METABOLISME PORFIRIN DAN SINTESIS HEME Ema

METABOLISME PORFIRIN
DAN
SINTESIS HEME
Ema Qurnianingsih, dr., M.Si
Pendahuluan
• Suatu senyawa siklik  dibentuk
oleh 4 cincin pirol (pyrole) yang
dihubungkan melalui jembatan
methyne (=HC-)
• Memiliki ion logam yang terikat
pada atom nitrogen pada cincin
pirol
• Mis. Porfirin yang mengandung
besi  heme (pada hemoglobin)
SINTESIS HEME
• Terjadi di banyak sel yang memiliki
mitokondria, terutama :
– sel2 prekursor eritroid di sumsum tulang
(kec. Eritrosit matur  tdk punya
mitokondria) : 85 %
– Liver
• Tahapan reaksi :
– Reaksi kondensasi antara suksinil Ko-A dan glisin
 (α-amino-ß-ketoadipat)  dekarboksilasi 
α- aminolevulinat (ALA)
• Suksinil ko-A berasal dari siklus asam sitrat
• Memerlukan piridoksal fosfat  mengaktifkan glisin
• Enzim : ALA sintase
– Reaksi kondensasi 2 molekul ALA  porfobilinogen
• Enzim : ALA dehidratase
• Lokasi : sitosol
• Enzim ALA dehidratase sensitif terhadap timbal  inhibitor
– Reaksi kondensasi 4 molekul porfobilinogen (PBG)
 hidroxymethylbilane (HMB)
• Kondensasi dengan pola kepala berikatan dengan ekor
 linear tetrapyrole : hydroxymethylbilane
• Enzim : uroporfirinogen I sintase = PBG deaminase =
HMB sintase
– HMB  siklik
• Spontan  uroporfirinogen I
• Dikatalisis enzim uroporfirinogen III sintase 
uroporfirinogen III (dalam kondisi normal mayoritas)
– Dekarboksilasi uroporfirinogen  koproporfirinogen
• Enzim : uroporfirinogen dekarboksilase
• Dapat merubah uroporfirinogen I dan III
• Koproporfirinogen III  masuk mitokondria
– Perubahan koproporfirinogen III  protoporfirinogen
III
• Enzim : koproporfirinogen oksidase (hanya beraksi pada
koproporfirinogen tipe III)
• Proses : dekarboksilasi dan oksidasi
– Perubahan protoporfirinogen III protoporfirin III
• Enzim : protoporfirinogen III oksidase
– Inkorporasi ion besi pada protoporfirinogen III 
Heme
• Enzim : ferrochelatase (heme sintase)
Biosintesis
Heme
(lanjutan)
• Lokasi enzim biosintesis Heme :
– ALA sintase, koproporfirinogen oksidase,
protoporfirinogen oksidase, ferrochelatase 
MITOKONDRIA
– ALA dehidratase, uroporfirinogen I sintase,
uroporfirinogen III sintase, uroporfirinogen
dekarboksilase  sitosol
• Porfirinogen  tdak berwarna
• Porfirin  berwarna
• ALA sintase (ALAS) :
– Jenis ;
• ALAS1  di liver
• ALAS2  eritroid
– Regulasi sintesis ALAS1 di liver :
• Meningkat (derepresi)  bila kadar heme turun
Penurunan kadar heme dapat dipicu oleh senyawa kimia
asing (xenobiotics) mis. Obat2an, bahan tambahan dalam
makanan, polutan  o.k metabolismenya memerlukan
sitokrom P450 (hemoprotein)
• Menurun (represi)  pemberian glukosa, hematin
PORFIRIA
• Suatu kelainan dikarenakan keabnormalan pada
jalur biosintesis heme
• Genetik atau didapat
• Kelainan pada enzim biosintesis heme (kec. ALA
sintase dan ALA dehidratase)
• Gejala :
– Nyeri perut
– Gejala neurologis
– Fotosensitif
– Lab : ALA, PBG di urin meningkat
• Terapi : simtomatis
• Edukasi :
– Menghindari obat2an yang menginduksi sitokrom
P450 (mis. Barbiturat, griseofulvin)
– Menghindari berbagai xenobiotics lainnya
– Pemberian anti oksidan, mis. Beta karoten
– Pamakaian tabir surya
KATABOLISME HEME
• 1-2 x 108 eritrosit dipecah/jam
• Degradasi eritrosit  hemoglobin  heme
dan globin
• Globin  asam amino  sebagian besar
digunakan kembali
• Heme  besi (digunakana kembali) dan
porfirin (didegradasi)
DEGRADASI PORFIRIN
• Terutama di liver, limpa dan sumsum tulang
• Enzim : kompleks enzim heme oksigenase
• Bilirubin yang terbentuk pada jaringan perifer
dibawa ke liver melalui pembuluh darah dan
terikat dengan albumin  metabolisme lebih
lanjut
• Metabolisme bilirubin di liver, proses :
– Pengambilan bilirubin oleh sel parenkim liver
– Konjugasi bilirubin dengan glukoronat di retikulum
endoplasma
– Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu
• Bilirubin yang belum terkonjugasi  relatif
tidak larut dalam plasma  terikat dengan
albumin  meningkatkan kelarutan
• Kadar bilirubin >>  terikat secara ‘longgar’
dengan albumin  lepas  jaringan
• Konjugasi bilirubin di liver :
– Enzim : glucuronosyltransferase
– Menggunakan UDP-glucuronic acid sebagai donor
glucuronosyl  bilirubin diglucuronide
– Proses ini dapat diinduksi oleh fenobarbital
• Sekresi bilirubin terkonjugasi merupakan
transport aktif  empedu
– Melibatkan protein transpor : MRP-2, MOAT
– Dapat diinduksi oleh fenobarbital
• Bilirubin terkonjugasi  ileum & usus besar 
pelepasan glukoronat oleh enzim spesifik
bakteri usus (ß-glucuronidase)  reduksi
pigmen oleh bakteri usus  urobillinogen 
sebagian besar dioksidasi oleh bakteri usus (
urobilin  berwarna), sebagian kecil diserap
dan dire-ekskresikan ke liver (enterohepatic
urobilinogen cycle)
HIPERBILIRUBINEMIA
• Peningkatan kadar bilirubin dalam darah
• Penyebab :
1. Produksi bilirubin >> : anemia hemolitik, neonatal
“physiologic jaundice”, sindroma Crigler-Najjar  pre
hepatik
2. Kerusakan liver : oleh karena zat toksik/infeksi virus,
mis. Chloroform, CCl4, virus hepatitis, sirosis, dll 
hepatik
3. Obstruksi saluran empedu  post hepatik
No. 1 dan 2  bilirubin tak terkonjugasi >>
No. 3  bilirubin terkonjugasi >>
• Gejala : jaundice / ikterus
• Dalam keadaan normal : urobilinogen hampir
tidak dijumpai di urin
• Bilirubin tak terkonjugasi (larut lemak) 
dapat melewati blood brain barrier  otak
ensefalopati (Kernicterus)
• Bilirubin terkonjugasi (larut air)  >>  kadar
di urin >>
• Bila ada obstruksi saluran empedu  bilirubin
tidak dapat dikeluarkan ke saluran cerna 
feses pucat
Skema
Proses
Katabolisme
Bilirubin
Beserta
Beberapa
Penyebab
Jaundice