1 | Page/biokimia_hormon pancreas 09 HOMON

HOMON PANKREAS & TRAKTUS GASTROINTESTINAL
HORMON PANKREAS
Pankreas memiliki 2 fungsi yaitu :
•
Eksokrin, mensekresi enzim-enzim dan ion-ion yang digunakan untuk proses
pencernaan ke dalam duodenum
•
Endokrin, terdiri dari pulau-pulau Langerhans yang menghasilkan beberapa
hormon. Lihat tabel di bawah
Tipe sel
Jml relatif
Hormon yg diproduksi
A (atau α)
25%
glukagon
B (atau β)
70%
insulin
D (atau δ)
< 5%
somatostatin
F
Sangat kecil
Polipeptida pankreas
1. INSULIN
•
Struktur
Insulin merupakan polipeptida yang terdiri dari 2 rantai, yaitu rantai A dan rantai B
Rantai A terdiri dari 21 asam amino, rantai B terdiri dari 30 asam amino
Kedua rantai trsebut dihubungkan oleh jembatan disulfida, yaitu pada A7 dengan
B7 dan pada A20 dengan B19. Ada pula jembatan disulfida intra rantai pada rantai
A yaitu pada A6 dan A11. Posisi ketiga jembatan tersebut selalu tetap.
Kadang terjadi substitusi asam amino terutama pada rantai A posisi 8, 9, 10 namun
tidak mempengaruhi bioaktivitas rangkaian tesebut.
•
Sintesis
a. sintesis pro insulin
preprohomon insulin merupakan prekursor yang lebih besar
terdapat rangkaian pra atau rangkaian pemandu dengan 32 asam amino
bersifat hidrofobik yang mengarahkan molekul tersebut ke dalam Retikulum
Endoplasma kasar.
Di dalam RE kasar dihasilkan molekul proinsulin yamg memperlihatkan adanya
jembatan disulfida pada peptida C rantai A dan peptida C rantai B.
b. sintesis insulin
molekul proinsulin yang diproduksi oleh RE kasar kemudian diangkut ke
aparatus golgi.
1|Page/biokimia_hormon pancreas 09
Di aparatus golgi terjadi proteolisis dan pengemasan ke dalam bentuk granul
sekretorik. 95% proinsulin diubah menjadi insulin dengan memecah molekul
proinsulin pada rantai peptida penghubung sehingga hanya tersisa rantai A dan
rantai B beserta jembatan disulfidanya.
Granul tersebut dibawa ke membran plasma melintasi sitoplasma.
Dengan adanya rangsangan granul yang telah matur akan menyatu dengan
membran plasma dan mengeluarkan isinya ke dalam cairan ekstrasel melalui
poses eksositosis
•
Sekresi
Insulin disekresikan sekitar 40-50 unit perhari.
Beberapa unsur yang terlibat antara lain:
a. Glukosa
Peningkatan konsentrasi glukosa dalam plasma merupakan faktor fisiologis
penting dalam sekresi insulin
Konsentrasi ambang bagi sekresi insulin tersebut adalah kadar glukosa
puasa plasma (80-100 mg/dL). Pada ambang tersebut insulin diproduksi
minimal.
Peningkatan rasio ATP/ADP dalam metabolisme glukosa membuat K+
keluar, keadaan ini menyebabkan saluran Ca2+ aktif. Masuknya Ca2+
menyebabkan sekresi insulin.
b. faktor hormonal
Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin :
epinefrin menghambat pelepasan insulin
agonis β-adrenegik merangsang pelepasan insulin, kemungkinan dengan
cara meningkatkan cAMP intrasel.
Hormon pertumbuhan, kortisol, laktogen plasenta, estrogen, progestin dapat
meningkatkan sekresi insulin.
Dapat dilihat ketika pada fase akhir kehamilan insulin meningkat dengan
sangat mencolok.
c. preparat farmakologik
Obat yang merangsang sekresi insulin dan paling sering dipakai untuk terapi
diabetes pada manusia adalah senyawa sulfonilurea.
Tolbutamid, dipakai dalam terapi diabetes melitus tipe II (diabetes yang tidak
tegantung insulin).
2|Page/biokimia_hormon pancreas 09
•
Peranan insulin dalam metabolisme
a Efek pada tansportasi membran
Insulin meningkatkan pengangkutan glukosa.
Mekanisme ini diawali ketika konsentrasi glukosa intasel yang sangat rendah
bila dibandingkan dengan ekstrasel.
Glukosa ekstrasel akan masuk ke dalam sel melalui proses difusi yang
difasilitasi dan diperantarai oleh pengangkut glukosa :
GLUT 1 : terdapat dimana-mana, merupakan pengangkut utama di dalam otak
GLUT 2 : terdapat di hati
GLUT 4 : terletak di jaringan adiposa, otot jantung dan otot skeletal
Proses ini dimulai ketika insulin berikatan dengan reseptor yang ada pada
membran sel target.
Ikatan insulin dengan reseptor akan memberikan sinyal bagi pengangkut
glukosa untuk keluar dari depot intrasel menuju membran sel.
Kemudian pengangkut glukosa akan berikatan dengan membran dan akhinya
tejadi fusi/menyatu dengan membran plasma
Kemudian tejadi transpot glukosa ekstrasel ke dalam sel
Insulin memisahkan diri dari rseptornya
Pengangkut glukosa kembali masuk ke dalam depot intrasel
b Efek pada penggunaan glukosa
Insulin mempengaruhi penggunaan glukosa melalui sejumlah cara dengan
mengubah glukosa yang dikonsumsi:
1) 50% diubah menjadi energi (glikolisis)
2) 30-40% diubah menjadi lemak (lipogenesis)
3) 10% diubah menjadi glikogen (glikogenesis)
Insulin meningkatkan glikolisis hepatik dengan menaikkan aktivitas dan jumlah
beberapa enzim yang penting, antara lain glukokinase, fosfofruktokinase dan
piruvat kinase.
Bertambahnya glikolisis akan meningkatkan penggunaan glukosa dan dengan
demikian secara tidak langsung menurunkan pelepasan glukosa ke dalam
plasma.
Di otot skeletal insulin meningkatkan aliran masuk glukosa melalui pengangkut
dan menaikkan kadar enzim heksokinase II yang melakukan fosforilasi dan
memulai metabolisme glukosa.
Insulin merangsang lipogenesis di jaringan adiposa dengan :
3|Page/biokimia_hormon pancreas 09
1) menyediakan asetil KoA dan NADPH yang diperlukan bagi sintesis asam
lemak
2) mempertahankan kadar normal enzim asetil KoA karboksilase yang
mengkatalisis konversi asetil KoA menjadi malonil KoA
3) menyediakan gliserol yang terlibat dalam sintesis triasilgliserol
Di hati dan otot insulin juga merangsang konversi glukosa menjadi glukosa 6
fosfat yang akhirnya menjadi glukosa 1 fosfat dan bersatu menjadi glikogen
dengan bantuan enzim glikogen sintase.
c
Efek terhadap produksi glukosa (glukoneogenesis)
Pembentukan glukosa dari prekursor nonkarbohidrat melibatkan serangkaian
tahapan enzimatik yang dirangsang oleh glukagon, hormon glukokortikoid, dan
dalam jumlah kecil oleh angiotensin II dan vasopresin. Insulin menghambat
tahapan tersebut.
d Efek tehadap metabolisme glukosa
Secara umum efek insulin adalah menurunkan glukosa darah. Insulin juga
berupaya untuk melawan hormon-hormon lain yang menghambat kerja insulin
tersebut, sehingga tercipta mekanisme pengaturan kadar glukosa dalam darah.
e Efek tehadap metabolisme lipid
merangsang lipogenesis
menghambat lipolisis (pemecahan lemak menjadi asam lemak) di hati dan
jaringan adiposa, dengan cara menghambat aktivitas enzim lipase. Karena itu
insulin menurunkan kadar asam lemak bebas yang beredar dalam darah
Insulin juga mempengaruhi kadar kolesterol. Pada penderita diabetes yang tidak
terkontrol
kadar
kolesterol
dapat
meningkat
dan
dapat
menyebabkan
aterosklerosis.
f
Efek terhadap metabolisme protein
Insulin merangsang sintesis protein dan memperlambat penguraian protein
Insulin menstimulasi ambilan asam amino oleh otot.
g Efek terhadap replikasi sel
Insulin
mempengaruhi
translasi
mRNA
dan
dengan
demikian
juga
mempengaruhi sintesis protein secara umum pada sejumlah organ yaitu otot,
hati dan jaringan adiposa.
•
Patofisiologi
Defisiensi atau resistensi insulin mengakibatkan penyakit Diabetes Melitus, ada 2
tipe DM:
4|Page/biokimia_hormon pancreas 09
- DM tipe 1 (DM yang bergantung insulin, IDDM : insulin dependent diabetes
mellitus)
- DM tipe 2 (DM tidak bergantung insulin, NIDDM : non insulin dependent diabetes
mellitus)
Manifestasi utama DM adalah hiperglikemia yang terjadi akibat :
- berkurangnya jumlah glukosa yang masuk ke dalam sel
- berkurangnya penggunaan glukosa oleh berbagai jaringan
- peningkatan produksi glukosa (glukoneogenesis) oleh hati
Gejala utama DM adalah:
- polidipsi
Ditandai dengan rasa haus yang meningkat dan banyak minum. Terjadi karena
volume urine yang dikeluarkan meningkat (poliuria) sehingga menyebabkan
dehidrasi (hiperosmolaritas)
- poliuria
Merupakan gejala yang ditandai dengan banyaknya volume urine yang
dikeluarkan. Terjadi karena diuresis osmotik.
- polifagi
Hal ini dapat dilihat dari rasa lapar yang terus menerus, namun tetap terjadi
penurunan berat badan. Kadar glukosa plasma pada orang normal mencapai
120 mg/dL.Bila kadar glukosa plasma mencapai kadar tertentu (pada manusia
>80 mg/dL)
taraf maksimal reabsorbsi glukosa dalam tubulus renal akan
dilampaui dan glukosa akan diekskresikan ke dalam urin (glikosuria). Glikosuria
menyebabkan kehilangan kalori yang cukup besar sehingga dapat terjadi
penurunan berat badan disertai polifagi
Tumor pada sel B menyebabkan hiperinsulinisme dan suatu sindrom yang ditandai
dengan hipoglikemia berat.
Leprekaunisme, terjadi karena kurangnya reseptor insulin atau mempunyai reseptor
yang cacat. Sindrom ini ditandai dengan berat badan rendah, penurunan massa
otot, berkurangnya lemak subkutan, fasies elfin, kenaikan kadar insulin plasma,
kematian dini.
5|Page/biokimia_hormon pancreas 09
2. GLUKAGON
•
struktur
merupakan polipeptida rantai tunggal terdiri dari 29 asam amino
disintesis di dalam sel A pulau Langerhans pankreas
Disintesis dari molekul prekursor proglukagon yang berukuran jauh lebih besar
Glukagon beredar dalam plasma dalam bentuk bebas, tidak terikat dengan protein
pengangkut.
Karena tidak terikat dengan protein pengangkut maka usia paruh glukagon dalam
plasma singkat (sekitar 5 menit)
Glukagon diinaktifkan di hati yang mempunyai enzim yang memecah 2 asam amino
pertama dari ujung terminal amino.
•
sekresi
Diperkirakan glukosa menghambat sekresi glukagon, mungkin juga diperantarai
oleh insulin karena hormon ini menghambat langsung pelepasan glukagon.
Faktor lain yang mempengaruhi sekresi glukagon antara lain asam amino, asam
lemak, serta keton, hormon traktus gastrointestinal dan neurotransmiter.
•
mekanisme kerja
secara umum glukagon melawan kerja insulin
glukagon merangsang glikogenolisis dan lipolisis
Hati merupakan sasaran utama kerja glukagon. Glukagon terikat dengan reseptor
spesifik dalam membran plasma sel hati. Peristiwa ini mengaktifkan enzim adenilil
siklase menghasilkan cAMP. Molekul cAMP yang dihasilkan mengaktifkan enzim
fosforilase yang meningkatkan laju penguraian dan menghambat kerja enzim
glikogen sintase sehingga pembentukan glikogen terhambat.
kenaikan kadar cAMP merangsang konversi asam amino menjadi glukosa dengan
menginduksi sejumlah enzim yang terlibat dalam lintasan glukoneogenik. Berikut
adalah tabel yang memperlihatkan enzim-enzim yang diinduksi atau direpresi oleh
insulin dan glukagon
enzim yang diinduksi oleh rasio insulin : glukagon yang tinggi dan direpresi
oleh rasio rasio insulin : glukagon yang rendah
glukokinase
piruvat kinase
enzim pemecah sitrat
6-fosfofrukto-1-kinase
Asetil KoA karboksilase
6-fosfofrukto-1-kinase / fruktosa 2,6 bisfosfat
HMG KoA reduktase
6|Page/biokimia_hormon pancreas 09
enzim yang diinduksi oleh rasio insulin : glukagon yang rendah dan direpresi
oleh rasio rasio insulin : glukagon yang tinggi
glukosa 6-fosfatase
fosfoenolpiruvat karboksikinase (PEPCK)
fruktosa 1,6 bisfosfat
kenaikan kadar cAMP sel adiposa mengaktifkan enzim lipase yang sensitif
terhadap hormon tersebut
3. SOMATOSTATIN
•
Struktur
merupakan peptida siklik disintesis sebagai prohormon somatostatin yang besar.
disintesis dalam sel D pulau langerhans pankreas
Prohormon tersebut mula-mula diproses menjadi 28 asam amino dan akhirnya
menjadi 14 asam amino
Selain di di pulau Langerhans somatostatin dijumpai di hipotalamus, jaringan
gastrointestinal, dan sistem saraf pusat (mungkin sebagai neurotransmiter)
•
Peran
Somatostatin menghambat sekresi hormon pertumbuhan
menghalangi ketosis pada kondisi defisiensi akut insulin (menghambat kerja
glukagon untuk lipolisis saat kondisi insulin rendah)
mengurangi pengangkutan nutrien dari traktus gastrointestinal ke dalam sirkulasi
darah, karena:
- hormon ini memperpanjang waktu pengosongan lambung
- mengurangi sekresi gastrin, sehingga produksi asam lambung menurun
- mengurangi sekresi kelenjar eksokrin pankreas (enzim pencernaan)
- mengurangi aliran darah splanknikus
- memperlambat absorbsi gula
7|Page/biokimia_hormon pancreas 09
4. POLIPEPTIDA PANKREAS (PP)
•
merupakan suatu peptida dengan 36 asam amino
•
diproduksi oleh sel af pankreas
•
Sekresinya ditingkatkan oleh konsumsi protein, puasa, olah raga, serta hipoglikemia
akut dan dikurangi oleh somatostatin dan pemberian glukosa intravena
•
Fungsi PP masih belum diketahui, mungkin berkaitan dengan kadar glikogen hati dan
sekresi gastrointestinal.
8|Page/biokimia_hormon pancreas 09
HORMON GASTROINTESTINAL
•
Merupakan hormon pertama yang berhasil diidentifikasi, yaitu Sekretin (tahun 1902) oleh Bayliss dan Starling.
•
Hormon peptida gastrointestinal memiliki struktur kimia dan fungsi biologis yang saling tumpang tindih dan sebagian besar terdapat
dalam bentuk multipel, hanya sekretin yang terdapat dalam bentuk tunggal
•
Peranan hormon gastrointestinal (mekanisme kerjanya tidak banyak diketahui)
Hormon
Lokasi
Kerja utama
Gastrin
antrum, duodenum lambung
sekresi asam lambung dan pepsin
Kolesistokinin (CCK)
duodenum, jejunum
sekresi amilase pankreas
Sekretin
duodenum, jejunum
sekresi bikarbonat pankreas
GIP (gastric inhibitor polypeptide
usus halus
meningkatkan pelepasan insulin yang diperantarai
glukosa, menghambat sekresi asam lambung
VIP (vasoactive intestinal polypeptide)
pankreas
relaksasi
otot
polos,
merangsang
sekresi
bikarbonat pankreas
Motilin
usus halus
mengawali motilitas usus selama pencernaan
Somatostatin
lambung, duodenum, pankreas
sejumlah efek penghambatan
Polipeptida pankreas
pankreas
menghambat
sekresi
bikarbonat
dan
pankreas
Enkefalin
lambung, duodenum, kandung empedu
kerja seperti opiat
Zat P
seluruh traktus gastrointestinal
kerja fisiologis belum pasti
BLI (Bombesin Like Immunoreactivity)
lambung, duodenum
merangsang pelepasan gastrin dan CCK
Neurotensin
ileum
kerja fisiologis tidak diketahui
Enteroglukagon
pankreas, usus halus
kerja fisiologis tidak diketahui
9|Page/biokimia_hormon pancreas 09
protein
10 | P a g e / b i o k i m i a _ h o r m o n p a n c r e a s 0 9