Hiperkalsemia

TINJAUAN PUSTAKA
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Akreditasi IDI - 2 SKP
Hiperkalsemia
Mir’atul Ginayah, Harsinen Sanusi
Subbagian Endokrinologi & Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/
Rumah Sakit Dr Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia
PENDAHULUAN
Tubuh orang dewasa mengandung 1–2 kg kalsium, lebih dari 99% terdapat di dalam tulang.
Kalsium dalam tulang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit. Selebihnya, terdapat di dalam
sel dan cairan ekstraseluler. Kalsium ekstraseluler
terdapat dalam tiga bentuk, yaitu kalsium terikat protein, terutama albumin (50%), bentuk
bebas/terion (45%), dan bentuk kompleks terutama terikat fosfat, sitrat, bikarbonat dan
laktat (5%).1-3
Ion kalsium berperan penting dalam fisiologi
intraseluler maupun ekstraseluler. Ion kalsium
intraseluler merupakan regulator penting fungsi
sel, antara lain proses kontraksi otot, sekresi
hormon, metabolisme glikogen dan pembelahan
sel. Secara fisiologik, ion kalsium ekstraseluler
berperan sebagai kofaktor pada proses pembekuan darah, misalnya untuk faktor VII, IX, X
dan protrombin, memelihara mineralisasi tulang,
berperan pada stabilisasi membran dengan
berikatan pada lapisan fosfolipid, dan menjaga
permeabilitas membran plasma terhadap ion
natrium.2,4
Metabolisme kalsium diatur tiga hormon utama
yaitu hormon paratiroid (PTH), kalsitonin dan
hormon sterol (1,25 dihidroksikolekalsiferol/
vitamin D).5 Kadar kalsium normal 4–5,6 mg/dL
(1–1,4 mmol/L). Dikatakan hiperkalsemia jika
kadar kalsium serum >10,5 mg/dl atau kadar
ion kalsium >1,33 mmol/L. Penyebab hiperkalsemia tersering adalah peningkatan resorpsi
tulang osteoklastik dan absorpsi kalsium di
saluran cerna.6, 7, 8
Dengan diperkenalkannya alat deteksi kadar
kalsium serum sekitar tahun 70an, dan dengan
pemeriksaan kadar kalsium rutin, diagnosis dini
hiperparatiroidisme asimptomatik meningkat
empat kali lipat, yang merupakan penyebab
hiperkalsemia.9, 10,11
Diagnosis hiperkalsemia menjadi penting dan
harus mendapat perhatian, karena kematian
mencapai 50% pada penderita hiperkalsemia
yang tidak diterapi dan harapan hidup penderita
hiperkalsemia dengan keganasan < 3 bulan setelah
diagnosis hiperkalsemia ditegakkan.8,12
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
ETIOLOGI
Terdapat tiga dasar mekanisme patofisiologi
yang berkontribusi terhadap kejadian hiperkalsemia yaitu : peningkatan absorpsi kalsium
dari traktus gastrointestinal, penurunan ekskresi kalsium ginjal, dan peningkatan resorpsi
kalsium tulang.6,13
Hiperparatiroidisme primer
Hiperparatiroidisme primer merupakan penyebab tersering hiperkalsemia. Didapatkan pada
semua umur, lebih sering pada usia > 50 tahun.
Kejadiannya mencapai 4/100.000 populasi per
tahun dan wanita tiga kali lebih sering. Penyakit ini akibat peningkatan sekresi hormon paratiroid; tersering disebabkan oleh adenoma kelenjar paratiroid (85%) biasanya jinak dan soliter.
Penyebab yang jarang yaitu hiperplasia keempat
kelenjar paratiroid (15%) dan yang sangat jarang
adalah karsinoma kelenjar paratiroid (<1%).14
Patofisiologi yang mendasari yaitu sekresi hormon paratiroid berlebihan yang berperan meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas, meningkatkan absorpsi kalsium intestinal, dan meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular ginjal.
Sering pula dijumpai penurunan kadar fosfat
serum karena PTH menghambat reabsorpsi
fosfat pada tubulus proksimal.15
Umumnya hiperparatiroidisme primer asimptomatik. Peningkatan produksi hormon paratiroid
menimbulkan kelainan tulang yang disebut
osteitis fibrosa cystica, ditandai oleh resorpsi
subperiosteal falang distal, kista tulang, dan
tumor coklat di tulang-tulang panjang. Batu
ginjal didapatkan pada 15-20% penderita hiperparatiroidisme, dan sebaliknya sekitar 5% penderita dengan batu ginjal mengalami hiperparatiroidisme. Batu ginjal paling sering terbentuk dari kalsium oksalat, dan merupakan
faktor utama patogenesis hiperkalsiuria.15,16
Krisis hiperkalsemia merupakan kasus jarang,
ditandai dengan kadar kalsium >15mg/dl
dengan gejala hiperkalsemia berat. Mekanisme
krisis tersebut belum jelas, tetapi dehidrasi,
penyakit penyerta, dan mungkin infark dari
suatu adenoma paratiroid pada beberapa
penderita berperan.15
Sindrom hiperparatiroidisme familial
Beberapa penelitian mendapatkan bahwa sekitar 10% hiperparatiroidisme primer adalah
herediter. Bentuk tersering adalah Neoplasia
Endokrin Multipel (MEN) tipe I (Sindrom Wermer), 95%. Bentuk lain yaitu MEN tipe IIA (Sindrom Sipple) dan Sindrom Rahang-hiperparatiroidisme.15,17
MEN-I disebabkan oleh mutasi autosom dominan gen menin pada kromosom11. Ditandai
oleh tumor paratiroid, hipofisis anterior dan
pankreas. MEN-IIA bersifat autosom dominan
dengan mutasi gen pada RET proto-oncogene.
Ditandai dengan perkembangan karsinoma
tiroid medulare dan feokromositoma.17,18
Hiperparatiroidisme tersier
Terjadi akibat perlangsungan hiperparatiroidisme sekunder, seperti penderita penyakit ginjal
tahap akhir, defisiensi vitamin D, dan resistensi
vitamin D. Kelenjar paratiroid akan mengalami
hiperplasia dan mengakibatkan sekresi berlebihan
PTH secara otonom sehingga mengakibatkan
hiperkalsemia.15,17
Intoksikasi vitamin D
Konsumsi kronik vitamin D 50-100 kali kebutuhan normal vitamin D (>50.000–100.000U/hari),
mengakibatkan hiperkalsemia bermakna.Asupan
vitamin D maksimal yang direkomendasikan
yaitu 2000 IU/hari. Kelebihan Vitamin D meningkatkan absorpsi kalsium intestinal dan jika
berat meningkatkan resorpsi tulang.19
Pada penyerapan vitamin D (yang diubah dari 25(OH)vitamin D di hati) atau 25-(OH)vitamin D
itu sendiri, kalsitriol terlepas dari ikatan dengan
protein, meningkatkan kadar kalsitriol bebas.
Peningkatan ini menyebabkan hiperkalsemia
karena peningkatan absorpsi kalsium intestinal
dan peningkatan resorpsi tulang. Mekanisme
ini terjadi pula pada pemakaian vitamin D analog
topikal, kalsipotriol, serta pemakaian pada beberapa kelainan kulit.15,19
Penyakit granulomatous
Semua penyakit granulomatous dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun demikian sarkoidosis paling sering dihubungkan dengan hiperkalsemia.15
191
Faktor risiko hiperkalsemia pada sarkoidosis
meliputi insufisiensi ginjal, peningkatan asupan
vitamin D, dan peningkatan paparan matahari.
Peningkatan absorpsi di saluran cerna karena
tingginya kadar kalsitriol. Dilaporkan juga produksi Parathyroid Hormonerelated Protein (PTHrP)
oleh granuloma pada penderita sarkoidosis. 20
ke tulang pada tumor-tumor padat. Keganasan
yang sering bermetastasis ke tulang yaitu keganasan payudara, prostat dan paru.4 Metastasis
tulang paling sering adalah destruksi jaringan
tulang (tipe osteolitik), berakibat fraktur patologik, nyeri tulang (80%) dan hiperkalsemia(2040%).13,15
Bentuk granuloma dengan hiperkalsemia dihubungkan dengan peningkatan kadar 1,25dihidroksivitamin D. Aktivasi makrofag pada
granuloma menunjukkan hidroksilasi alfa-1
yang meningkatkan perubahan 25(OH) vitamin D menjadi 1,25-(OH)2 vitamin D.15,21
Diuretik tiazid dan Lithium
Diuretik tiazid menurunkan ekskresi kalsium
ginjal sekitar 50-150 mg/hr. Hiperkalsemia dapat
terjadi pada penderita dengan peningkatan
resorpsi tulang seperti HPT ringan, jarang jika
metabolisme kalsium normal.15,21
Malignansi hiperkalsemia humoral
Hiperkalsemia sering didapatkan pada keganasan. Malignansi hiperkalsemia humoral adalah
suatu sindrom klinik dengan peningkatan kadar
kalsium akibat sekresi faktor kalsemik oleh sel
kanker. Istilah malignansi hiperkalsemia humoral
saat ini dibatasi pada hiperkalsemia akibat
peningkatan produksi PTHrP. Penderitanya diperkirakan sekitar 80% dari semua penderita
hiperkalsemia pada keganasan.8,22
Lithium meningkatkan supresi PTH oleh kalsium. Terapi lithium umumnya menyebabkan
hiperkalsemia ringan yang umumnya membaik
apabila terapi lithium dihentikan, akan tetapi
tidak selamanya.15
Parathyroid Hormone-related Protein merupakan penyebab hiperkalsemia pada keganasan.
Protein ini memiliki 8 dari 13 asam amino pertama yang sama dengan PTH, sehingga dapat
pula mengaktifkan reseptor PTH, mengakibatkan beberapa aksi biologiknya sama, seperti
menyebabkan hiperkalsemia, hipofosfatemia,
dan peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas.
Perbedaannya yaitu PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal, sedangkan
PTHrP tidak, sehingga terjadi hiperkalsiuri.
PTHrP tidak meningkatkan produksi 1,25(OH)2D
dan absorpsi kalsium di ginjal. PTH meningkatkan aktifitas osteoblas dan osteoklas, sedangkan PTHrP hanya meningkatkan aktifitas osteoklas, sehingga resorpsi tulang tidak diimbangi
oleh formasi yang adekuat.4
Malignansi hiperkalsemia humoral paling sering
pada karsinoma sel skuamosa (paru-paru, esofagus, serviks, kepala dan leher), kanker ginjal,
kandung kemih dan ovarium, yang secara spesifik menghasilkan PTHrP.15
Destruksi tulang
Apabila hiperkalsemia disertai destruksi tulang,
maka kemungkinan dapat terjadi produksi berbagai sitokin yang meningkatkan kerja osteoklas misalnya pada multipel mieloma, peningkatan produksi 1,25(OH)2D misalnya pada beberapa tipe limfoma, dan metastasis sel tumor
192
Beberapa obat dan zat kimia lain dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun jarang, misalnya teofilin, biasanya pada penderita asma dengan kadar teofilin di atas kadar terapi normal.
Umumnya membaik jika dosis diturunkan.15
Intoksikasi vitamin A
Vitamin A dosis besar (50000 - 100000 IU/hr)
kadang-kadang menyebabkan hiperkalsemia.
Kadar kalsium meningkat 3 - 3,5 mmol/L (12 –
14 mg/dL) akibat peningkatan resorpsi tulang
oleh osteoklas. Didapatkan pada pemberian
derivat retinoic acid untuk terapi akne, neuroblastoma dan keganasan lainnya.
Sindrom susu-alkali
Sindrom ini meliputi hiperkalsemia, gagal ginjal
dan asidosis metabolik. Disebabkan oleh ingesti
kalsium bersama natrium secara berlebihan,
kalsium karbonat berlebihan dalam preparat
antasid dan pemakaiannya untuk pencegahan
osteoporosis. 15,19
Tirotoksikosis
Hiperkalsemia ringan terjadi pada sebagian penderita tirotoksikosis. Kadar PTH dan 1,25-(OH)2
vitamin D rendah. Peningkatan resorpsi tulang
disebabkan oleh tiroksin dan triiodotironin,
yang responsibel untuk hiperkalsemia.15
Abnormalitas kelenjar adrenal
Pada insufisiensi adrenal terjadi penurunan kalsium ginjal dan peningkatan masukan kalsium
ke dalam sirkulasi. Hipovolemia akibat insufisiensi
adrenal, mengakibatkan penurunan laju filtrasi
glomerulus, sehingga terjadi penurunan filtrasi
kalsium oleh glomerulus dan peningkatan reabsorpsi kalsium dan natrium di tubulus proksimal.15,23 Meskipun demikian hiperkalsemia
tidak sering didapatkan pada insufisiensi adrenal.
Kalsium dapat pula dilepaskan dari tulang pada
penderita insufisiensi adrenal. Nair dkk melaporkan seorang wanita 45 tahun postoperatif
dengan komplikasi insufisiensi adrenal, disertai
hiperkalsemia.23
Hiperkalsemia Hipokalsiurik Familial
Merupakan kelainan autosomal dominan, disebabkan oleh mutasi heterozigot calsiumsensing receptor, mengakibatkan penghambatan feedback dari sekresi hormon paratiroid;
sehingga dibutuhkan kadar kalsium lebih tinggi
untuk menekan sekresi PTH. Penderita heterozigot ditandai dengan hiperkalsemia, hipokalsiuria, dan hipermagnesemia sedang. Hormon
paratiroid meningkat sedikit atau normal.13,17
Tes genetik tidak rutin dan biasanya tidak perlu.
Ekskresi kalsium urin yang rendah (<100 mg/dL)
pada hiperkalsemia mengindikasikan peningkatan absorpsi kalsium tubulus ginjal dan
rendahnya klirens kalsium. Rasio klirens kalsium : klirens kreatinin dapat digunakan untuk
diagnosis hiperkalsemia hipokalsiurik familial,
menggunakan formula :
ClCa/ClCr = (Cau x Crs)/(Cru x Cas)
Cau = konsentrasi kalsium urin
Cas = konsentrasi kalsium serum
CrU = konsentrasi kreatinin urin
Crs = konsentrasi kreatinin serum
Rasio ≤ 0,01 khas pada pasien hiperkalsemia
hiperkalsiurik familial.15,17
Imobilisasi
Imobilisasi menyebabkan hiperkalsemia pada
penderita yang mengalami peningkatan resorpsi
tulang; termasuk anak dan remaja, penderita
Paget’s disease tulang, HPT ringan dan sekunder,
dan keganasan dengan hiperkalsemia ringan.
Pasien-pasien tersebut juga berisiko osteopenia.15
Gagal ginjal
Hiperkalsemia akibat gagal ginjal akut terjadi
terutama pada penderita dengan rhabdomiolisis.
Awalnya, hiperfosfatemia menyebabkan deposisi kalsium pada jaringan lunak, mengakibatkan hipokalsemia dan HPT sekunder. Selanjutnya ginjal mulai melindungi dengan reentri/
masuknya kembali garam kalsium ke dalam sirkulasi yang dihubungkan dengan kadar PTH
tinggi sehingga menyebabkan transien hiperkalsemia.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1
TINJAUAN PUSTAKA
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Akreditasi IDI - 2 SKP
Hiperkalsemia
Mir’atul Ginayah, Harsinen Sanusi
Subbagian Endokrinologi & Metabolik Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Hasanuddin/
Rumah Sakit Dr Wahidin Sudirohusodo, Makassar, Sulawesi Selatan, Indonesia
PENDAHULUAN
Tubuh orang dewasa mengandung 1–2 kg kalsium, lebih dari 99% terdapat di dalam tulang.
Kalsium dalam tulang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit. Selebihnya, terdapat di dalam
sel dan cairan ekstraseluler. Kalsium ekstraseluler
terdapat dalam tiga bentuk, yaitu kalsium terikat protein, terutama albumin (50%), bentuk
bebas/terion (45%), dan bentuk kompleks terutama terikat fosfat, sitrat, bikarbonat dan
laktat (5%).1-3
Ion kalsium berperan penting dalam fisiologi
intraseluler maupun ekstraseluler. Ion kalsium
intraseluler merupakan regulator penting fungsi
sel, antara lain proses kontraksi otot, sekresi
hormon, metabolisme glikogen dan pembelahan
sel. Secara fisiologik, ion kalsium ekstraseluler
berperan sebagai kofaktor pada proses pembekuan darah, misalnya untuk faktor VII, IX, X
dan protrombin, memelihara mineralisasi tulang,
berperan pada stabilisasi membran dengan
berikatan pada lapisan fosfolipid, dan menjaga
permeabilitas membran plasma terhadap ion
natrium.2,4
Metabolisme kalsium diatur tiga hormon utama
yaitu hormon paratiroid (PTH), kalsitonin dan
hormon sterol (1,25 dihidroksikolekalsiferol/
vitamin D).5 Kadar kalsium normal 4–5,6 mg/dL
(1–1,4 mmol/L). Dikatakan hiperkalsemia jika
kadar kalsium serum >10,5 mg/dl atau kadar
ion kalsium >1,33 mmol/L. Penyebab hiperkalsemia tersering adalah peningkatan resorpsi
tulang osteoklastik dan absorpsi kalsium di
saluran cerna.6, 7, 8
Dengan diperkenalkannya alat deteksi kadar
kalsium serum sekitar tahun 70an, dan dengan
pemeriksaan kadar kalsium rutin, diagnosis dini
hiperparatiroidisme asimptomatik meningkat
empat kali lipat, yang merupakan penyebab
hiperkalsemia.9, 10,11
Diagnosis hiperkalsemia menjadi penting dan
harus mendapat perhatian, karena kematian
mencapai 50% pada penderita hiperkalsemia
yang tidak diterapi dan harapan hidup penderita
hiperkalsemia dengan keganasan < 3 bulan setelah
diagnosis hiperkalsemia ditegakkan.8,12
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
ETIOLOGI
Terdapat tiga dasar mekanisme patofisiologi
yang berkontribusi terhadap kejadian hiperkalsemia yaitu : peningkatan absorpsi kalsium
dari traktus gastrointestinal, penurunan ekskresi kalsium ginjal, dan peningkatan resorpsi
kalsium tulang.6,13
Hiperparatiroidisme primer
Hiperparatiroidisme primer merupakan penyebab tersering hiperkalsemia. Didapatkan pada
semua umur, lebih sering pada usia > 50 tahun.
Kejadiannya mencapai 4/100.000 populasi per
tahun dan wanita tiga kali lebih sering. Penyakit ini akibat peningkatan sekresi hormon paratiroid; tersering disebabkan oleh adenoma kelenjar paratiroid (85%) biasanya jinak dan soliter.
Penyebab yang jarang yaitu hiperplasia keempat
kelenjar paratiroid (15%) dan yang sangat jarang
adalah karsinoma kelenjar paratiroid (<1%).14
Patofisiologi yang mendasari yaitu sekresi hormon paratiroid berlebihan yang berperan meningkatkan resorpsi tulang oleh osteoklas, meningkatkan absorpsi kalsium intestinal, dan meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular ginjal.
Sering pula dijumpai penurunan kadar fosfat
serum karena PTH menghambat reabsorpsi
fosfat pada tubulus proksimal.15
Umumnya hiperparatiroidisme primer asimptomatik. Peningkatan produksi hormon paratiroid
menimbulkan kelainan tulang yang disebut
osteitis fibrosa cystica, ditandai oleh resorpsi
subperiosteal falang distal, kista tulang, dan
tumor coklat di tulang-tulang panjang. Batu
ginjal didapatkan pada 15-20% penderita hiperparatiroidisme, dan sebaliknya sekitar 5% penderita dengan batu ginjal mengalami hiperparatiroidisme. Batu ginjal paling sering terbentuk dari kalsium oksalat, dan merupakan
faktor utama patogenesis hiperkalsiuria.15,16
Krisis hiperkalsemia merupakan kasus jarang,
ditandai dengan kadar kalsium >15mg/dl
dengan gejala hiperkalsemia berat. Mekanisme
krisis tersebut belum jelas, tetapi dehidrasi,
penyakit penyerta, dan mungkin infark dari
suatu adenoma paratiroid pada beberapa
penderita berperan.15
Sindrom hiperparatiroidisme familial
Beberapa penelitian mendapatkan bahwa sekitar 10% hiperparatiroidisme primer adalah
herediter. Bentuk tersering adalah Neoplasia
Endokrin Multipel (MEN) tipe I (Sindrom Wermer), 95%. Bentuk lain yaitu MEN tipe IIA (Sindrom Sipple) dan Sindrom Rahang-hiperparatiroidisme.15,17
MEN-I disebabkan oleh mutasi autosom dominan gen menin pada kromosom11. Ditandai
oleh tumor paratiroid, hipofisis anterior dan
pankreas. MEN-IIA bersifat autosom dominan
dengan mutasi gen pada RET proto-oncogene.
Ditandai dengan perkembangan karsinoma
tiroid medulare dan feokromositoma.17,18
Hiperparatiroidisme tersier
Terjadi akibat perlangsungan hiperparatiroidisme sekunder, seperti penderita penyakit ginjal
tahap akhir, defisiensi vitamin D, dan resistensi
vitamin D. Kelenjar paratiroid akan mengalami
hiperplasia dan mengakibatkan sekresi berlebihan
PTH secara otonom sehingga mengakibatkan
hiperkalsemia.15,17
Intoksikasi vitamin D
Konsumsi kronik vitamin D 50-100 kali kebutuhan normal vitamin D (>50.000–100.000U/hari),
mengakibatkan hiperkalsemia bermakna.Asupan
vitamin D maksimal yang direkomendasikan
yaitu 2000 IU/hari. Kelebihan Vitamin D meningkatkan absorpsi kalsium intestinal dan jika
berat meningkatkan resorpsi tulang.19
Pada penyerapan vitamin D (yang diubah dari 25(OH)vitamin D di hati) atau 25-(OH)vitamin D
itu sendiri, kalsitriol terlepas dari ikatan dengan
protein, meningkatkan kadar kalsitriol bebas.
Peningkatan ini menyebabkan hiperkalsemia
karena peningkatan absorpsi kalsium intestinal
dan peningkatan resorpsi tulang. Mekanisme
ini terjadi pula pada pemakaian vitamin D analog
topikal, kalsipotriol, serta pemakaian pada beberapa kelainan kulit.15,19
Penyakit granulomatous
Semua penyakit granulomatous dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun demikian sarkoidosis paling sering dihubungkan dengan hiperkalsemia.15
191
Faktor risiko hiperkalsemia pada sarkoidosis
meliputi insufisiensi ginjal, peningkatan asupan
vitamin D, dan peningkatan paparan matahari.
Peningkatan absorpsi di saluran cerna karena
tingginya kadar kalsitriol. Dilaporkan juga produksi Parathyroid Hormonerelated Protein (PTHrP)
oleh granuloma pada penderita sarkoidosis. 20
ke tulang pada tumor-tumor padat. Keganasan
yang sering bermetastasis ke tulang yaitu keganasan payudara, prostat dan paru.4 Metastasis
tulang paling sering adalah destruksi jaringan
tulang (tipe osteolitik), berakibat fraktur patologik, nyeri tulang (80%) dan hiperkalsemia(2040%).13,15
Bentuk granuloma dengan hiperkalsemia dihubungkan dengan peningkatan kadar 1,25dihidroksivitamin D. Aktivasi makrofag pada
granuloma menunjukkan hidroksilasi alfa-1
yang meningkatkan perubahan 25(OH) vitamin D menjadi 1,25-(OH)2 vitamin D.15,21
Diuretik tiazid dan Lithium
Diuretik tiazid menurunkan ekskresi kalsium
ginjal sekitar 50-150 mg/hr. Hiperkalsemia dapat
terjadi pada penderita dengan peningkatan
resorpsi tulang seperti HPT ringan, jarang jika
metabolisme kalsium normal.15,21
Malignansi hiperkalsemia humoral
Hiperkalsemia sering didapatkan pada keganasan. Malignansi hiperkalsemia humoral adalah
suatu sindrom klinik dengan peningkatan kadar
kalsium akibat sekresi faktor kalsemik oleh sel
kanker. Istilah malignansi hiperkalsemia humoral
saat ini dibatasi pada hiperkalsemia akibat
peningkatan produksi PTHrP. Penderitanya diperkirakan sekitar 80% dari semua penderita
hiperkalsemia pada keganasan.8,22
Lithium meningkatkan supresi PTH oleh kalsium. Terapi lithium umumnya menyebabkan
hiperkalsemia ringan yang umumnya membaik
apabila terapi lithium dihentikan, akan tetapi
tidak selamanya.15
Parathyroid Hormone-related Protein merupakan penyebab hiperkalsemia pada keganasan.
Protein ini memiliki 8 dari 13 asam amino pertama yang sama dengan PTH, sehingga dapat
pula mengaktifkan reseptor PTH, mengakibatkan beberapa aksi biologiknya sama, seperti
menyebabkan hiperkalsemia, hipofosfatemia,
dan peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas.
Perbedaannya yaitu PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal, sedangkan
PTHrP tidak, sehingga terjadi hiperkalsiuri.
PTHrP tidak meningkatkan produksi 1,25(OH)2D
dan absorpsi kalsium di ginjal. PTH meningkatkan aktifitas osteoblas dan osteoklas, sedangkan PTHrP hanya meningkatkan aktifitas osteoklas, sehingga resorpsi tulang tidak diimbangi
oleh formasi yang adekuat.4
Malignansi hiperkalsemia humoral paling sering
pada karsinoma sel skuamosa (paru-paru, esofagus, serviks, kepala dan leher), kanker ginjal,
kandung kemih dan ovarium, yang secara spesifik menghasilkan PTHrP.15
Destruksi tulang
Apabila hiperkalsemia disertai destruksi tulang,
maka kemungkinan dapat terjadi produksi berbagai sitokin yang meningkatkan kerja osteoklas misalnya pada multipel mieloma, peningkatan produksi 1,25(OH)2D misalnya pada beberapa tipe limfoma, dan metastasis sel tumor
192
Beberapa obat dan zat kimia lain dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun jarang, misalnya teofilin, biasanya pada penderita asma dengan kadar teofilin di atas kadar terapi normal.
Umumnya membaik jika dosis diturunkan.15
Intoksikasi vitamin A
Vitamin A dosis besar (50000 - 100000 IU/hr)
kadang-kadang menyebabkan hiperkalsemia.
Kadar kalsium meningkat 3 - 3,5 mmol/L (12 –
14 mg/dL) akibat peningkatan resorpsi tulang
oleh osteoklas. Didapatkan pada pemberian
derivat retinoic acid untuk terapi akne, neuroblastoma dan keganasan lainnya.
Sindrom susu-alkali
Sindrom ini meliputi hiperkalsemia, gagal ginjal
dan asidosis metabolik. Disebabkan oleh ingesti
kalsium bersama natrium secara berlebihan,
kalsium karbonat berlebihan dalam preparat
antasid dan pemakaiannya untuk pencegahan
osteoporosis. 15,19
Tirotoksikosis
Hiperkalsemia ringan terjadi pada sebagian penderita tirotoksikosis. Kadar PTH dan 1,25-(OH)2
vitamin D rendah. Peningkatan resorpsi tulang
disebabkan oleh tiroksin dan triiodotironin,
yang responsibel untuk hiperkalsemia.15
Abnormalitas kelenjar adrenal
Pada insufisiensi adrenal terjadi penurunan kalsium ginjal dan peningkatan masukan kalsium
ke dalam sirkulasi. Hipovolemia akibat insufisiensi
adrenal, mengakibatkan penurunan laju filtrasi
glomerulus, sehingga terjadi penurunan filtrasi
kalsium oleh glomerulus dan peningkatan reabsorpsi kalsium dan natrium di tubulus proksimal.15,23 Meskipun demikian hiperkalsemia
tidak sering didapatkan pada insufisiensi adrenal.
Kalsium dapat pula dilepaskan dari tulang pada
penderita insufisiensi adrenal. Nair dkk melaporkan seorang wanita 45 tahun postoperatif
dengan komplikasi insufisiensi adrenal, disertai
hiperkalsemia.23
Hiperkalsemia Hipokalsiurik Familial
Merupakan kelainan autosomal dominan, disebabkan oleh mutasi heterozigot calsiumsensing receptor, mengakibatkan penghambatan feedback dari sekresi hormon paratiroid;
sehingga dibutuhkan kadar kalsium lebih tinggi
untuk menekan sekresi PTH. Penderita heterozigot ditandai dengan hiperkalsemia, hipokalsiuria, dan hipermagnesemia sedang. Hormon
paratiroid meningkat sedikit atau normal.13,17
Tes genetik tidak rutin dan biasanya tidak perlu.
Ekskresi kalsium urin yang rendah (<100 mg/dL)
pada hiperkalsemia mengindikasikan peningkatan absorpsi kalsium tubulus ginjal dan
rendahnya klirens kalsium. Rasio klirens kalsium : klirens kreatinin dapat digunakan untuk
diagnosis hiperkalsemia hipokalsiurik familial,
menggunakan formula :
ClCa/ClCr = (Cau x Crs)/(Cru x Cas)
Cau = konsentrasi kalsium urin
Cas = konsentrasi kalsium serum
CrU = konsentrasi kreatinin urin
Crs = konsentrasi kreatinin serum
Rasio ≤ 0,01 khas pada pasien hiperkalsemia
hiperkalsiurik familial.15,17
Imobilisasi
Imobilisasi menyebabkan hiperkalsemia pada
penderita yang mengalami peningkatan resorpsi
tulang; termasuk anak dan remaja, penderita
Paget’s disease tulang, HPT ringan dan sekunder,
dan keganasan dengan hiperkalsemia ringan.
Pasien-pasien tersebut juga berisiko osteopenia.15
Gagal ginjal
Hiperkalsemia akibat gagal ginjal akut terjadi
terutama pada penderita dengan rhabdomiolisis.
Awalnya, hiperfosfatemia menyebabkan deposisi kalsium pada jaringan lunak, mengakibatkan hipokalsemia dan HPT sekunder. Selanjutnya ginjal mulai melindungi dengan reentri/
masuknya kembali garam kalsium ke dalam sirkulasi yang dihubungkan dengan kadar PTH
tinggi sehingga menyebabkan transien hiperkalsemia.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Pada penderita gagal ginjal kronik khususnya
yang menjalani hemodialisis, sering dijumpai
hiperkalsemia disebabkan oleh kelebihan
vitamin D, imobilisasi, penggunaan antasid
kalsium, sekresi PTH otonom, atau kombinasi di
antaranya.13,15
MANIFESTASI KLINIS
Gejala hiperkalsemia tidak spesifik, manifestasi
klinis bervariasi tergantung beratnya serta saat
perubahan kalsium serum. Gejala-gejala lebih
berat didapatkan pada perubahan akut dibandingkan peningkatan kadar kalsium yang
kronik. Penderita dengan kadar kalsium antar
10,5 dan 12 mg/dL dapat asimptomatik; apabila melebihi kadar tersebut, manifestasi multiorgan dapat terjadi dan mengancam jiwa.
Hiperkalsemia berperan dalam hiperpolarisasi
membran sel. Manifestasi klinis dapat bersifat
neurologik, kardiovaskuler, gastro-intestinal, ginjal
dan tulang.6,15
Manifestasi neurologik
Ion kalsium mempunyai peran utama pada
neurotransmiter. Peningkatan kadar kalsium
menurunkan eksitabilitas neuromuskular, yang
berperan pada hipotonisitas otot lurik.5
Gejala neuromuskuler termasuk lemas dan
menurunnya refleks tendon. Regangan otot terganggu dan kemampuan otot pernapasan
menurun. Gangguan sistem saraf pusat dapat
bermanifestasi sebagai delirium, disfungsi kognitif, disorientasi, inkoherensia, dan gejala psikotik seperti halusinasi dan delusi. Obtundasi
karena progresivitas peningkatan konsentrasi
kalsium serum memicu stupor atau koma.5,6
Manifestasi kardiovaskuler
Hiperkalsemia dihubungkan dengan peningkatan iritabilitas kontraktilitas miokard. Perubahan elektrokardiografi ditandai dengan
konduksi yang lambat: P-R memanjang, kompleks QRS melebar, interval Q-T memendek,
dan segmen S-T memendek atau tidak ada.6
Apabila kadar kalsium mencapai 16 mg/dL
(>8,0 mEq/L atau 3,99 mmol/L), T wave melebar,
peningkatan sekunder interval Q-T. Peningkatan konsentrasi kalsium, meningkatkan bradiaritmia dan bundle branch block. AV block komplit
atau inkomplit dapat terjadi jika konsentrasi
kalsium serum sekitar 18 mg/dL (9,0 mEq/L atau
4,49 mmol/L) dan memicu complete heart block,
asistole, dan cardiac arrest.5
194
Hiperkalsemia mengakibatkan peningkatan
sensitivitas efek farmakologik dari digitalis,
seperti digoksin.
Manifestasi gastrointestinal
Gejala-gejala gastrointestinal dihubungkan dengan aksi depresi sistem saraf otonom dan
akibat hipotoni otot. Peningkatan sekresi asam
lambung sering terjadi pada hiperkalsemia dan
meningkatkan manifestasi gastrointestinal.
Anoreksia, nausea, dan muntah meningkat
dengan peningkatan volume residual lambung.
Konstipasi dipicu oleh dehidrasi yang sering bersama-sama hiperkalsemia. Nyeri perut mungkin
memicu obstipasi.5
Manifestasi ginjal
Hiperkalsemia menyebabkan defek tubular ginjal
reversibel yang mengakibatkan hilangnya kemampuan pemekatan urin dan poliuria. Penurunan asupan cairan dan poliuria berperan pada
gejala yang dihubungkan dengan dehidrasi.
Penurunan reabsorpsi pada tubulus proksimal
terhadap natrium, magnesium, dan kalium
terjadi akibat deplesi garam dan air yang disebabkan oleh dehidrasi seluler dan hipotensi.
Insufisiensi renal mungkin terjadi akibat penurunan filtrasi glomeruler, suatu komplikasi
yang paling sering pada mieloma.5,13
Meskipun nefrolitiasis dan nefrokalsinosis biasanya tidak dihubungkan dengan hiperkalsemia
pada keganasan, kristal kalsium fosfat dapat
memicu menipisnya tubulus ginjal menjadi
bentuk batu ginjal akibat hiperkalsiuria berkepanjangan.5
Manifestasi tulang
Hiperkalsemia pada keganasan merupakan
akibat metastasis osteolitik atau humerallymediated bone resorption dengan fraktur
sekunder, deformitas tulang dan nyeri.5 Osteoporosis tulang kortikal, seperti pergelangan
tangan, terutama dihubungkan dengan hiperparatiroidisme primer. Peningkatan PTH dapat
pula mengakibatkan resorpsi subperiosteal,
osteitis fibrosa cystica dengan kista tulang, dan
brown tumors pada tulang-tulang panjang.6
DIAGNOSIS
Diagnosis hiperkalsemia paling sering didapatkan secara kebetulan pada pemeriksaan darah
penderita asimptomatik. Kadar kalsium serum
normal adalah 8 - 10 mg/dL (2 - 2,5 mmol/L) dan
kadar ion kalsium normal yaitu 4 - 5,6 mg/ dL
(1 - 1,4mmol/L). Meskipun pemeriksaan kadar
ion kalsium tidak dilakukan rutin, kadarnya
dapat diperkirakan berdasarkan kadar kalsium
serum; biasanya akurat kecuali apabila terdapat
hipoalbuminemia.5,6
Hiperkalsemia ringan adalah jika kadar kalsium
serum total 10,5 - 12 mg/dL (2,63 - 3 mmol/L)
atau kadar ion kalsium 5,7–8 mg/dL(1,43–2
mmol/L), umumnya asimptomatik. Pada hiperkalsemia sedang, manifestasi multiorgan dapat
terjadi. Kadar kalsium >14 mg/dL (3,5 mmol/L)
dapat mengancam jiwa.6
Beberapa faktor dapat mempengaruhi jumlah
kalsium terikat protein. Hipoalbuminemia dapat
menurunkan dan sebaliknya hiperalbuminemia
dapat meningkatkan jumlah kalsium serum
terikat albumin (termasuk kadar kalsium serum
total) tanpa mempengaruhi kadar kalsium
serum terion. Konsentrasi kalsium biasanya
berubah 0,8 mg/dL pada setiap perubahan 1,0
g/dL konsentrasi plasma albumin. Koreksi
kadar kalsium serum total terhadap perubahan
albumin serum : Total kalsium + 0,8 x (4,5 –
kadar albumin).7,15
Keasaman tubuh juga mempengaruhi ikatan
protein. Asidosis mengurangi dan alkalosis meningkatkan ikatan protein, dengan demikian
mengubah kadar kalsium serum terion. Setiap
peningkatan pH 0,1 unit, kadar kalsium serum
terion menurun 0,1 mEq/L (= 0,2 mg/dL), dan
sebaliknya. 7,15
PENATALAKSANAAN
Penatalaksanaan tergantung kadar kalsium
darah dan ada tidaknya gejala. Jika kadar kalsium <12 mg/dL, tanpa gejala, biasanya tidak
perlu tindakan terapeutik. Jika kadar kalsium
12-14 mg/dL disertai gejala hiperkalsemia,
diperlukan terapi agresif, tetapi jika tidak disertai gejala, cukup diterapi dengan hidrasi
adekuat 3000 – 6000 mL cairan NaCl 0,9% pada
24 jam pertama. Perbaikan volume cairan ekstraseluler ke normal akan meningkatkan ekskresi
kalsium urin sebesar 100-300mg/hari. Perbaikan
gejala klinis, seperti status mental dan mual
muntah tampak < 24 jam pertama. Namun
rehidrasi merupakan terapi intervensi sementara dan jarang mencapai kadar normal jika digunakan sendiri. Jika terapi sitoreduktif definitif
(operasi, radiasi, atau kemoterapi) terhadap
penyakit dasar tidak dilakukan, terapi hipokalsemik seharusnya digunakan dalam jangka
lama untuk mencapai kontrol.5,13,15
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Tabel 1. Spektrum hiperkalsemia.6
Total serum calcium level, mg/dL (mmol/L)
8 (2)
10 (2.5)
12 (3)
14 (3.5)
16 (4)
Hypercalcemic
crisis
Moderate
Hypercalcemia
Mild
Hypercalcemia
Dianjurkan menghentikan obat apabila terjadi
peningkatan konsentrasi kreatinin serum ≥ 0,5 mg/
dL di atas nilai normal atau > 1 mg/dL pada penderita dengan kreatinin serum ≥ 1,4 mg/dL.13
Bisfosfonat dihubungkan dengan toksisitas yang
bermakna, meliputi sklerosis glomerulus fokal
dengan pamidronat dan acute kidney injury
dengan asam zolendronat. Toksisitas paling
banyak pada penderita chronic kidney diseases
sebelumnya atau melebihi dosis yang dianjurkan. Pemberian bisfosfonat jangka lama pada
penderita keganasan khususnya multipel mieloma dan kanker payudara,dihubungkan dengan
osteosklerosis rahang.13
Regimen yang menghambat resorpsi tulang
Normocalcemia
4 (1)
Setelah hidrasi tercapai, dengan kadar kalsium
masih tinggi, dapat diberi loop diuretic (furosemide 20-40 mg/IV/2 jam). Loop diuretic akan
bekerja menghambat reabsorpsi kalsium dan
natrium di ansa Henle, meningkatkan ekskresi
kalsium urin, juga natrium, kalium, klorida,
magnesium, dan air. Penting memantau status
hemodinamik secara intensif untuk mencegah
kelebihan cairan dan dekompensasi jantung,
dengan mengukur volume urin secara serial dan
pemeriksaan elektrolit untuk mencegah kondisi yang dapat mengancam jiwa, seperti hipofosfatemia, hipokalemia, dan hipomagnesemia.5,15
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
5.6 (1.4)
8 (2)
10 (2.5)
12 (3)
Ionized serum calcium level, mg/dL (mmol/L)
Hypercalcemia detected
Total Ca++ >10.5mg/dL (2.63mmol/L)
or ionized Ca++ >5.6mg/dL (1.4mmol/L)
Careful history and physical examination focusing on :
• Clinical features of hypercalcemia
• Possible causative diseases
• Possible causative medication, including OTC
Stop causative
medication if possible,
and recheck calcium level
Measure intact PTH level
Normal or high
Suppressed
Symptom-guided malignancy work-up
Solid tumors
• PTHrP:adeno and squamous cancer(e.g.,lung tumor)
• Alkaline phosphatase:bone lysis (e.g.,breast tumor)
Hematologic malignancies
• Positive myeloma screen:multiple myeloma
• Calcitriol:lymphoma, granulomatous diseases
Check 24-hour urinary Ca level
Low
Famillial hypocalciuric
hypercalcemia
Normal or high
Primary or tertiary
hyperparathyroidism
If malignancy work up is negative
If surgery indicated
Test for other endocrinophaties (consider referral to
endocrinologist)
Hyperthyroidism:TSH, free T4
Adrenal insufficiency:cortisol
Acromegaly:insulin-like growth factor 1, pituitary MRI
Gambar 1. Bagan investigasi hiperkalsemia6
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
Consider parathyroid
scan
Parathyroidectomy
Bisfosfonat
Bisfosfonat merupakan terapi farmakologi paling
efektif mengontrol hiperkalsemia; merupakan
analog pirofosfat anorganik yang menghambat resorpsi tulang. Onsetnya lambat (2-3 hari)
dengan durasi lama (beberapa minggu).11
Etidronat adalah bisfosfonat pertama yang
dianjurkan pada terapi hiperkalsemia. Konsentrasi kalsium mulai turun setelah dua hari dan
mencapai nadir pada hari ke tujuh. Efek hipokalsemik mungkin berlangsung lama sampai
beberapa minggu. Jika kalsium serum cepat
turun dalam 48 jam pertama, sebaiknya obat
dihentikan untuk mencegah hipokalsemia.
Dapat diberikan secara intravena dengan dosis
7,5mg/kgBB lebih dari 4 jam selama 3 hari
berturut-turut. Pemberian intravena dengan
dosis 30mg/kgBB dalam NaCl 0,9% selama 24
jam mungkin lebih efektif.13
Pamidronat lebih poten daripada etidronat.
Diberikan dengan dosis 60-90 mg intravena
selama 4 jam. Jika kadar kalsium 13,5 mg/dL,
diberikan 60 mg dan jika >13,5 diberikan 90
mg. Konsentrasi kalsium serum umumnya
turun dalam 2-4 hari. Dosis tunggal biasanya
efektif selama 1-2 minggu. Umumnya kadar
kalsium normal setelah tujuh hari terapi.15
Asam zolendronat acid merupakan bisfosfonat
paling umum saat ini, karena dapat diberikan
intravena sehingga mencegah kerusakan esofagus pada dosis oral dan mungkin efeknya lebih
lama dibandingkan pamidronat. Dosis harus
disesuaikan pada penderita disfungsi ginjal
berdasarkan laju filtrasi glomerulus (LFG)nya.
Jika LFG > 60 mL/mnt diberikan 4 mg, 50 - 60 mL/
mnt : 3,5 mg, 40 - 45 mL/mnt : 3,3 mg, 30 - 39 mL/
mnt : 3 mg, dan jika <30 mL/mnt belum ada data.
195
Kalsitonin
Merupakan hormon peptida yang disekresikan
oleh sel-sel parafolikuler C tiroid dan paratiroid.
Kalsitonin menghambat reabsorpsi tulang osteoklastik dan meningkatkan ekskresi kalsium renal.1,13
Derivat kalsitonin dari salmon jauh lebih poten
dan mempunyai durasi aktivitas lebih lama daripada hormon manusia. Dosis awal 4 IU/kgBB/
12 jam subkutan atau intramuskuler; dapat ditingkatkan setelah satu atau dua hari sampai 8
IU/kgBB/12 jam; dapat diberikan 8 IU/kgBB/6
jam jika respon dengan dosis rendah tidak memuaskan. Biasanya ditoleransi baik, namun dapat
memberikan efek samping berupa nausea,
nyeri perut dan cutaneous flushing. Kombinasi
dengan bisfosfonat pada penderita yang berespon dengan kalsitonin dapat menghasilkan
onset serta durasi yang cepat. 5
Plicamycin (Mitramycin)
Merupakan inhibitor sintesis RNA osteoklas,
sehingga dapat menghambat resorpsi tulang.
Efek hipokalsemia mulai terlihat setelah 12 jam
pemberian dan menetap selama 3 – 7 hari atau
lebih, dengan dosis tunggal 25 – 30 µg/kgBB/
infus, selama ≥ 30 menit. Dapat diulangi untuk
mempertahankan efek hipokalsemik.Dosis multipel dapat mengontrol hiperkalsemia sampai
beberapa minggu, tetapi hiperkalsemia dapat
berulang jika tidak ada terapi definitif terhadap
penyakit dasar. Pemberian dosis tunggal dapat
ditoleransi baik, dengan efek samping minimal. 4,5
Galium nitrat
Galium nitrat dikembangkan sebagai obat antineoplastik, secara kebetulan didapatkan mempunyai efek hipokalsemik. Galium nitrat menghambat resorpsi tulang oleh penurunan sekresi
asam osteoklas dan juga mengubah kristal hidroksiapatit tulang. Diberikan per infus dengan dosis
100-200 mg/m2 permukaan tubuh, selama 5 hari.
196
Lebih superior dari etidronat dalam mencapai
keadaan normokalsemia serta lamanya normokalsemia.Tidak diberikan pada penderita dengan
kreatinin serum > 2,5 mg/dL.4
kalsium serum. Penderita dengan kadar kalsium
10,5 - 12 mg/dL dapat asimptomatik; melebihi
kadar tersebut, manifestasi multiorgan dapat
terjadi dan dapat mengancam jiwa.
Terapi lain Hiperkalsemia
Angka kematian mencapai 50% pada penderita hiperkalsemia yang tidak diterapi dan
harapan hidup penderita hiperkalsemia dengan
keganasan kurang dari tiga bulan setelah diagnosis ditegakkan.
Glukokortikoid
Glukokortikoid mempunyai efek hipokalsemik
terutama pada tumor-tumor yang respon terhadap steroid (limfoma dan mieloma) dan hiperkalsemia yang dihubungkan dengan peningkatan sintesis vitamin D atau peningkatan asupan
(sarkoidosis dan hipervitaminosis D). Glukokortikoid meningkatkan ekskresi kalsium urin dan
menghambat absorpsi kalsium gastrointestinal
yang dimediasi vitamin D. Responsnya biasanya
lambat 1 - 2 minggu. Hidrokortison oral (100300mg) atau glukokortikoid ekuivalen dapat
diberikan per hari.5,13
Fosfat
Terapi fosfat oral jangka panjang pada hiperkalsemia ringan sampai sedang efektivitasnya
minimal. Dosis 250-375 mg empat kali sehari
dapat menimbulkan efek samping minimal
berupa diare.5
Terapi fosfat intravena merupakan salah satu
modalitas terapi pada hiperkalsemia berat.
Penurunan kalsium dapat terjadi secara cepat
dalam beberapa menit. Dikontraindikasikan pada
gangguan fungsi ginjal, normofosfatemia dan
hiperfosfatemia.5
Dialisis
Dialisis diindikasikan pada hiperkalsemia dengan
gangguan fungsi ginjal atau yang mengancam
jiwa, yang tidak respon dengan rehidrasi, kalsitonin dan diuresis. Dialisis dapat menurunkan
konsentrasi kalsium serum 3-12 mg/dL. Hemodialisis dengan dialisat rendah kalsium lebih
efektif dibandingkan peritoneal dialisis.5,6
RINGKASAN
Ion kalsium berperan penting, baik intraseluler
maupun ekstraseluler. Metabolismenya diatur
oleh tiga hormon utama yaitu hormon paratiroid
(PTH), kalsitonin, dan 1,25(OH)2vitamin D. Dikatakan hiperkalsemia jika kadar kalsium serum
>10,5 mg/dL atau ion kalsium >1,33 mmol/L.
Penyebab hiperkalsemia tersering yaitu hiperparatiroid primer dan keganasan. Gejala hiperkalsemia tidak spesifik dan dihubungkan dengan
berat serta waktu berlangsungnya perubahan
Penatalaksanaan hiperkalsemia tergantung pada
kadar kalsium darah dan gejala. Beberapa regimen yang dapat digunakan seperti bisfosfonat,
plicamycin, galium nitrat, glukokortikoid, dan
fosfat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Mihai R, Farndon JR. Parathyroid Disease and Calcium Metabolism.
Br J Anaesth. 2000;85:29-43.
2. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, et al. Bone and Mineral
Metabolism In Health and Disease In: Kasper DL, Fauci AS, Longo
DL, et al., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. Vol II. 16
ed. New York: McGraw-Hill; 2005:2238-49.
3. Levine MA. Primary Hyperparathyroidism :7,000 years of Progress.
Clev Clin J Med. 2005;72:1084-98.
4. Setiyohadi B. Kalsium, Vitamin D dan PTH. In: Setiati S, Syam AF,
Laksmi PW, et al., eds. Naskah Lengkap PIT Ilmu Penyakit Dalam.
Jakarta: Interna Publishing; 2009:313-30.
5. Cancer Mail. Hypercalcemia. Cancer web, National cancer Institute.
2008:1-17.
6. Carroll ME, Schade DS, . A Practical Approach to Hypercalcemia.
Am Fam Physician. 2003;67:1959 -66.
7. Mere CC, Llach F. Calcium, Phosphorus, and Magnesium Disorders.In:
Wilcox CS, Tisher CC, eds. Handbook of Nephrology & Hypertension.
5 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:132-42.
8. Sriussadaporn S, Ployburt S, Peerapatdit T, et al. Hypercalcemia of
Malignancy : A Study of Clinical Features and Relationships among
Circulating Levels of Calcium, Parathyroid Hormone and Parathyroid
Hormone-Related Peptide. J Med Assoc Thai. 2007;90:663-71.
9. Khan A, Bilezikian J. Primary Hyperparathyroidism : Patophysiology and Impact on Bone. CMAJ. 2000;163:184-187.
10. Takami H, Ikeda Y, Okinaga H, et al. Recent Advances in The Management of Primary Hyperparathyroids. Endocrinol J. 2003;50:369-77.
11. Farford B, Presutti J, Moraghan TJ. Nonsurgical Management of
Primary Hyperparathyroidsm. Mayo Clin Proc. 2007;82:351-55.
12. Shuey KM, Brant JM. Hypercalcemia of Malignancy;Part II. Clin
J Oncol Nurs. 2004;8:321-23.
13. Penfield JG, Reilly RF. The Patient with Disorders of serum Calcium
and phosphate. In: RW S, ed. Manual of Nephrology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:62-80.
14. Viera AJ. Hyperparathyroidism. Endocrinology. 2002;4:627-638.
15. Skugor M, Milas M. Hypercalcemia. Clev Clin J Med. 2004:1-38.
16. Bikle DD. Metabolic Bone Disease. In: Gardner DG, Shoback D, eds.
Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. Vol 8. New York:
McGraw-Hill; 2007:247-315.
17. Taniegra ED. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 2004; 69:
333-39.
18. Raue F, Frank K. Primary Hyperparathyroidism-what the Nephrologist Should Know-an Update. Nephrol Dial Transplant. 2006;
22:696-99.
19. Potts JT. Diseases of The Parathyroid Gland and Other Hyper- and
Hypocalcemic Disorders. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et
al., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. Vol 2nd. 16th
ed. New York: McGraw-Hill; 2005:2249-68.
20. Aladesanmi O, Jin XW, C N. A 56-year-0ld Man with Hypercalcemia.
Clev Clin J Med. 2005;72:707-12.
21. Jacobs TP, JP B. Rare Causes of Hypercalcemia. Clin Endocrinol
Metabol. 2005:1-32.
22. Grone A,Weckmann MT,Blomme EAG,et al.Dependence of humoral
Hypercalcemia of malignancy on Parathyroid Hormone-Related
Protein Expression in The Canine Anal Sac Apocrine Gland Adenocarsinoma nude mouse Model.Vet Pathol. 1998;35:344-51.
23. Nair GKV, Simmons DL. Adrenal Insufficiency Presenting as Hypercalcemia. Hospital Phys. 2002:33-6.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
Tabel 1. Spektrum hiperkalsemia.6
Total serum calcium level, mg/dL (mmol/L)
8 (2)
10 (2.5)
12 (3)
14 (3.5)
16 (4)
Hypercalcemic
crisis
Moderate
Hypercalcemia
Mild
Hypercalcemia
Dianjurkan menghentikan obat apabila terjadi
peningkatan konsentrasi kreatinin serum ≥ 0,5 mg/
dL di atas nilai normal atau > 1 mg/dL pada penderita dengan kreatinin serum ≥ 1,4 mg/dL.13
Bisfosfonat dihubungkan dengan toksisitas yang
bermakna, meliputi sklerosis glomerulus fokal
dengan pamidronat dan acute kidney injury
dengan asam zolendronat. Toksisitas paling
banyak pada penderita chronic kidney diseases
sebelumnya atau melebihi dosis yang dianjurkan. Pemberian bisfosfonat jangka lama pada
penderita keganasan khususnya multipel mieloma dan kanker payudara,dihubungkan dengan
osteosklerosis rahang.13
Regimen yang menghambat resorpsi tulang
Normocalcemia
4 (1)
Setelah hidrasi tercapai, dengan kadar kalsium
masih tinggi, dapat diberi loop diuretic (furosemide 20-40 mg/IV/2 jam). Loop diuretic akan
bekerja menghambat reabsorpsi kalsium dan
natrium di ansa Henle, meningkatkan ekskresi
kalsium urin, juga natrium, kalium, klorida,
magnesium, dan air. Penting memantau status
hemodinamik secara intensif untuk mencegah
kelebihan cairan dan dekompensasi jantung,
dengan mengukur volume urin secara serial dan
pemeriksaan elektrolit untuk mencegah kondisi yang dapat mengancam jiwa, seperti hipofosfatemia, hipokalemia, dan hipomagnesemia.5,15
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
5.6 (1.4)
8 (2)
10 (2.5)
12 (3)
Ionized serum calcium level, mg/dL (mmol/L)
Hypercalcemia detected
Total Ca++ >10.5mg/dL (2.63mmol/L)
or ionized Ca++ >5.6mg/dL (1.4mmol/L)
Careful history and physical examination focusing on :
• Clinical features of hypercalcemia
• Possible causative diseases
• Possible causative medication, including OTC
Stop causative
medication if possible,
and recheck calcium level
Measure intact PTH level
Normal or high
Suppressed
Symptom-guided malignancy work-up
Solid tumors
• PTHrP:adeno and squamous cancer(e.g.,lung tumor)
• Alkaline phosphatase:bone lysis (e.g.,breast tumor)
Hematologic malignancies
• Positive myeloma screen:multiple myeloma
• Calcitriol:lymphoma, granulomatous diseases
Check 24-hour urinary Ca level
Low
Famillial hypocalciuric
hypercalcemia
Normal or high
Primary or tertiary
hyperparathyroidism
If malignancy work up is negative
If surgery indicated
Test for other endocrinophaties (consider referral to
endocrinologist)
Hyperthyroidism:TSH, free T4
Adrenal insufficiency:cortisol
Acromegaly:insulin-like growth factor 1, pituitary MRI
Gambar 1. Bagan investigasi hiperkalsemia6
C DK 1 8 4 / Vo l. 38 no. 3/A p r i l 2011
Consider parathyroid
scan
Parathyroidectomy
Bisfosfonat
Bisfosfonat merupakan terapi farmakologi paling
efektif mengontrol hiperkalsemia; merupakan
analog pirofosfat anorganik yang menghambat resorpsi tulang. Onsetnya lambat (2-3 hari)
dengan durasi lama (beberapa minggu).11
Etidronat adalah bisfosfonat pertama yang
dianjurkan pada terapi hiperkalsemia. Konsentrasi kalsium mulai turun setelah dua hari dan
mencapai nadir pada hari ke tujuh. Efek hipokalsemik mungkin berlangsung lama sampai
beberapa minggu. Jika kalsium serum cepat
turun dalam 48 jam pertama, sebaiknya obat
dihentikan untuk mencegah hipokalsemia.
Dapat diberikan secara intravena dengan dosis
7,5mg/kgBB lebih dari 4 jam selama 3 hari
berturut-turut. Pemberian intravena dengan
dosis 30mg/kgBB dalam NaCl 0,9% selama 24
jam mungkin lebih efektif.13
Pamidronat lebih poten daripada etidronat.
Diberikan dengan dosis 60-90 mg intravena
selama 4 jam. Jika kadar kalsium 13,5 mg/dL,
diberikan 60 mg dan jika >13,5 diberikan 90
mg. Konsentrasi kalsium serum umumnya
turun dalam 2-4 hari. Dosis tunggal biasanya
efektif selama 1-2 minggu. Umumnya kadar
kalsium normal setelah tujuh hari terapi.15
Asam zolendronat acid merupakan bisfosfonat
paling umum saat ini, karena dapat diberikan
intravena sehingga mencegah kerusakan esofagus pada dosis oral dan mungkin efeknya lebih
lama dibandingkan pamidronat. Dosis harus
disesuaikan pada penderita disfungsi ginjal
berdasarkan laju filtrasi glomerulus (LFG)nya.
Jika LFG > 60 mL/mnt diberikan 4 mg, 50 - 60 mL/
mnt : 3,5 mg, 40 - 45 mL/mnt : 3,3 mg, 30 - 39 mL/
mnt : 3 mg, dan jika <30 mL/mnt belum ada data.
195
Kalsitonin
Merupakan hormon peptida yang disekresikan
oleh sel-sel parafolikuler C tiroid dan paratiroid.
Kalsitonin menghambat reabsorpsi tulang osteoklastik dan meningkatkan ekskresi kalsium renal.1,13
Derivat kalsitonin dari salmon jauh lebih poten
dan mempunyai durasi aktivitas lebih lama daripada hormon manusia. Dosis awal 4 IU/kgBB/
12 jam subkutan atau intramuskuler; dapat ditingkatkan setelah satu atau dua hari sampai 8
IU/kgBB/12 jam; dapat diberikan 8 IU/kgBB/6
jam jika respon dengan dosis rendah tidak memuaskan. Biasanya ditoleransi baik, namun dapat
memberikan efek samping berupa nausea,
nyeri perut dan cutaneous flushing. Kombinasi
dengan bisfosfonat pada penderita yang berespon dengan kalsitonin dapat menghasilkan
onset serta durasi yang cepat. 5
Plicamycin (Mitramycin)
Merupakan inhibitor sintesis RNA osteoklas,
sehingga dapat menghambat resorpsi tulang.
Efek hipokalsemia mulai terlihat setelah 12 jam
pemberian dan menetap selama 3 – 7 hari atau
lebih, dengan dosis tunggal 25 – 30 µg/kgBB/
infus, selama ≥ 30 menit. Dapat diulangi untuk
mempertahankan efek hipokalsemik.Dosis multipel dapat mengontrol hiperkalsemia sampai
beberapa minggu, tetapi hiperkalsemia dapat
berulang jika tidak ada terapi definitif terhadap
penyakit dasar. Pemberian dosis tunggal dapat
ditoleransi baik, dengan efek samping minimal. 4,5
Galium nitrat
Galium nitrat dikembangkan sebagai obat antineoplastik, secara kebetulan didapatkan mempunyai efek hipokalsemik. Galium nitrat menghambat resorpsi tulang oleh penurunan sekresi
asam osteoklas dan juga mengubah kristal hidroksiapatit tulang. Diberikan per infus dengan dosis
100-200 mg/m2 permukaan tubuh, selama 5 hari.
196
Lebih superior dari etidronat dalam mencapai
keadaan normokalsemia serta lamanya normokalsemia.Tidak diberikan pada penderita dengan
kreatinin serum > 2,5 mg/dL.4
kalsium serum. Penderita dengan kadar kalsium
10,5 - 12 mg/dL dapat asimptomatik; melebihi
kadar tersebut, manifestasi multiorgan dapat
terjadi dan dapat mengancam jiwa.
Terapi lain Hiperkalsemia
Angka kematian mencapai 50% pada penderita hiperkalsemia yang tidak diterapi dan
harapan hidup penderita hiperkalsemia dengan
keganasan kurang dari tiga bulan setelah diagnosis ditegakkan.
Glukokortikoid
Glukokortikoid mempunyai efek hipokalsemik
terutama pada tumor-tumor yang respon terhadap steroid (limfoma dan mieloma) dan hiperkalsemia yang dihubungkan dengan peningkatan sintesis vitamin D atau peningkatan asupan
(sarkoidosis dan hipervitaminosis D). Glukokortikoid meningkatkan ekskresi kalsium urin dan
menghambat absorpsi kalsium gastrointestinal
yang dimediasi vitamin D. Responsnya biasanya
lambat 1 - 2 minggu. Hidrokortison oral (100300mg) atau glukokortikoid ekuivalen dapat
diberikan per hari.5,13
Fosfat
Terapi fosfat oral jangka panjang pada hiperkalsemia ringan sampai sedang efektivitasnya
minimal. Dosis 250-375 mg empat kali sehari
dapat menimbulkan efek samping minimal
berupa diare.5
Terapi fosfat intravena merupakan salah satu
modalitas terapi pada hiperkalsemia berat.
Penurunan kalsium dapat terjadi secara cepat
dalam beberapa menit. Dikontraindikasikan pada
gangguan fungsi ginjal, normofosfatemia dan
hiperfosfatemia.5
Dialisis
Dialisis diindikasikan pada hiperkalsemia dengan
gangguan fungsi ginjal atau yang mengancam
jiwa, yang tidak respon dengan rehidrasi, kalsitonin dan diuresis. Dialisis dapat menurunkan
konsentrasi kalsium serum 3-12 mg/dL. Hemodialisis dengan dialisat rendah kalsium lebih
efektif dibandingkan peritoneal dialisis.5,6
RINGKASAN
Ion kalsium berperan penting, baik intraseluler
maupun ekstraseluler. Metabolismenya diatur
oleh tiga hormon utama yaitu hormon paratiroid
(PTH), kalsitonin, dan 1,25(OH)2vitamin D. Dikatakan hiperkalsemia jika kadar kalsium serum
>10,5 mg/dL atau ion kalsium >1,33 mmol/L.
Penyebab hiperkalsemia tersering yaitu hiperparatiroid primer dan keganasan. Gejala hiperkalsemia tidak spesifik dan dihubungkan dengan
berat serta waktu berlangsungnya perubahan
Penatalaksanaan hiperkalsemia tergantung pada
kadar kalsium darah dan gejala. Beberapa regimen yang dapat digunakan seperti bisfosfonat,
plicamycin, galium nitrat, glukokortikoid, dan
fosfat.
DAFTAR PUSTAKA
1. Mihai R, Farndon JR. Parathyroid Disease and Calcium Metabolism.
Br J Anaesth. 2000;85:29-43.
2. Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, et al. Bone and Mineral
Metabolism In Health and Disease In: Kasper DL, Fauci AS, Longo
DL, et al., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. Vol II. 16
ed. New York: McGraw-Hill; 2005:2238-49.
3. Levine MA. Primary Hyperparathyroidism :7,000 years of Progress.
Clev Clin J Med. 2005;72:1084-98.
4. Setiyohadi B. Kalsium, Vitamin D dan PTH. In: Setiati S, Syam AF,
Laksmi PW, et al., eds. Naskah Lengkap PIT Ilmu Penyakit Dalam.
Jakarta: Interna Publishing; 2009:313-30.
5. Cancer Mail. Hypercalcemia. Cancer web, National cancer Institute.
2008:1-17.
6. Carroll ME, Schade DS, . A Practical Approach to Hypercalcemia.
Am Fam Physician. 2003;67:1959 -66.
7. Mere CC, Llach F. Calcium, Phosphorus, and Magnesium Disorders.In:
Wilcox CS, Tisher CC, eds. Handbook of Nephrology & Hypertension.
5 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:132-42.
8. Sriussadaporn S, Ployburt S, Peerapatdit T, et al. Hypercalcemia of
Malignancy : A Study of Clinical Features and Relationships among
Circulating Levels of Calcium, Parathyroid Hormone and Parathyroid
Hormone-Related Peptide. J Med Assoc Thai. 2007;90:663-71.
9. Khan A, Bilezikian J. Primary Hyperparathyroidism : Patophysiology and Impact on Bone. CMAJ. 2000;163:184-187.
10. Takami H, Ikeda Y, Okinaga H, et al. Recent Advances in The Management of Primary Hyperparathyroids. Endocrinol J. 2003;50:369-77.
11. Farford B, Presutti J, Moraghan TJ. Nonsurgical Management of
Primary Hyperparathyroidsm. Mayo Clin Proc. 2007;82:351-55.
12. Shuey KM, Brant JM. Hypercalcemia of Malignancy;Part II. Clin
J Oncol Nurs. 2004;8:321-23.
13. Penfield JG, Reilly RF. The Patient with Disorders of serum Calcium
and phosphate. In: RW S, ed. Manual of Nephrology. 7th ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2005:62-80.
14. Viera AJ. Hyperparathyroidism. Endocrinology. 2002;4:627-638.
15. Skugor M, Milas M. Hypercalcemia. Clev Clin J Med. 2004:1-38.
16. Bikle DD. Metabolic Bone Disease. In: Gardner DG, Shoback D, eds.
Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology. Vol 8. New York:
McGraw-Hill; 2007:247-315.
17. Taniegra ED. Hyperparathyroidism. Am Fam Physician. 2004; 69:
333-39.
18. Raue F, Frank K. Primary Hyperparathyroidism-what the Nephrologist Should Know-an Update. Nephrol Dial Transplant. 2006;
22:696-99.
19. Potts JT. Diseases of The Parathyroid Gland and Other Hyper- and
Hypocalcemic Disorders. In: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et
al., eds. Harrison's Principles of Internal Medicine. Vol 2nd. 16th
ed. New York: McGraw-Hill; 2005:2249-68.
20. Aladesanmi O, Jin XW, C N. A 56-year-0ld Man with Hypercalcemia.
Clev Clin J Med. 2005;72:707-12.
21. Jacobs TP, JP B. Rare Causes of Hypercalcemia. Clin Endocrinol
Metabol. 2005:1-32.
22. Grone A,Weckmann MT,Blomme EAG,et al.Dependence of humoral
Hypercalcemia of malignancy on Parathyroid Hormone-Related
Protein Expression in The Canine Anal Sac Apocrine Gland Adenocarsinoma nude mouse Model.Vet Pathol. 1998;35:344-51.
23. Nair GKV, Simmons DL. Adrenal Insufficiency Presenting as Hypercalcemia. Hospital Phys. 2002:33-6.
C D K 1 8 4 / V o l . 3 8 n o . 3 / Ap r il 2 0 1 1