Zink Sebagai Monoterapi yang Efektif untuk Penyakit Wilson disertai Penyakit Hepar Derajat Ringan yang Terdiagnosa Sejak Masa kanak kanak DITERJEMAHKAN DARI: ZINC MONOTHERAPY IS EFFECTIVE IN WILSON’S DISEASE PATIENTS WITH MILD LIVER DISEASE DIAGNOSED IN CHILDHOOD: A RETROSPECTIVE STUDY GIUSY RANUCCI, FABIOLA DI DATO, MARIA IMMACOLATA SPAGNUOLO, PIETRO VAJRO AND RAFFAELE IORIO Pembimbing: dr. Ninung Rose DK, Msi.Med, Sp.A(K) Oleh: Ririn Esterina Latar Belakang Penyakit Wilson (Wilson’s Disease) merupakan kelainan bawaan yang diturunkan secara autosomal resesif, dimana terjadi gangguan metabolisme tembaga yang disebabkan oleh mutasi dari gen transporter tembaga ATP 7B Sebagian besar penderita Wilson disease menunjukkan gejala penyakit hepar, neuro psikiatrik, kayser Fleischer (KF) dan hemolysis episode akut dengan gagal hati akut Terapi saat ini adalah: - Chelator (D-penicillamine dan trientine) meningkatkan eksresi tembaga dari tubuh -zink untuk mengurangi absrobsi tembaga di dalam tubuh Latar Belakang Studi yang dilakukan pada kelompok pasien WD yang berbeda telah menunjukkan Zinc sebagai monoterapi yang aman dan murah, Zinc berhasil digunakan pada pasien presymptomatik dan digunakan sebagai pengobatan lini pertama pada pasien dengan onset neurologis dan pada anak anak penderita Wilson’s disease dengan penyakit hepatik Weiss et al (penelitian retrospective pada orang dewasa) penggunaan Zinc sebagai monoterapi kurang efektif dibandingkan chelating dalam mencegah perburukan penyakit hepar dan tingkat kelangsungan hidup TUJUAN PENELITIAN Mengevaluasi respon jangka panjang untuk penggunaan monoterapi zinc pada penderita yang di diagnose Wilson Disease dengan penyakit hati ringan semenjak masa kanak-kanak METODE PENELITIAN Jenis Penelitian • cohort retrospektif Waktu dan Tempat • 1984 s.d 2012 Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali Etik • Tidak disebutkan Kriteria Inklusi 1. Wilson disease terdiagnosa oleh hasil analisis molecular dan kadar tembaga >250µg/g 2. Terdiagnosa Wilson disease saat masih kanak kanak 3. Tersedia data gejala klinis dan laboratorium, metabolisme tembaga dan terapi (dosis dan kepatuhan terapi) saat didiagnosa dan selama masa observasi pasien yang terkena penyakit hati ringan dengan kadar abnormal AST, ALT, GGT, tetapi tidak menunjukkan gejala penyakit hati (lemas, nafsu makan berkurang, ikterik,asites, pruritus, eritema palmar, clubbing, spider nevi) dan hepatomegaly dengan hasil usg menunjukkan adanya perlemakan hati dan atau dishomgen echostruktur hati dengan disertai nilai enzim pada hepar Didapat 42 pasien dengan Wilson disease disertai penyakit hati ringan yang diikutsertakan Kriteria Eksklusi 1. Pasien relaps yang termasuk dalam kelompok tidak berespon (non responder) dengan dosis inadekuat dan disertai dengan penyebab lain selain penyakit hepar Didapat 42 pasien dengan Wilson disease disertai penyakit hati ringan yang diikutsertakan Tahapan Penelitian • Proses Seleksi dari rekam medis ( 42 pasien) 39 laki laki (usia rata-rata terdiagnosa: 6 tahun, range:1-16 tahun) • Gen ATP7B ditemukan pada 39 pasien dan disebabkan karena mutasi pada 37 pasien (17 heterozigot, 13 homozigot dan 7 gen tunggal), 9 pasien di dapatkan dari adanya pemeriksaan keluarga • Semua pasien yang dengan penyakit hepar ringan 39 pasien menunjukkan enzim hati yang abnormal • Pada saat diagnosis 40/42 (95%) pasien usg nya menunjukkan hepatomegaly 39/42 (92%)pasien steatosis 3 pasien steatosis dengan enzim hati yang normal 4 (9,5%) pasien dengan gangguan neurologi/kejiwaan (tremor, mikrografi, perilaku yang aneh), 2 dari 4 pasien ini ditemukan adanya kayser Fleischer, hasil MRI dari ke4 pasien ini tidak ditemukan adanya kelainan di basal ganglia Tahapan Penelitian • Pasien dibagi dalam kelompok: 1. D penicillamine 27 pasien 19 (70%) berubah menggunakan zinc sebagai monoterapi 2. Zinc 15 pasien 13 pasien melanjutkan penggunaan zinc sebagai monoterapi, 1 pasien kembali menggunakan zinc setelah 3 tahun menggunakan terapi kombinasi zinc dan D penicillamine 1 pasien berubah menggunakan terapi kombinasi • Pada follow up terakhir : - 33 pasien menggunakan Zinc - 8 pasien menggunakan D penicillamine - 1 pasien menggunakan terapi kombinasi Tahapan Penelitian • Adanya perubahan menggunakan sistem blok 76 blok - 30 menggunakan D penicillamine - 34 menggunakan Zinc - 12 menggunakan terapi kombinasi • Lalu berdasarkan analisis,terdapat perubahan lagi menjadi 74 blok - 29 menggunakan D penicillamine - 34 menggunakan Zinc - 11 menggunakan terapi kombinasi Tahapan Penelitian • Adanya perubahan menggunakan sistem blok 76 blok - 30 menggunakan D penicillamine - 34 menggunakan Zinc - 12 menggunakan terapi kombinasi • Lalu berdasarkan analisis,terdapat perubahan lagi menjadi 74 blok - 29 menggunakan D penicillamine - 34 menggunakan Zinc - 11 menggunakan terapi kombinasi 4/34 blok terapi Zinc (12%), 13/29 blok terapi D penicillamine (45%), 4/11 (36%) blo terapi kombinasi menunjukkan bahwa kegagalan terapi atau efek samping obat lebih banyak didapatkan pada pasien dengan terapi D penicillamine atau terapi kombinasi Tidak ada hasil yang signifikan antara terapi yang gagal vs terapi berhasil pada blok yang berkaitan dengan jenis kelamin (p=0.35) maupun nilai enzim hati (ALT, P=0.50, AST p=0.21, GGT p= 0.15) Terapi Zinc efektif pada 3/5 pasien yang telah gagal dalam terapi D penicillamine dan terapi kombinasi HASIL • Jumlah Gagal terapi dan efek samping obat pada pasien yang mendapatkan terapi dengan menggunakan D penicillamine (45%) atau terapi kombinasi (36%) lebih banyak daripada pada pasien yang menggunakan Zinc (12%) P = 0.001 Respon Terapi • 20 dari 27 pasien menggunakan terapi D penicillamine respon - 7 pasien tidak respon - Dalam kelompok ini ALT menurun selama perawatan dari keadaan sebelumnya 398 IU/L (173-582)menjadi 165 IU/L (91-377) - 1 pasien yang tidak respon terhadap hasil terapi hanya mengkonsumsi obat selama 4 bulan dan kemudian berpindah menggunakan Zinc - tidak ada hasil yang signifikan untuk ekskresi urine yang mengandung tembaga pada bulan ke 3,6,12,24 diantara pasien yang respon dan tidak respon terhadap terapi ini - Respon Terapi • 13 dari 15 pasien menggunakan terapi Zinc respon nilai ALT pada akhir pengamatan 49I/L (range:18-79) • 2 pasien tidak respon terhadap terapi (tidak patuh dalam pengobatan) nilai ALT dari 57IU/L ke 172 IU/L (range:132-212) • Tidak ada pasien yang menunjukkan perburukan neurologi atau psikiatri selama pengamatan Pengobatan pada pasien dari 28/42menunjukkan efek samping pengobatan: 10 pasien dengan D penicillamine 13 pasien dengan Zinc 5 pasien dengan terapi kombinasi 6/42 pasien 5 pasien dengan D penicillamine dan 1 terapi kombinasi yang pernah berpindah terapi mendapatkan efek samping Efek samping dari D penicillamine yang tercatat: maculo popular rash (8 kasus),elastosis perforans serpiginosa (1 kasus), pigmentasi (1 kasus), alopecia (1 kasus), altered taste (2 kasus), proteinuria (3 kasus), leukopenia dan atau trombositopenia (3 kasus) Perburukan neurologi 3 pasien 2 pasien tremor dan 1 pasien dengan perburukan pada neurologi dan psikiatrik dengan perburukan fungsi hati Efek samping Zinc nyeri pada bagian lambung da peningkatan ringan pada serum lipase dan amilase tanpa menunjukkan gejala pancreastitis Efek samping pengobatan PEMBAHASAN Mengingat Wilson Disease merupakan penyakit yang langka dan indikasi yang kurang jelas dalam memberikan terapi pada pasien Wilson disease dengan penyakit hati ringan Pentingnya penelitian ini Bahwa peneliti mengevaluasi monoterapi seng secara besar dan homogen Pada Kelompok penderita penyakit hati ringan akibat Wilson disease didiagnosis pada masa kanak-kanak (usia rata-rata: 6 tahun) dan dipantau untuk jangka waktu yang panjang (median: 12 tahun). Perubahan terapi sering terjadi pada pasien yang menggunakan terapi D penicillamine atau terapi kombinasi dibandingkan Zinc Kegagalan pengobatan dan efek samping obat sering ditemukan pada terapi D penicillamine Dalam penelitian ini, tingkat normalisasi enzim hati jauh lebih tinggi pada pasien yang memulai dengan terapi Zinc daripada dengan yang memulai dengan D-penicillamine. Pesan dari penelitian ini adalah bahwa kedua D-penicillamine dan zinc efektif dalam mengendalikan fungsi hati pada pasien Wilson disease dengan penyakit hati ringan yang didiagnosis pada masa kanak-kanak. Ekskresi tembaga di urin pada pasien terapi D penicillamine tidak dapat dijadikan sebuah parameter karena pada beberapa pasien yang termasuk golongan “respon” memiliki nilai ekskresi tembaga > 500mcg/hari. kegagalan pengobatan lebih sering terjadi pada pasien dengan terapi kombinasi dibandingkan pada pasien lainnya KESIMPULAN Mengobati pasien Wilson Disease dengan penyakit hati ringan, yang didiagnosis pada masa kecil bahwa Peneliti menunjukkan monoterapi Zinc efektif dalam mengendalikan penyakit hati terkait Wilson Disease baik sebagai Lini pertama dan perawatan pemeliharaan pada pasien dengan Penyakit hati ringan TELAAH KRITIS KAJIAN STRUKTUR PENULISAN MAKALAH JUDUL • Menarik • Judul tidak terlalu panjang: terdiri dari 17 kata • Informatif dan menggambarkan isi dari penelitian • Tidak mengandung singkatan PENULIS & INSTITUSI • Nama penulis dicantumkan sesuai kaidah penulisan jurnal • Nama institusi dan alamat dicantumkan secara lengkap • Waktu publikasi dicantumkan • Alamat korespondensi dicantumkan dengan jelas ABSTRAK • Terstruktur; terdiri dari komponen latar belakang, tujuan, metode, hasil dan kesimpulan • Terlalu panjang, terdiri dari 298 kata • Didukung pustaka yang relevan • Terdapat kata kunci PENDAHULUAN • Terdiri dari 4 paragraf, kurang dari 1 halaman • Terdapat hipotesis penelitian • Didukung pustaka yang relevan METODE Jenis & desain penelitian Tempat penelitian Waktu penelitian • Cohort Retrospective • Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali • Tahun 1984 sampai 2012 METODE Populasi target •Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan Populasi terjangkau •Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan yang tercatat di Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali Sampel •Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan yang tercatat di Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali tahun 1984 samapai 2012 Kriteria Inklusi 1. Wilson disease terdiagnosa oleh hasil analisis molecular dan kadar tembaga >250µg/g 2. Terdiagnosa Wilson disease saat masih kanak kanak 3. Tersedia data gejala klinis dan laboratorium, metabolisme tembaga dan terapi (dosis dan kepatuhan terapi) saat didiagnosa dan selama masa observasi pasien yang terkena penyakit hati ringan dengan kadar abnormal AST, ALT, GGT, tetapi tidak menunjukkan gejala penyakit hati (lemas, nafsu makan berkurang, ikterik,asites, pruritus, eritema palmar, clubbing, spider nevi) dan hepatomegaly dengan hasil usg menunjukkan adanya perlemakan hati dan atau dishomgen echostruktur hati dengan disertai nilai enzim pada hepar Didapat 42 pasien dengan Wilson disease disertai penyakit hati ringan yang diikutsertakan Kriteria Eksklusi 1. Pasien relaps yang termasuk dalam kelompok tidak berespon (non responder) dengan dosis inadekuat dan disertai dengan penyebab lain selain penyakit hepar Didapat 42 pasien dengan Wilson disease disertai penyakit hati ringan yang diikutsertakan Teknik sampling Blok RandomizaTion Penghitungan jumlah subyek Disebutkan METODE Persetujuan etik Analisis Statistik • Tidak disebutkan • Analisis statistik data Pairwise log rank test Mantel-Cox dengan GraphPad Prism version 6.00 for Mac Penulisan tabel sudah tepat Tabel terbuka Judul tabel berada diatas tabel Penulisan gambar kurang tepat Judul berada diatas gambar PEMBAHASAN Dicantumkan pembahasan hasil yang relevan dengan penelitian Tidak mengulang penjelasan yang sudah disajikan dalam hasil Dicantumkan perbandingan dengan hasil penelitian lain Dicantumkan kerterbatasan penelitian, namun tidak dicantumkan kelebihan dari penelitian KESIMPULAN •Pertanyaan penelitian terjawab •Saran dicantumkan UCAPAN TERIMA KASIH •Disebutkan jelas DAFTAR PUSTAKA •Sesuai Vancouver KAJIAN KRITIS ILMIAH (CRITICAL APPRAISAL WORKSHEET) Apakah rumusan masalah penelitian ini? • Eksplisit • Bagaimana efektifitas terapi Zinc sebagai monoterapi pada Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan Apa metode penelitian yang digunakan? • Cohort retrospective Apakah metode yang dipilih sesuai dengan rumusan masalah? • Metode yang dipilih sudah sesuai dengan rumusan masalah. Apa populasi penelitian? Populasi target Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan Populasi terjangkau Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan yang tercatat di Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali Apa sampling framenya dan metode sampling? Sampling frame Pemeriksaan enzim hepar,kepatuhan minum obat, respon terhadap terapi, efek samping dari terapi Metode sampling Blok Randomization Apa saja bias yang relevan pada penelitian ini? Bias seleksi dan pengukuran Setiap rumah sakit memiliki standarisasi yang berbeda, pada jurnal tidak dijelaskan apakah pengambilan sampel sudah menggunakan standarisasi yang diakui international Apa kesimpulan yang diambil dari penelitian? • Mengobati pasien Wilson Disease dengan penyakit hati ringan, yang didiagnosis pada masa kecil. Peneliti menunjukkan monoterapi Zinc efektif dalam mengendalikan penyakit hati terkait Wilson Disease baik sebagai Lini pertama dan perawatan pemeliharaan pada pasien dengan Penyakit hati ringan Apakah setuju dengan kesimpulan penelitian? • Setuju Apakah hasil penelitian dapat diaplikasikan? • Hasil penelitian dapat diterapkan di RSUP dr. Kariadi Semarang P • Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan yang tercatat di Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali tahun 1984 sampai 2012 I •Pemberian Zinc sebagai monoterapi pada Wilson disease dengan penyakit hati ringan yang terdiagosa sejak masa kanak kanak menyebabkan normalisasi kadar enzim hati dibandingkan pemberian D pencillamine C • Terapi zinc, penicillamine dan terapi kombinasi O • Terapi zinc pada Wilson disease dengan penyakit hati ringan memiliki keluaran yang lebih baik Apakah desain penelitian sudah dapat menjawab pertanyaan penelitian? • Sudah Ke mana penelitian ditujukan? • Pasien Wilson disease dengan penyakit hati ringan yang terdiagnosa sejak masa kanak kanak Apa hasil penelitian? • Jumlah Gagal terapi dan efek samping obat pada pasien yang mendapatkan terapi dengan menggunakan D penicillamine (45%) atau terapi kombinasi (36%) lebih banyak daripada pada pasien yang menggunakan Zinc (12%) P = 0.001 • Efek samping dari D penicillamine yang tercatat: maculo popular rash (8 kasus),elastosis perforans serpiginosa (1 kasus), pigmentasi (1 kasus), alopecia (1 kasus), altered taste (2 kasus), proteinuria (3 kasus), leukopenia dan atau trombositopenia (3 kasus) • Perburukan neurologi 3 pasien 2 pasien tremor dan 1 pasien dengan perburukan pada neurologi dan psikiatrik dengan perburukan fungsi hati • Efek samping Zinc nyeri pada bagian lambung da peningkatan ringan pada serum lipase dan amilase tanpa menunjukkan gejala pancreastitis Kesimpulan • Mengobati pasien Wilson Disease dengan penyakit hati ringan, yang didiagnosis pada masa kecil bahwa Peneliti menunjukkan monoterapi Zinc efektif dalam mengendalikan penyakit hati terkait Wilson Disease baik sebagai Lini pertama dan perawatan pemeliharaan pada pasien dengan Penyakit hati ringan VALIDITY Siapa subyek dan bagaimana metode sampling? Seluruh pasien dengan diagnosis penyakit Wilson Disease dengan Penyakit hati ringan yang tercatat di Rekam Medis di Bagian Divisi Hepatologi Departemen Pediatrik Fakultas Kedokteran Universitas Naples Federico II, Itali tahun 1984 samapai 2012 Metode sampling: Blok Randomization Apakah subyek bisa diikuti pada saat yang sama dalam perjalanan penyakitnya? Apakah kriteria inklusi dijabarkan dengan jelas? Apakah kriteria keluaran telah ditetapkan dan digunakan dengan baik? Ya Ya Tidak Subyek tidak diikuti selama perjalanan penyakit IMPORTANCY Seberapa besar kepentingan klinis penelitian ini? • Sebagai petunjuk terapi untuk penyakit langka Wilson Disease dengan penyakit hati ringan yang terdiagnosa sejak kanak kanak Apakah hasil penelitian dapat menjawab masalah di lingkungan saya? • Ya APPLICABILITY Apakah hasil penelitian dapat diterapkan pada pasien yang dihadapi? Apakah perlakuan yang diberikan dapat dilakukan dengan mudah di lingkungan saya? Apakah potensi manfaat yang ada pada terapi ini lebih besar dari potensi bahaya untuk pasien saya? Ya Ya Ya Perlakuan yang diberikan dapat dengan mudah dilakukan Zinc bisa didapatkan dengan mudah di lingkungan saya TERIMA KASIH MOHON ASUPAN
