4. hormon paratiroid dan kalsitonin

ASSALAMU ALAIKUM W.W.
1
4. HORMON PARATIROID
DAN
KALSITONIN
2
1. HORMON PARATIROID
• Hormon paratiroid (HPT) berasal dari kelenjar
paratiroid yg td empat kelenjar kecil, terletak
bilateral pd ujung atas dan bawah kelenjar tiroid.
• Fungsi kelenjar paratiroid diketahui sejak th
1891, ketika terlihat adanya gejala yg timbul
akibat terangkatnya kelenjar tsb pd operasi
kelenjar tiroid.
• Kemudian th 1900 dilakukan paratiroidektomi
tanpa merusak tiroid, ternyata tindakan ini
menyebabkan tetani, konvulsi dan diakhiri
kematian dg cepat.
3
• Pd tahun 1909, terlihat adanya hubungan antara
kadar Ca++ plasma yg rendah dg gejala yg
timbul akibat pengangkatan kelenjar paratiroid.
• Ternyata ekstrak aktif kelenjar paratiroid dpt
mengatasi tetani akibat hipokalsemia pd hewan
yg telah mengalami paratiroidektomi dan dpt
meninggikan kadar Ca++ pd hewan normal.
• Pd th 1948 ditemukan adanya hubungan antara
beberapa kelainan klinik dg hiperfungsi
paratiroid, misal perubahan skelet pd penderita
osteitis fibrosa sistika dg tumor paratiroid.
4
1.1. ASAL, KIMIA DAN SINTESIS
• HPT merupakan rantai polipeptida tunggal yang
terdiri dari 84 asam amino, 34 asam amino
pertama, merupakan bagian yg penting, karena
menentukan aktivitas biologisnya.
• HPT disintesis dlm kelenjar paratiroid sbg
prohormon dg MR 12.000.
• Prohormon ini disintesis dlm RE dan bergerak
ke aparat Golgi hg berubah menjadi HPT.
• Di sini, HPT disimpan dalam granula dan setelah
mengalami proses pematangan, akan
disekresikan. Dlm darah atau jaringan HPT akan
dipecah antara asam amino ke-33 dan ke-34.
5
1.3. FISIOLOGI HORMON PARATIROID
• Fungsi utama: ikut mempertahankan kadar Ca++
dlm cairan ekstrasel agar tetap stabil. Berbagai
mekanisme yg dipengaruhi a.l: absorpsi Ca++
melalui saluran cerna, penyimpanan dlm tulang
dan mobilisasinya, serta ekskresi Ca++ melalui
urin, feses, keringat dan air susu.
• Efek utama HPT mobilisasi Ca++ dr tulang.
• Aktivitas sekretoris kelenjar paratiroid terutama
dipengaruhi oleh kadar Ca++ dlm darah atau dlm
sel kelenjar.
• Bila kadar Ca++ rendah, sekresi HPT meningkat,
dan bila hipokalsemia cukup lama, terjadi
hipertrofi dan hiperplasi kelenjar paratiroid.
• Pd keadaan hiperkalsemia terjadi hal yg
sebaliknya.
6
EFEK TERHADAP KALSIUM
• Keseimbangan Ca++ dlm tubuh dipengaruhi oleh berbagai
faktor, a.l. :
– vitamin D, HPT, dan kalsitonin;
– berbagai hormon: hormon pertumbuhan, hormon kelamin, tiroksin,
glukokortikoid dan hormon pankreas;
– diet, misalnya fosfat anorganik dan sitrat.
• Jumlah Ca++ pd orang dewasa normal berkisar 1.000-1.200 g,
dan kira-kira 99% tdpt dlm tulang sbg hidroksiapatit.
• Dari 1 g Ca yg tdp dlm cairan ekstrasel kira-kira 54% dlm btk
terionisasi dan sisanya terikat dg albumin.
• Sebagian Ca yg terionisasi berada dlm btk ikatan dg anion,
terutama fosfat dan sitrat.
• Ion Ca bebas diperlukan dlm proses pembekuan darah,
kontraksi otot skelet dan fungsi saraf.
• Penurunan kadar ion Ca darah dpt menyebabkan tetani.
7
• Absorpsi dr saluran cerna sangat sedikit;
ambilan Ca dlm diet yg kurang;
• Ekskresi Ca bertambah melalui urin, misal pd
penderita nefritis; atau defisiensi paratiroid.
• Gangguan tubuli ginjal yg menyebabkan
bertambahnya retensi fosfat, juga dpt
mempermudah penurunan Ca plasma.
• Dlm tulang Ca tdp dlm dua btk sebagian dlm btk
cadangan yg labil yg mudah diganti, dan
sebagian besar merupakan cadangan yg stabil.
Keseimbangan terjadi antara Ca darah dan
kalsium tulang yang labil.
8
KALSIUM TULANG
• HPT dapat menambah kecepatan resorpsi ion Ca dan
fosfat dari bagian tulang yang stabil. Pengaruh HPT
pada mobilisasi ion Ca dari tulang ke plasma hanya
terjadi bila kadar ion Ca plasma lebih dari 7 mg % .
• Hormon paratiroid dpt mempercepat resorpsi tulang
dg menambah kecepatan diferensiasi sel-sel
mesenkim menjadi osteoklas, dan memperpanjang
masa paruh sel-sel tsb.
9
EKSKRESI KALSIUM
• HPT dpt menambah reabsorpsi ion Ca dan
ekskresi fosfat di tubuli ginjal; hal ini mnyebabkn
kadar ion Ca di cairan ekstrasel bertambah.
• Paratiroidektomi, menurunkan reabsorpsi Ca di
tubuli distal, sedangkan HPT meningkatkannya.
• Bila kadar ion Ca plasma menurun sampai < 7
mg %, ekskresinya akan berkurang karena jml
yg difiltrasi glomerulus menurun dan hampir
seluruh kation ini direabsorpsi di tubuli meskipun
kapasitas reabsorpsinya menurun.
• HPT dpt menambah ekskresi fosfat anorganik dr
ginjal, karena reabsorpsi di tubuli proksimal.
10
EFEK LAIN
• HPT dpt menurunkan kadar ion Ca, sedangkan
paratiroidektomi menambah kadar ion Ca dalam
air susu ibu dan saliva.
• Efek ini berlawanan dengan efek hormon tsb thd
ion Ca plasma.
• Karena efek inilah HPT dpt mengadakan
konservasi ion Ca dlm cairan ekstrasel, yaitu dg
mengurangi kecepatan transport ion Ca dr cairan
ekstrasel ke air susu dan saliva.
• Jadi bukan saja karena efeknya pada tulang, ginjal
dan usus. HPT juga dpt menurunkan kadar ion Ca
dlm lensa mata.
11
1.4. GANGGUAN FUNGSI PARATIROID
HIPOPARATIROIDISME
• Pengangkatan atau hipofungsi kelenjar
paratiroid dpt menyebabkan suatu sindrom
akibat langsung hipokalsemia.
• Gejala klinik hipoparatiroidisme dg akibat
gangguan metabolisme Ca (hipokalsemia) a.l.
berupa: tetani, parestesia, peningkatan ambang
rangsang sambungan otot- saraf, spasme laring,
spasme otot dan konvulsi.
• Keadaan ini antara lain disebabkan oleh
– defisiensi Ca dan vit D, misal akibat gangguan
absorpsi atau jmlnya yg memang tdk cukup dlm diet;
– hipoparatiroidisme yg dpt terjadi spontan, akibat
pembedahan kelenjar tiroid atau tindakan operasi lain
pd daerah leher.
12
HIPERPARATIROIDISME
• Pd hewan, pemberian HPT dosis tunggal yg tinggi dpt
menyebabkan perubahan kimia darah yg spesifik utk
hiperparatiroidisme.
• Kadar ion Ca sangat meningkat, diikuti penurunan
fosfat plasma.
• Bila HPT diberikan utk waktu lama, terjadi dekalsifikasi
tulang dan terbtk kista dlm tulang, deformitas, dan
fraktur spontan tulang.
• Ca yg dimobilisasi dr tulang, akan mengumpul di
jaringan lemak, ginjal, dinding lambung, bronkus,
jaringan ikat interstisial, otot jantung dan tunika media
arteriol.
• Hewan tsb terlihat tdk mau makan, muntah, diare dan
mengalami atoni otot.
• Akhirnya terjadi kematian karena insufisiensi ginjal
13
akibat nefrokalsinosis difus dan nefrolitiasis.
FARMAKOLOGI HPT
• HPT hanya dpt diberikan secara suntikan, pemberian oral akan
dirusak oleh enzim proteolitik saluran cerna.
• Masa paruhnya kira-kira 20 menit.
• Dlm darah, sebagian HPT terikat oleh fraksi a-globulin protein
plasma, ekskresinya melalui urin < 1 %.
INDIKASI.
• Dahulu HPT digunakan untuk menjnggikan kadar ion Ca
plasma, akan tetapi kini hipokalsemia diatasi dg pemberian ion
Ca dan/atau dg vitamin D.
SEDIAAN
• Suntikan HPT, didpt dr kelenjar paratiroid sapi.
• Peneraan hayati utk menentukan aktivitas sediaan dilakukan pd
anjing sehat.
• Satu unit HPT potensinya kira2 sama dg 1/1.000 dr jml yg
dibutuhkan utk meningkatkan kadar ion Ca plasma sebesar 1
mg % dlm waktu 16 - 18 jam.
14
KALSITONIN
15
KALSITONIN
• Kalsitonin merupakan hormon polipeptida yg berefek
hipokalsemik dan hipofosfatemik.
• Pertama kali diisolasi dari kelenjar tiroid.
• Hormon polipeptida ini terdiri dari residu 32 asam
amino yg membtk rantai tunggal lurus.
• Sekresi dan biosintesis kalsitonin dipengaruhi oleh
kadar ion Ca++ plasma; bila kadar ion ini tinggi maka
kadar hormon pun meningkat, dan sebaliknya.
• Pengukuran kadar kalsitonin dg cara imunoassay
didapatkan, kadar basal kalsitonin < 100 pg/ml.
• Pemberian infus Ca++ dpt meningkatkan kadar basal
ini sampal 2-3 kali lipat.
• Kadar rata2 kalsitonin pd wanita lbh rendah dp pria.
16
MEKANISME KERJA
• Efek hipokalsemik dan hipofosfatemik kalsitonin terjadi
akibat efek penghambatan langsung kalsitonin thd
resorpsi tulang oleh sel-sel osteoklas dan osteosit.
Hormon ini kecuali menghambat resorpsi tulang juga
dpt merangsang pembtkan tulang oleh osteoblast.
• Meskipun kalsitonin dpt mengurangi efek osteolisis
HPT, tetapi bukan merpkan antihormon paratiroid;
oleh karenanya tdk menghambat aktivasi adenil
siklase sel tulang maupun ambilan Ca++ ke tulang yg
diinduksi oleh HPT.
• Kerja kalsitonin tdk dihambat oleh inhibitor sintesis
RNA maupun protein. Nampaknya sebagian efek
kalsitonin diperantarai oleh adanya peningkatan kadar
17
AMP-sikIik di osteoblas.
FARMAKOKINETIK
• Kalsitonin hanya dpt diberikan secara parenteral, per
oral cepat dirusak oleh cairan lambung. Sesudah
pemberian SK, kadar puncak dalam plasma tercapai
dlm waktu 15-45 menit. Masa paruh plasma kalsitonin
manusia sekitar 4 menit.
• Meskipun masa paruh plasmanya sangat singkat
tetapi masa paruh biologiknya (aktivitasnya) dpt
beriangsung beberapa jam atau beberapa hari.
• Metabolisme kalsitonin manusia terutama terjadi di
ginjal. Obat ini tdk dpt melalui barier plasenta tetapi
dpt masuk ke air susu ibu.
18
SEDIAAN, DOSIS DAN INDIKASI
• Potensi kalsitonin ikan salmon pada manusia lebih
besar dari kalsitonin babi atau manusia.
• Hal ini antara lain disebabkan bersihan dari sirkulasi
lebih lambat.
• Preparat sintetik ikan salmon terdapat dalam bentuk
suntikan SK atau IM, 100 atau 200 tU/ml.
• Untuk hiperkalsemia, diberikan 4 IU/kg BB setiap 12
jam. Bila setelah 1-2 hari respons tidak memuaskan,
dosis dapat ditingkatkan sampai 8 IU/kg setiap 12 jam
dan bila setelah 2 hari tetap tidak memuaskan, dosis
maksimal 8 IU/kg dapat diberikan setiap 6 jam.
• Kalsitonin efektif untuk mengurangi hiperkalsemia dan
kadar fosfat plasma penderita hiperparatiroidisme,
hiperkalsemia iodiopatik pada bayi, intoksikasi vitamin
D dan osteolisis tulang akibat metastasis.
19
EFEK SAMPING
• Efek samping yang mungkin timbul pada
penggunaan kalsitonin adalah ruam kulit, mual,
muntah, diare, flushing di daerah muka dan
malese. Urnumnya keluhan saluran cerna dan
kulit ini berkurang walaupun terapi diteruskan.
• Peningkatan ekskresi Na+ dan air, yang bersifat
sementara pernah dilaporkan pada awal terapi.
Hal ini mungkin berhubungan dengan efek
langsung pada ginjal dan untuk memperbaiki
dinarnik sirkulasi. Mungkin pula terjadi inflamasi
pada tempat suntikan. Obat ini tidak dianjurkan
untuk wanita yang menyusui, sedangkan
20
keamanannya pada wanita hamil belum diteliti.
2.2. FARMAKOLOGI
INDIKASI.
• Efek hipokalsemk dan hipofosfatemik hormon ini
dimanfaatkan untuk keadaan hiperkalsemia,
misalnya pada hiperparatiroidisme,
hiperkalsemia idiopatik dan keracunan vit D.
• Kalsitonin juga efektif untuk dekalsifikasi yang
dapat terjadi pd berbagai kelainan, misalnya pd
– osteoporosis yg bertalian dg usia lanjut,
– resorpsi tulang yang bertambah pada imobilisasi
penderita; dan
– Paget's disease.
21
EFEK SAMPING
• Kalsitonin umumnya cukup aman.
• Erupsi kulit yang nonspesifik, mual, muntah,
diare dan urtikaria dapat terjadi pada
pengobatan dengan kalsitonin.
• Peningkatan ekskresi air dan garam yang
selintas dapat terjadi pada awal pengobatan dan
diduga karena adanya perbaikan hemodinarnik.
• Rasa sakit dan peradangan di tempat suntikan
juga dapat terjadi.
22
SEDIAAN DAN POSOLOGI
• Porcinecalcitonin (kalsitonin babi) adalah sediaan
yang paling dulu dikenal sedangkan kalsitonin
manusia telah dibuat secara sintetik dan baru akan
beredar di Amerika Serikat. Kalsitonin salmon juga
telah disintesis, kekuatannya 10-100 kali kekuatan
porcine calcitonin.
• Untuk Paget's disease digunakan dosis dewasa 50100 ID per hari atau 3 kali seminggu sampal diperoleh
hasil terapi yang memuaskan. Selanjutnya diberikan
dosis penunjang 50 IU, 3 kali seminggu. Bila penyakit
kambuh, digunakan dosis lebih besar walaupun tidak
selalu memberikan hasil yang balk.
• Untuk hiperkalsemia dianjurkan dosis 4 IU/kg BB tlap
12 jam yang dapat ditingkatkan menjadi 8 IU/kg BB
tiap 12 jam bila respons tidak memuaskan.
23
.
.
24