33
34
35
Alendronic acid (INN) or alendronate sodium (USAN) — sold
as Fosamax by Merck — is a bisphosphonate drug used
forosteoporosis and several other bone diseases. It is marketed alone as
well as in combination with vitamin D (2,800 IU and 5600 IU, under the
name Fosamax+D).
 Alendronate inhibits osteoclast-mediated bone-resorption. Like all
bisphosphonates, it is chemically related to inorganicpyrophosphate, the
endogenous regulator of bone turnover. But while pyrophosphate inhibits
both osteoclastic bone resorption and the mineralization of the bone
newly formed by osteoblasts, alendronate specifically inhibits bone
resorption without any effect on mineralization at pharmacologically
achievable doses. Its inhibition of bone-resorption is dose-dependent and
approximately 1,000 times stronger than the equimolar effect of the first
bisphosphonate drug, etidronate. Under therapy, normal bone tissue
develops, and alendronate is deposited in the bone-matrix in
pharmacologically inactive form. For optimal action, enough calcium and
vitamin D are needed in the body in order to promote normal bone
development. Hypocalcemia should, therefore, be corrected before
starting therapy.
 Etidronate has the same disadvantage as pyrophosphate in inhibiting
mineralization, but all of the potent N-containing bisphosphonates
including Alendronate and also risedronate, ibandronate, and zoledronate

ALENDRONATE
36
37
Glucocorticoid actions on bone
Baschant, U. et al. (2012) The multiple facets of glucocorticoid action in rheumatoid arthritis
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2012.166
38
DMD
39
DMD
40
DMD
41
DMD
42
DMD
43
DMD
44
45
 gen yang mengkode protein dystrophin
Dystrophin adalah protein besar pada sarcolemma dari
cardiac, skeletal, dan otot halus
 dystrophin mengikat protein actin intraselluler di lamina
basal extrasel
 dystrophin memberi sinyal transduksi antara sarcolemma
dan meregulasi ca intrasel
46
Stage 1 – Presymptomatic
 Progression of muscular dystrophy occurs in 5 stages. In stage 1, creatine kinase levels are
usually elevated. Patients have a positive family history.
Stage 2 – Early ambulatory
 Waddling gait, manifesting in children aged 2-6 years; often the first clinical symptom in
patients with Duchenne muscular dystrophy and is secondary to hip girdle muscle
weakness
 Inexorable progressive weakness in the proximal musculature, initially in the lower
extremities, but later involving the neck flexors, shoulders, and arms
 Because of proximal lower back and extremity weakness, parents often note that the boy
pushes on his knees in order to stand; this is known as the Gowers sign
 Possible toe-walking
 Can climb stairs
Stage 3 – Late ambulatory
 More difficulty walking
 Around age 8 years, most patients notice difficulty with ascending stairs, and respiratory
muscle strength begins a slow but steady decline
 Cannot arise from the floor
 At approximately the same time as independent ambulation is most challenged, the forced
vital capacity begins to gradually wane, leading to symptoms of nocturnal hypoxemia such
as lethargy and early morning headaches
Stage 4 – Early nonambulatory
 Can self-propel for some time
 Able to maintain posture
 Possible development of scoliosis
Stage 5 – Late nonambulatory
 Scoliosis may progress, especially when more wheelchair dependent
 If wheelchair bound and profoundly weak, patients develop terminal respiratory or cardiac
failure, usually by the early 20s, if not sooner; poor nutritional intake can also be a serious
complication in individuals with severe end-stage Duchenne muscular dystrophy
 Contractures may develop
47
Serum creatine phosphokinase (CPK) level
 Always increased in patients with Duchenne
muscular dystrophy or Becker muscular
dystrophy, probably from birth
 Often increased to 50-100 times the reference
range (ie, as high as 20,000 mU/mL)
 Decreases over time; in late-stage DMD, very
little muscle mass remains to give rise to an
elevated serum CPK level
 Strongly suspect Duchenne muscular dystrophy
in a child with proximal weakness and very
elevated levels of CPK
48
Muscle biopsy
 Required for diagnosis in patients without detectable
mutations of the dystrophin gene
 For some families of a young boy found to have a
dystrophin mutation, the muscle biopsy can provide
critically important dystrophin protein information such as
molecular weight size and abundance
 Immunolabeling of frozen muscle sections can enable
epitope identification
 Depending on the purpose of the biopsy, proper site
selection is crucial
Cardiac assessment
 ECG can uncover sinus arrhythmias and may show deep Q
waves and elevated right precordial R waves
 Transthoracic echocardiography often reveals small
ventricles with prolonged diastolic relaxation
 A Holter monitor is valuable for paroxysmal arrhythmias
 Cardiac MRI and gadolinium enhancement can better
characterize cardiac tissue changes
49
MUSCLE CONTRACTION
CORTICOSTEROID
50
51
52
53
54
55
56