Nikotin Nama IUPAC : (S)-3-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)pyridine Nama lain : Nicotina; Nicotinum; Nikotiini; Nikotin; Nikotinas Rumus kimia : C10H14N2 BM : 162.2 (Martindale 36th Ed., p.) Sifat Fisika Kimia Nikotin murni merupakan cairan tidak berwarna dengan titik didih 246- 247 °C, membeku pada suhu di bawah -79 °C. Densitas 1,009 g/cm3 pada suhu 20 °C. Dalam bentuk basanya cukup mudah menguap dengan tekanan penguapan 4,25 x 10-2 mmHg. Konsentrasi nikotin pada fase uap, berdasarkan metode Bubbling Point adalah ± 28 ppm pada suhu 25 °C. Nikotin bersifat higroskopis dan sangat mudah bercampur dengan air, etanol, etil eter, dan sebagian besar pelarut organic. Nikotin memiliki pKa1 = 3,09 atau 4,23 dan pKa2 = 8,18 atau 9,13. Log P dalam bentuk alkaloid nonionic adalah 0,93. (Krieger, 2001) Stabilitas Nikotin dapat berubah warna menjadi kecoklatan akibat terjadinya paparan cahaya dan oksigen. (Martindale 28th Ed., p.) Kelarutan No. 1 Derivat Nikotin Kelarutan Sumber Nicotine base Campura air pada T < 60 °CSangat larut dalam alkohol, kloroform, eter, petroleum eter, kerosene, dan minyak Merck Index 13th Ed e-book, 2001 Larut dalam airCampur dalam alkohol terhidrasi Martindale 36th Ed, 2009, p. 2352 2 Nikotin HCl – Merck Index 13th Ed e-book, 2001 3 Nikotin Dihidroklorida Sangat larut dalam air dan alcoholHampir tidak larut dalam eter Merck Index 13th Ed e-book, 2001 4 Nikotin Sulfat Larut dalam air dan alkohol Merck Index 13th Ed e-book, 2001 5 Nikotin Tartrat Sangat larut dalam alkohol dan air Merck Index 13th Ed e-book, 2001 6 Nikotin (Zinc Klorida)2Monohidrat Sangat larut dalam airSedikit larut dalam alkohol dan eter Merck Index 13th Ed e-book, 2001 7 Nikotin Salisilat Larut dalam alkohol atau air Merck Index 13th Ed e-book, 2001 8 Nikotin Polakrilax – Merck Index 13th Ed e-book, 2001 9 Nikotin Resinat Praktis tidak larut dalam air Martindale 36th Ed, 2009, p. 2352 Farmakologi Nikotin memiliki mekanisme kerja seperti asetilkoloin pada reseptor nikotinik ganglia (NN) dan menimbulkan EPSP (excitatory postsynaptic potential) awal yang mencapai ambang rangsang sehingga terjadi perangsangan ganglion. EPSP (depolarisasi) yang persisten kemudian menimbulkan hambatan ganglion (desensitisasi kolinoseptor). Kimia Nikotin merupakan alkaloid alam berbentuk cairan, tidak berwarna, suatu basa yang mudah menguap (volatile base) dengan pKa = 8,5. Zat ini berubah warna menjadi coklat dan berbau mirip tembakau setelah bersentuhan dengan udara. Kadarnya dalam tembakau antara 1 – 2 %. Farmakokinetik Nikotin mudah diabsorbsi melalui mukosa dan kulit. Bioavailabilitas nikotin secara per oral rendah karena metabolism lintas pertama. Nikotin didistribusikan secara luas dan dapat melalui Blood Brain Barrier (BBB) dan plasenta dan ditemukan dalam ASI. Waktu paruh nikotin sekitar 1 sampai 2 jam. Nikotin dimetabolisme terutama di hati melalui isoenzyme P450 – CYP2A6 sitokrom untuk cotinine dan nikotin-N-oksida. Nikotin dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Farmakodinamik Nikotin bekerja pada ganglion simpatis maupun parasimpatis dan memiliki efek bifasik terhadap ganglion (merangsang dan menghambat). Takikardi dapat terjadi karena perangsangan ganglion simpatis atau hambatan ganglion parasimpatis, hal yang sebaliknya mendasari terjadinya bradikardi. Nikotin dapat merangsang medulla adrenaldengan akibat pelepasan katekolamin yang menimbulkan takikardi dan kenaikan tekanan darah. Perangsangan ganglion terjadi dengan dosis kecil, tibul EPSP awal yang mencapai ambang rangsang dan menimbulkan potensial aksi; kemudian dengan dosis yang lebih besar terjadi EPSP (depolarisasi) yang persisten, yang menimbulkan desensitasi reseptor sehingga terjadi penghambatan ganglion. Efek bifasik ini juga terjadi pada medulla adrenal yang secara embriologik merupakan system ganglion simpatis. Pada otot rangka juga terjadi efek bifasik, tetapi efek perangsangan dengan cepat tertutup oleh efek paralisis yang terjadi juga karena desensitasi reseptor. Nikotin merupakan perangsang SSP yang kuat, yang akan menimbulkan tremor serta konvulsi pada dosis besar. Nikotin merangsang respirasi; pada dosis besar merangsang medulla oblongata diikuti dengan depresi; kematian akibat paralisis pusat pernafasan dan paralisis otot-otot pernafasan (perifer). Nikotin menyebabkan muntah melalui kerja sentral dan perifer. Kerja sentral melalui stimulasi CTZ (chemoreseptor trigger zone) di area postrema dari medulla oblongata. Nikotin dapat merangsang ganglion simpatis dan medulla adrenal serta menyebabkan pelepasan katekolamin dari ujung saraf simpatis yang mengakibatkan takikardi dan vasokonstriksi. Penggunaan pada jangka waktu lama dapat menebabkan hipotensi pada beberapa orang tertertu. Nikotin juga merangsang ganglion parasimpatis dan ujung saraf kolinergik pada usus, sehingga tonus usus dan peristaltis meningkat. Hal ini mendasari kebiasaan merokok sebelum ke kamar kecil pada individu tertentu. Mual, muntah dan kadang-kadang diare terlihat pada orang yang belum pernah terpapar nikotin sebelumnya. Nikotin dapat menyebabkan perangsangan sekresi air liur dan sekret bronkus disusul penghambatannya. (Farmakologi dan Terapi UI Edisi 5, 2007, p. 117-118) Mekanisme Aksi Mengurangi gejala akibat pengurangan atau penghentiaan penggunaan nikotin dengan cara menggunakan nikotin dengan kadar yang lebih rendah daripada saat mengonsumsi rokok. Indikasi Membantu penghentian pengonsumsian rokok (Smoking cessation atau Nicotine Replacement Therapy). Kontraindikasi Non-smoker, pasien pada fase post-MI, aritmia, angina pectoris kronis, active temporomandibular joint disease Trandermal Patch Dewasa : topical, 1 patck per hari, dosis awal 14-22mg/hari, secara bertahap dosis diturunkan dengan penggunaan patch dengan dosis 2-5 mo. (A to Z Drug Fact, e-book 2003, David S. Tatro) Efek Samping Gangguan system pencernaan (mual, muntah, dispepsia), sakit kepala, pusing, gejala seperti influenza, mulut kering, rash atau bintik-bintik merak, palpitasi (jarang), fibralasi jantung (jarang). Pada penggunaan patch dapat terjadi reaksi alergi pada kulit (harus dihentikan bila parah), vasculitis, perubahan tekanan darah, gangguan saat tidur, mimpi buruk, sakit pada daerah dada. (BNF 58, p. 281) Dosis Dewasa, di atas 18 tahun. Gunakan pada kulit yang kering dan tidak berambut. Ganti patch setiap 24 jam dan gunakan pada lokasi yang berbeda (hindari penggunaan pada area yang sama untuk penggunaan 24 jam). Pasien dengan kebiasaan merokok kurang dari 20 rokok per hari, diberi dosis awal 14 mg atau 21 mg per hari (tergantung keparahan gejala penghentian penggunaan rokok). Psien yang mengkonsumsi 20 atau lebih rokok per hari diberi patch dengan dosis awal 21 mg per hari; kurangi dosis secara bertahap. Pengurangan dosis setiap 3-4 minggu; evalusi pengobatan bila tidak tercapai selama 3 bulan. Periode pengobatan maksimal 6 bulan. (BNF 58, p. 281) Alasan Pemilihan Sediaan Patch : 1. Nikotin mengalami First Past Metabolism sehingga bioavailabilitasnya kecil, melalui rute pemberian secara transdermal dapat meningkatan bioavailabilitas nikotin. 2. BM nikotin 162,2 sehingga dapat berpenetrasi melalui kulit karena BM < 500. 3. Nikotin memiliki lipofilitas yang tinggi (0,93) sehingga dapat diabsorbsi oleh kulit yang memiliki membran sel yang bersifat lipid bilayer. 4. Pemberian secara transdermal menjamin kadar obat yang konstan pada waktu yang lama melalui pengaturan pelepasan obat melalui adhesive yang dibentuk.
