FARMAKOKINETIKA DISPOSISI OBAT

Pengantar
FARMAKOKINETIKA
DISPOSISI OBAT
I M. A. Gelgel Wirasuta
[C ](t ) = I (t ) * fd (t )
z
Pada model kompartemen terbuka, fungsi
konsentrasi obat dalam tubuh (plasma)
digambarkan sebagai perkalian antara
fungsi Input dan fungsi disposisi
z
z
Pengantar
Pengantar
z
z
Setelah obat mencapai
sistem sirkulasi sistemik,
maka bersama aliran darah
akan diedarkan keseluruh
tubuh
Peredaran obat di dalam
tubuh melalui dua proses
utama:
z
z
transpor obat bersama
aliran darah ”konveksi”
dan
transpor obat melewati
membaran
Fisiologis Distribusi obat
z
Fungsi input „I(t)“ dan proses ini
menggambarkan bagaimana suatu
xenobiotika mencapai sirkulasi sistemik
Fungsi disposis“fd(t)“ merangkum
poses distribusi dan eliminasi
z
z
Volum darah yang dipompakan
oleh jantung permenit dikenal
dengan “Curah Jantung (VJM)”
z VJM = 5,5 L/menit pada
istirahat
Tekanan sistole = 120 mm Hg,
mengakibatkan darah mengalir
liner dengan laju aliran 300
mm/sec melewati aorta.
z Pada laju aliran seperti ini
obat akan sangat cepat
tercampur dangan darah, dan
z Molekul obat akan terdifusi
sangat cepat → sistem
jaringan pembuluh kapiler
darah sampai pada ruang
interstisial → dan akhirnya
masuk kedalam sel melalui
membran sel menuju
sitoplasma sel
Pengaruh ukuran partikel
Terdapat banyak faktor yang dapat
mempengaruhi proses distribusi
z
faktor biologis:
z
z
z
z
laju aliran darah dari organ dan jaringan,
sifat membran biologis
perbedaan pH antara plasma dan jaringan
faktor sifat molekul xenobiotika
z
z
z
z
ukuran molekul
ikatan antara protein plasma dan protein jaringan
kelarutan
sifat kimia
1
Difusi dan tekanan hidrostatik
z
Difusi
Difusi dan tekanan hidrostatik
z
z
dQ − DAK
(Cp − Ct )
=
dt
h
z
z
z
z
z
Cp = konsentrasi obat di plasma
Ct = konsentrasi obat di jaringan
tanda minus menandakan transfer laju transfer obat dari
dalam pembuluh kapiler ke jaringan
Tekanan hidrostatika
z
z
z
z
menggambarkan perbedaan tekanan antara tekanan pada
akhir dari pembuluh kapiler arteri menuju jaringan dengan
tekanan pada pembuluh kapiler vena yang meninggalkan
jaringan
z
Tekanan Hidrostatik mengakibatkan:
z
z
z
Yaitu: 24 mm Hg
z
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan
obat oleh jaringan
z
Difusi merupakan jalur utama
transpor transmembran obat,
pengaruh difusi dan aliran darah
pada laju distribusi obat dapat
dikelompokkan:
z
Laju distribusi yang dibatasi
oleh laju aliran darah
z
z
Berlaku untuk obat-obat
dengan koefisien partisi
optimum (obat-obat non polar)
Obat-obat polar (dengan
koefisien partisi rendah)
umumnya memiliki laju difusi
yang lambat
menyebabkan penetrasi obat larut air menuju ruang
antar sel endotel juga mungkin menuju limpe.
sebagai gaya pendorong pada proses filtrasi di
glumerolus ginjal
aliran darah dari pembuluh kapiler arteri menuju
jaringan dan kembali menuju kapiler pembuluh
vena.
berpengaruh pada laju distribusi obat ke seluruh
tubuh.
Waktu paruh distribusi, laju aliran darah dan pengambilan
obat oleh jaringan
z
Waktu yang diperlukan oleh obat untuk terdistribusi sempurna
ditentukan oleh:
z
z
z
z
z
laju aliran darah
ukuran jaringan,dan
daya simpan jaringan terhadap obat tersebut
Waktu di atas biasanya dinyatakan dengan t½ distribusi,
Faktor penentu dirumuskan:
z
kd = Q/VR
z
z
Laju distribusi yang dibatasi
oleh permeabilitas obat
z
Konsekuensinya koefisien partisi obat merupakan faktor
penentu terhadap laju distribusi obat dalam tubuh
organisme
Difusi dan tekanan hidrostatik
Tekanan darah di dalam pembuluh kapiler rata-rata
(18 mm Hg) dan tekanan rata-rata di dalam jaringan
adalah (-6 mm Hg)
z
Koefisien partisi adalah ratio konsentrasi obat
dalam fase minyak (dalam praktis digunakan
oktanol) dengan konsentrasi obat dalam air (pH 7)
Difusi merupakan proses transpor transmembran
yang utama dalam sistem biologi
Difusi terjadi secara spontan dan tergantung pada
suhu
Proses pencapuran obat yang diakibatkan oleh laju
aliran darah bukan dimaksud dengan difusi
Difusi dan tekanan hidrostatik
z
Difusi
z
z
z
z
kd = konstanta laju distribusi
Q = laju aliran darah menuju organ
V = volume organ
R = ratio konsentrsi obat dalam organ dengan konsentrasi obat di darah
(vena)
R dioptimasikan dari harga koefisien partisi obat (oktanol/air)
t½ distribusi, = 0,693 / kd
2
Ikatan Protein
z
Merupakan ikatan obat dengan protein
plasma, jaringan, atau makromolekular lain
seperti melanin atau DNA membentuk suatu
kompleks obat-makromolekul
z
z
Ikatan Protein
z
Faktor-faktor yang berpengaruh pada ikatan protein obat
z
Obat
z
Protein
z
Afinitas antara obat dan protein meliputi besarnya tetapan asosiasi
Interaksi obat
z
z
z
bersifat reversible (ikatan kimia lemah: ikatan dipoldipol, ikatan hidrogen “gaya Van der Waals”
z
z
Protein utama yang berikatan dengan obat:
z
z
z
z
z
Albumin (BM = 65.000)
α-asam glikoprotein (BM = 44.000)
Lipoprotein (BM = 200.000 s/d 3.400.000)
Pengaruh iktan protein pada disposisi obat
z
Sifat fisikokimia obat
Konsentrasi obat dalam tubuh
Jumlah protein yang tersedia untuk ikatan obat protein
Kualitas atau sifat fisikokimia protein yang disintesa
Kompetisi obat dengan zat lain pada tempat ikatan protein
Perubahan protein oleh substansi yang memodifikasi afinitas obat
terhadap protein, sebagai contoh aspirin mengasetilasi residu lisin dari
albumin.
Kondisi patofisiologik dari pasien,
z
Sebagai contoh: ikatan obat protein dapat menurun pada penderita
uremia dan penderita penyakit hepatik
Pengaruh ikatan protein pada Vd
Vd = V B +
fB
VT
fT
z Vd
= volume distribusi
= Volume darah
z VT = Volume jaringan
z fB = fraksi obat bebas dalam darah
z fT = fraksi obat bebas dalam jaringan
z VB
Pengaruh ikatan protein pada Vd
z
Subjek dengan BB 70 kg,
z
z
Pengaruh ikatan protein pada Vd
z
volume darah = 8% dari BB (5,6 L),
volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
Hitung Vd obat secara normal 97% terikat protein darah, tetapi
mendadak didesak dan sekarang menjadi 95% terikat.
Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal
obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-97)/(100-97)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-95)/(100-97)*36,4
= 66,3 L
Subjek dengan BB 70 kg,
z
z
volume darah = 8% dari BB (5,6 L),
volume jaringan+cairan tubuh lain = 36,4 L.
Hitung Vd obat secara normal 50% terikat protein darah, tetapi
mendadak didesak dan sekarang menjadi 52% terikat.
Dianggap kadar obat bebas jaringan sama dengan kadar awal
obat bebas dalam darah
Jawab
Vd awal = 5,6 + (100-50)/(100-50)*36,4
= 42 L
Vd sesudah pendesakan = 5,6 + (100-52)/(100-50)*36,4
= 43,5 L
z
z
z
z
3
Hubungan obat dalam plasma – ikatan protein VS
distribusi dan eliminasi
z
Secara umum ikatan protein dapat
menurunkan klierens obat
z
Ikatan protein plasma meningkatan ukuran molekul
sehingga akan menurunkan laju difusi obat,
berakibat pada
z
z
z
Ikatan protein plasma mencegah obat memasuki hepatosit
sehingga akan menurunkan laju metabolisme obat
Ikatan protein plasma menghambat obat melewati
membran grumerolus
z Kinetika
ikatan protein-obat yang
reversibel dapat dinyatakan dengan:
ka
Obat + protein ←→
kompleks − obat − protein
ka
O + P ←→
PD
[
PD ]
Ka =
[P ][D]
Fenomena di atas secara keseluruhan dapat
menurunkan laju eliminasi obat yang juga
mengakibatkan perpanjangan waktu paruh
obat
Kinetika Ikatan Protein
z
Kinetika Ikatan Protein
Tetapat prilaku ikatan protein plasma “r”
mol obat terikat
r=
mol protein total
z Jika mol obat terikat = [PD] dan
z mol protein total = [P] + [PD]
r=
z
K a [D ]
r=
1 + K a [D ]
z
Kinetika Ikatan Protein
z Jika
terdapat n tempat ikatan bebas
yang identik per molekul protein, maka
r=
[PD ]
[P ] + [PD]
Substitusi [PD]=Ka[P][D], dan penyusunana kembali persamaan di
atas diperoleh
Persamaan di atas menggambarkan keadaan yang paling
sederhana, dimana 1 mol protein dalam kompleks 1:1
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat
Ikatan dengan Metode Grafik
z Metode
double reciprocal plot
Ka: derajat ikatan protein plasma
Ka besar → semakin banyak obat yang terikat
dengan protein (diperlukan dosis obat yang
besar untuk mendapatkan sejumlah
konsentrasi terapeutik yang cukup dari obat
bebas)
nK a [D ]
1 + K a [D ]
z Jika
juga terdapat n tetapan asosiasi,
maka
r=
n1 K a1 [D ] n2 K a 2 [D] n3 K a 3 [D ] nn K an [D ]
+
+
+
1 + K a1 [D ] 1 + K a 2 [D ] 1 + K a 3 [D ] 1 + K an [D]
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat
Ikatan dengan Metode Grafik
z Metode
Scatchard plot
4
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat
Ikatan dengan Metode Grafik
z Ikatan
obat-protein secara hipotetik
Penentuan Tetapan Ikatan dan Tempat
Ikatan dengan Metode Vivo
z
Gambar “Reciprocal” dan “Scatchard” tidak dapat
digunakan jika sifat dan jumlah protein yang pasti
dalam sistem percobaan tidak diketahui:
z
Prosen obat terikat sering dipakai untuk menyatakan jumlah
ikatan protein plasma
β=
z
z
[D]B = kons. Obat terikat-prot.plasma
[D]T = kons. Obat total dlm plasma
Substitusi persamaan dengan persamaan sebelumnya dan
penusunan kembali persamaan, diperoleh persamaan yang
analog dengan persamaan “Scatchard”
z
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan
Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
[D]B
[D ]T
[D]B
[D]
= nK a [P ]T − K a [D]B
Hubungan Antara Konsentrasi Protein dan
Konsentrasi Obat dalam Ikatan Protein
[D] dan [P] mempengaruhi [PD]
Pengaruh konsentrasi protein
menggambarkan kurva sigmoid,
dimana penambahan konsentrasi
protein akan meningkatkan
konsentrasi obat terikat sampai
maksimum
Pada [P] konstan (keadaan normal)
miningkatnya [D] akan mengakibatkan
menurunnya ß (fraksi obat terikat)
Peningkatan [D] mengakibatkan
peningkatan [PD] sampai batas jenuh,
berakibat konsentrasi obat bebas akan
meningkat secara cepat
Pada konsentrasi obat yang rendah
kapasitas ikatan protein masih cukup
tersedia, sehingga sebagian besar obat
terikat dengan protein
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein
z
Konsentrasi protein plasma dikendalikan oleh
sejumlah variabel:
z
z
z
z
z
z
Perubahan kualitas protein dapat mengakibatkan
perubahan afinitas protein,
z
z
Sintesa protein
Katabolisme protein
Distribusi albumin antara ruang intravaskular dan
ekstravaskular
Eliminasi protein plasma berlebihan terutama albumin
Kondisi patofisiologi pasien (penyakit, umur, trauma)
Penyakit hati dan ginjal dapat merubah kualitas protein
Sifat interaksi obat-obat dan obat-metabolit
z
Beberapa interaksi seperti ini dapat mengakibatkan
pendesakan ikatan protein
Kemaknaan Klinik Ikatan Obat Protein
z Contoh
z
z
Ikatan protein Obat A = 95%
Ikatan protein Obat B = 50%
z
pendesakan ikatan protein 5% berakibat
z
z
meningkatnya [A] bebas menjadi 10% (peningkatan
100%)
meningkatnya [B] bebas menjadi 55% (peningkatan
10%)
z implikasi
terjadi?
klinik apa yang mungkin
5