Kelompok Hormon Mempunyai Reseptor Intrasel
advertisement
HORMON TIROID Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP: 132 296 973 2007 Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 DAFTAR ISI I. PENDAHULUAN…….…………….…………..……...…………….……...….……1 II. ANATOMI KELENJAR TIROID…………...….……..……..……..……...….….…1 III. STRUKTUR KELENJAR TIROID ....................................…..…………...….….…4 IV. METABOLISME YODIUM……………………………………………………..….5 IV. A. SINTESIS HORMON TIROID..............…………….…........….….......................5 IV. B. SEKRESI DAN SIRKULASI HORMON TIROID.............…...…..…..…...…….8 V. MEKANISME KERJA .........................................……………………............…….10 VI. KESIMPULAN……………………………………………..........………………….13 DAFTAR KEPUSTAKAAN.............................................................................................14 Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 HORMON TIROID I. PENDAHULUAN Hormon tiroid, yaitu 3, 5, 3’- triiodotironin (T3) dan 3, 5, 3’, 5’ tetraiodotironin (tiroksin, T4) yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid berperan dalam mengatur ekspresi gen, differensiasi jaringan dan perkembangan umum seperti perkembangan otak, perkembangan organ seks serta berperan sebagai antiproteolitik dari hormon insulin. . (Murray Robert K, et al, 2000, The Medicine Journal, 2000). Selain itu hormon-hormon ini juga berperan dalam mengatur sejumlah fungsi homeostasis termasuk produksi energi dan panas. (Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ). Hormon tiroid memiliki keunikkan yaitu hormon tersebut memerlukan unsur yodium bagi aktivitas biologinya. Serangkaian reaksi fisiologi dan biokimiawi yang ekstensif telah berkembang untuk menjamin kecukupan jumlah yodium bagi biosintesis T3 dan T4. Proses ini melibatkan tiroglobulin yaitu salah satu bentuk protein yang disintesis oleh sel-sel folikel kelenjar tiroid, berukuran besar dengan massa molekul 660 kDa serta mengandung 115 residu tirosin yang masing-masing merupakan tempat potensial untuk terjadinya yodinasi. (Murray Robert K, et al, 2000) II. ANATOMI KELENJAR TIROID Kelenjar tiroid terdiri atas dua lobus yang berada di kanan dan kiri trakea anterior dan dihubungkan oleh suatu ismus. Ismus kelenjar tiroid terletak tepat di bawah kartilago tiroid, dipertengahanan antara apeks kartilago tiroid (Adam’s Apple) dan insisura suprasternum. Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Berat kelenjar pada orang normal, seperti yang ditentukan oleh pemeriksaan ultrasonik, bervariasi tergantung pada asupan iodin dari makanan, umur dan berat badan, tetapi pada orang dewasa beratnya sekitar 15-25 g (Jurnal,2000,Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ). Pada sekitar 48 % orang , lobus kanan dari kelenjar tirois ini didapati lebih besar dari kiri, sedang pada 12 % orang didapati lobus kiri lebih besar dari kanan. (Gambar 1) (The Medicine Journal, 2000) Kelenjar tiroid mempunyai suplai darah yang kaya. Aliran darah ke kelenjar tiroid adalah sekitar 5 ml/g/menit dan pada penderita hipertiroidisme aliran darah ke kelenjar ini meningkat dengan nyata, dan suatu suara siulan atau bruit pada permukaan kutub bawah dari kelenjar.( Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ) GAMBAR 1. Anatomi kelenjar tiroid Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Pada pemeriksaan mikroskopis, kelenjar tiroid terdiri dari rangkaian folikel dengan ukuran yang bervariasi. Sel-sel folikel ini menjadi kolumner jika dirangsang oleh TSH dan gepeng saat istirahat. Sel-sel folikel mensintesis tiroglobulin, yang dikeluarkan ke dalam lumen folikel. Biosintesis T4 dan T3 berlangsung di dalam tiroglobulin pada interaksi sel koloid. Banyak mikrovili menonjol dari permukaan folikel dalam lumen, mikrovili ini berperan dalam endositosis dari tiroglobulin, yang kemudian dihidrolisis dalam sel untuk melepaskan hormon tiroid . Gambar 2. (The Medicine Journal, 2000, Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994, Illingworth J, Dr ) GAMBAR 2. Tiroglobulun sintesis hormon tiroid Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 III. STRUKTUR DARI HORMON TIROID Hormon tiroid mempunyai keunikan karena mengandung 59 – 65 % unsur iodin. Tironin yang diiodinisasi diturunkan dari iodinisasi cincin fenolik dari residu tirosin dalam tiroglobulin membentuk mono dan diiodotirosin, yang digabungkan membentuk T3 dan T4. Gambar 3. (Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ). Sekitar 70% dari yodium di dalam tiroglobulin terdapat sebagai prekusor pengaktif yaitu Monoiodotirosin (MIT) dan Diiodotirosin (DIT), sementara 30% lagi berada dalam residu yodotironil, T3 dan T4. Asupan yodium haruslah mencukupi rasio T3 : T4 adalah sekitar 7 : 1. Pada keadaan defisiensi yodium, rasio ini akan menurun sebagaimana halnya pula rasio DIT : MIT. (Murray Robert K, et al, 2000) Gambar 3 . Struktur T4, T3 dan reverse T3 Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 IV. METABOLISME YODIUM Iodine memasuki tubuh dalam makanan atau air dalam bentuk iodida atau iodat, dalam lambung iodat dirubah menjadi iodida. Kelenjar tiroid memekatkan dan menjebak iodida dan mensintesa hormon tiroid dalam tiroglobulin IV. A. SINTESIS HORMON TIROID Proses pembentukan hormon tiroid melibatkan beberapa tahapan (Gbr.4) : (Murray Robert K, et al, 2000, Satyanarayana U,Dr ). A. Konsentrasi yodida ( I − ): kelenjar tiroid bersama dengan beberapa jaringan epitel lainnya, mampu memekatkan I − dengan melawan gradien elektrokimia yang kuat. Proses ini tergantung pada energi dan berkaitan dengan pompa Na+ / K+ yang tergantung ATP ase. Aktivitas pompa I − tiroid dapat dipisahkan dari tahap bio sintesis hormon berikutnya melalui penghambatan organifikasi I − dengan obat-obat golongan tiourea. Rasio yodida dalam tiroid terhadap yodida dalam serum (rasio T : S) pada manusia dengan diet yodium yang normal adalah sekitar 25 : 1 yang merupakan pencerminan aktivitas pompa atau mekanisme pemekatan. Aktivitas ini terutama dikendalikan oleh TSH. B. Oksidasi I − : Kelenjar tiroid merupakan satu-satunya jaringan yang dapat mengoksidasi I − hingga mencapai status valensi yang lebih tinggi. Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Proses oksidasi ini merupakan suatu tahapan yang wajib ada dalam organifikasi I − dan biosintesis hormon tiroid. Tahapan ini melibatan enzim peroksidase yang mengandung hem dan terjadi pada permukaan lumen sel folikuler. Sejumlah senyawa akan menghambat oksidasi I − dan dengan demikian menghambat pula proses penyatuan selanjutnya kedalam MIT serta DIT. C. Yodinasi Tirosin : Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan residu tirosil dalam tiroglobulin di dalam suatu reaksi yang mungkin pula melibatkan enzim tiroperoksidase. Posisi 3 pada cincin aromatik merupakan bagian yang pertama kali mengalami yodinasi dan kemudian baru posisi 5-nya hingga terbentuk masing-masing MIT dan DIT. Reaksi ini yang kadang-kadang disebut organifikasi, terjadi dalam waktu beberapa detik saja di dalam tiroglobulin luminal. Begitu yodinasi terjadi, yodium tidak segera meninggalkan kelenjar tiroid. Tirosin bebas dapat mengalami yodinasi tetapi tidak disatukan ke dalam protein mengingat tidak adanya tRNA yang mengenali tirosin teryodinasi itu. D. Perangkaian Yodotirosil : Perangkaian dua molekul DIT untuk membentuk T4 atau perangkaian MIT dengan DIT untuk membentuk T3 akan terjadi di dalam molekul tiroglobulin, sekalipun hal ini tidak berarti bahwa kemungkinan penambahan MIT dan DIT bebas pada DIT yang terikat sudah bisa disingkirkan. Enzim tersendiri untuk perangkaian tersebut masih belum ditemukan, dan karena reaksi perangkaian ini merupakan proses oksidasi, kita memperkirakan bahwa enzim tiroperoksidase yang sama mengkatalisasi reaksi ini dengan merangsang pembentukan radikal bebas yodotirosin. Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 RUANG FOLIKULER MIT Oksidasi I+ + Tgb MIT DIT Yodinasi* PEROKSIDASE Tgb DIT MIT H2O2 MIT DIT DIT Coupling* MIT DIT DIT DIT T4 T3 MIT Tgb DIT DIT T4 IO2 NADPH H+ NADP+ Fagositosis Dan pinositosis Tgb Lisosom Tgb Tgb Tirosin II- Deyodinasi* DEYODONASE MIT DIT Konsentrasi Na+-K+ATPase pompa Lisosom skunder Hidrolisis T3, T4 Pelepasan RUANG EKSTRASELULAR I- T3, T4 Gbr.4. Proses metabolisme yodium. Tampak suatu sel folikuler yang menghadap lumen folikuler dan ruang ekstrasel (dibawah). Yodida memasuki tiroid lewat pompa dan melalui difusi pasif. Sintesis hormon tiroid terjadi dalam ruang folikuler melalui serangkaian reaksi yang banyak diantaranya berlangsung dengan perantara enzim peroksidase. Hormon-hormon tiroid dilepas dari tiroglobulin melalui hidrolisis. (Tgb, tiroglobulin; MIT, monoyodotirosin; DIT, diyodotirosin; T3, triyodotironin; T4, tetrayodotironin.) Tanda bintang menunjukan tahapan atau proses yang diwariskan oleh defisiensi enzim hingga menyebabkan penyakit gondok (goiter) kongenital yang kerapkali berakibatkan Hipotiroidisme Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 IV. B. SEKRESI DAN SIRKULASI HORMON TIROID Pada kelenjar Thyroid T3 dan T4 terikat pada thyroglobulin, tempat berlangsungnya biosintesa hormon ini. Pembebasan T3 dan T4 dari thyroglobulin di atur oleh mekanisme umpan balik dari pituitary. Proses ini memerlukan enzim proteolitik yang distimulasi oleh TSH yang mengaktivasi adenilat siklase. Gambar 5. Pelepasan hormon ini dihambat oleh Iodium dan oleh Litium seperti Litium Karbonat yang digunakan untuk terapi manik depresif. Efek ini dimanfaatkan dengan penggunaan Kalium Iodida untuk terapi hiperthyroidisme. (The Medicine Journal, 2000, Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ) Gambar 5. Mekanisme perangsangan hormon tiroid oleh TSH Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Sekitar 99,5 % T3 dan 99,9 % T4 yang berada di sirkulasi diangkut dalam ikatan serum dengan protein carrier. Terdapat tiga protein transport utama untuk hormon tiroid yaitu : globulin pengikat tirksin (TBG), prealbumin pengikat tiroksin ( TBPA), atau transtiretin dan albumin. Pengikatan dengan protein ini mengantarkan hormon pada target selnya serta jalan bagi hormon untuk dapat diekskresikan melalui ginjal Aktifitas biologik hormon ini adalah oleh fraksi yang tidak terikat (bebas). Gambar 6 (The Medicine Journal, 2000, Greenspan F S MD, Baxter J D MD, 1994 ) Gambar 6. Sekresi dan sirkulasi hormon tiroid Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 V. Mekanisme Kerja Hormon T3 dan T4 bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel, menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Reseptor hormon tiroid manusia terdapat paling tidak dalam tiga bentuk: hTR- α1 dan 2 serta hTR-β1. : hTR- α mengandung asam amino 410 asam amino , mempunyai BM sekitar 47.000, dan gennnya terletak pada kromosom 17. hTR-β mengandung 456 asam amino dengan BM sekitar 52.000, gennnya terletak pada kromosom 3. Setiap reseptor mengandung tiga daerah spesifik 1. Suatu daerah amino terminal yang meningkatkan aktivitas reseptor 2. Suatu daerah pengikat DNA sentral dengan dua jari-jari sistein – seng 3. Suatu daerah pengikat hormon terminal karboksil Gambar 7 (Greenspan F S MD, Baxter J D MD,1994) Gambar 7 : Reseptor hormon tiroid Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Ada kemungkinan bahwa hTR-β1dan hTR- α1 merupakan bentuk reseptor yang aktif secara biologik. hTR- α2 tidak mempunyai kemampuan mengikat hormon tetapiberikatan dengan unsur respon hormon tiroid (TRE) pada DNA dengan demikian dapat bertindak pada beberapa kasus untuk menghambat T3. Mutasi titik pada gen hTR-β yang menimbulkan reseptor T3 abnormal merupakan penyebab dari sindroma resistensi generalisata terhadap hormon tiroid ( sindroma refetotoff ). (Greenspan F S MD, Baxter J D MD,1994) Kompleks Hormon Reseptor selanjutnya menjalani reaksi aktivasi yang tergantung pada suhu serta garam dan reaksi ini akan mengakibatkan perubahan ukuran, bentuk, muatan permukaan yang membuat kompleks hormon tersebut mampu berikatan dengan kromatin pada inti sel. Kompleks hormon reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif dan inaktif gen spesifik. Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA, pembentukan protein spesifik.Protein ini kemudian memperantarai respon hormon tiroid dan mempengaruhi proses metabolik Hormon tiroid dikenal sebagai modulator tumbuh kembang → penting pada usia balita. (Gambar 8. Murray Robert K, et al, 2000, Greenspan F S MD, Baxter J D MD,1994, Gilbert Hiram F, 2001 ) Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 Gambar 8 : Mekanisme kerja hormon tiroid Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 VI. KESIMPULAN Hormon tiroid, yaitu 3, 5, 3’- triiodotironin (T3) dan 3, 5, 3’, 5’ tetraiodotironin (tiroksin, T4) yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid. Kelenjariroid terdiri atas dua lobus yang berada di kanan dan kiri trakea anterior dan dihubungkan oleh suatu ismus. Biosintesis T4 dan T3 berlangsung di dalam tiroglobulin paa interaksi sel koloid. .Hormon tiroid memiliki Proses pembentukan hormon tiroid melibatkan beberapa tahapan yaitu pemekatan I − , oksidasi I − hingga mencapai status valensi yang lebih tinggi, Yodinasi Tirosin suatu reaksi yang mungkin pula melibatkan enzim tiroperoksidase, perangkaian Yodotirosil dimana perangkaian dua molekul DIT untuk membentuk T4 atau perangkaian MIT dengan DIT untuk membentuk T3 akan terjadi di dalam molekul tiroglobulin. Pembebasan T3 dan T4 dari thyroglobulin di atur oleh mekanisme umpan balik dari pituitary, dimana proses ini memerlukan enzim proteolitik yang distimulasi oleh TSH yang mengaktivasi adenilat siklase. T3 dan T4 yang berada di sirkulasi diangkut dalam ikatan serum dengan protein carrier TBG, TBPA, atau transtiretin dan albumin. Hormon T3 dan T4 bersifat lipofilik dan dapat berdifusi lewat membran plasma semua sel, menjumpai reseptor spesifiknya di dalam sel sasaran. Reseptor hormon tiroid manusia terdapat paling tidak dalam tiga bentuk: hTR- α1 dan 2 serta hTR-β1. Kompleks hormon reseptor berikatan pada suatu regio spesifik DNA yang dinamakan unsur respon hormon/HRE dan membuat aktif dan inaktif gen spesifik. Dengan memberi pengaruh yang selektif pada transkripsi gen dan produksi masing-masing mRNA, pembentukan protein spesifik.Protein ini kemudian memperantarai respon hormon Thyroid dan mempengaruhi proses metabolik. Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007 DAFTAR KEPUSTAKAAN Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25th ed. Appleton & Lange. America 2000 : 545 - 552 Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th.1994, 206 - 289 Thyroid Gland: An Overview. Geneeskunde The Medicine Journal – November /Desember Illingwort J, Dr. Thyroid hormone, Thermoregulation and Basal Metabolic Rate. /Google Image Result for http--www_bmb_leeds_ac_uk-teaching-icu3-lecture-23-.html Satyanarayana U,Dr. Biochemistry. Books And Allied (P) Ltd, Calcutta. 2002. 485 - 489 Gilbert Hiram F, Basic Concepts in Biochemistry 2nd. McGraw-Hill5. 2001: 126 -130 Mutiara Indah Sari : Hormon Tiroid, 2007
