Biochemical Adaptations of Mammalian

Adaptasi Biokimia Mamalia yang Berhibernasi:
Mengeksplor Tupai sebagai Model Perspektif
Reversibel Resisten Insulin secara Alami
Noor Nailis Sa’adah
Anggari Linda D.
Kelompok 11:
12/340000/PBI/1078
12/340141/PBI/1085
PROGRAM STUDI BIOLOGI
PROGRAM PASCASARJANA FAKULTAS BIOLOGI
UNIVERSITAS GADJAH MADA
YOGYAKARTA
2013
Original Journal
Hibernasi
perubahan kondisi fisiologis yang
dipengaruhi oleh perbedaan
temperatur musiman.
memasuki periode panjang torpor;
temperatur tubuh rendah, tetapi sesekali
kembali normal (hanya sebentar sekali).
Salah satu contoh mamalia yang berhibernasi  tupai
Sebelum menghadapi hibernasi, tupai akan mengalami
hyperphagia untuk meningkatkan cadangan lemak di
tubuhnya.
Banyak
lemak di
tubuh
berat badan
naik
Saat cadangan
lemak sudah
mencukupi
memungkinkan
tupai bertahan
hidup selama
musim hibernasi
Tupai akan
memulai masa
hibernasi
Selama hibernasi, laju metabolisme dan respon
fisiologis (seperti bernafas dan detak jantung)
ditekan hingga level rendah
Selama hibernasi juga, tupai menjadi resisten
terhadap induksi insulin.
Resisten terhadap induksi insulin dalam kondisi
hyperinsulinemia inilah yang menyebabkan kondisi
seperti obesitas pada tupai.
Kasus resisten induksi insulin pada tupai selama
hibernasi, mirip pada kasus resisten induksi insulin
pada penderita DMT2.
Hanya saja, resisten induksi insulin pada DMT2
merupakan resisten induksi insulin non-revesibel;
sedangkan pada hibernasi, resisten induksi insulin
bersifat reversibel.
Setelah hibernasi selesai, semuanya akan kembali
normal.
Pada kondisi normal,
kenaikan glukosa
akan diseimbangkan
oleh adanya insulin.
Insulin akan mengubah
glukosa menjadi
glikogen.
Disregulasi pada proses metabolisme akan menyebabkan
gangguan pada homeostasis glukosa total tubuh, terjadinya
insensitivitas terhadap insulin, dan akhirnya terkena DMT2.
Pada tupai, level serum insulin mengalami kenaikan drastis
saat masa persiapan hibernasi dan akan terus naik sampai
pada bulan awal masa hibernasi, tetapi akan menurun
mendekati batas normal saat awal selesainya masa
hibernasi.
Sistem Transpor Glukosa secara Normal
• Salah satu jaringan utama untuk transportasi glukosa darah 
Otot rangka
• Protein transporter glukosa:
1. Transporter glukosa tipe 1 (GLUT-1)
2. GLUT tipe 4 (GLUT-4)  mengangkut ± 80% glukosa total
dari aliran darah ke otot rangka.
•
•
Setelah stimulasi insulin  GLUT-4 translokasi dari
intraseluler ke membran plasma  tempat penyerapan
glukosa.
Glukosa ditranspor ke myocyte  difosforilasi oleh hexokinase
menjadi glukosa-6-fosfat  mengalami glikolisis atau disimpan
dalam bentuk glikogen.
Functional glucose transport system, where transported glucose
is either stored via glycogenesis, or broken down via glycolysis
Akt Signaling Pathway Regulation
 Insulin  berikatan dengan ligan reseptor di membran sel  inisiasi
autofosforilasi dan aktivasi reseptor insulin  reseptor
menyebarluaskan respon biologis dengan mengaktifkan IRS melalui
fosforilasi.
 Ada 12 isoform IRS berbeda
 IRS-I  binding site untuk subunit regulator phosphatidylinositol 3kinase (PI3-K)
 Docking P13-K dengan IRS  mengaktifkan sisi katalitik P13-K 
fosforilasi dan menghasilkan phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate
(PIP3)  second messenger lipid yang dibutuhkan untuk aktivasi 3phosphoinositide-dependent protein kinase-1 (PDK1)
 PDK I  mengaktifkan Akt (protein kinase B)  sebuah
serin/treonin kinase yang terlibat dalam berbagai proses seluler,
termasuk pertumbuhan&differensiasi sel, kelangsungan hidup sel
dan metabolisme glukosa.
• Peran utama Akt  meningkatkan transportasi glukosa melalui
interaksi dg GLUT-4 dan memfasilitasi glikogenesis.
Akt Signaling Pathway Regulation in T2DM and Hibernation
• Pada DMT2  terjadi penurunan fosforilasi Akt ser473 
menyebabkan penurunan aktivasi Akt dan penurunan aktivitas
Akt pada GSK 3-β  menurunkan laju transpor glukosa dan
mengganggu glikogenesis dengan mengakiftakan GSK-3 β.
Hibernasi:
 Phospho Akt ser473 di hati menurun 57 dan 77% selama tahap
awal dan akhir hibernasi.
 Phospho Akt ser473 di otot rangka menurun 55%
 Penurunan kadar Phospho Akt ser473  penurunan aktivitas
enzim Akt pada otot rangka dan hati.
 Tahap awal setelah hibernasi  level Phospho Akt ser473
meningkat 3,2 kali lipat  reaktivasi jalur sinyal insulin dan
kembali tidak resisten terhadap insulin.
Transpor Glukosa pada DMT2
• Rattus norvegicus diabetes  penurunan ekspresi protein
GLUT-4 dalam otot rangka  penurunan Vmax dari aktivitas
transporter glukosa dalam membran plasma.
• Penelitian lain  tingkat ekspresi GLUT-4 relatif sama dalam
pasien diabetes dan non-diabetes menunjukkan bahwa
transportasi glukosa terganggu karena cacat dalam pengiriman
GLUT-4 ke membran plasma.
Gangguan secara keseluruhan proses transpor glukosa
menyebabkan hiperglikemia pada DMT2
T2DM glucose transport system, where insulin resistance inhibits the
activation of PI3-K, and disrupts the signal transduction pathway that
facilitates the translocation of GLUT-4 transporter. Accumulation of glucose
molecules leads to the onset of hyperglycemia.
Glucose Transport System in Hibernating Ground Squirrels
• Faktor transkripsi myocyte enhancer factor-2 (MEF-2) 
meningkat pada akhir hibernasi.
Mengatur pertumbuhan dan diferensiasi otot
MEF-2
Mengatur homeostasis glukosa otot dengan
meningkatkan ekspresi GLUT-4 melalui interaksi
dengan promotor gen GLUT-4.
• Aktivitas binding DNA MEF-2 menurun pada mice diabetes
kekurangan insulin  dapat dilakukan treatment insulin.
• Akhir hibernasi Ground Squirrels  MEF-2 dan aktivitas DNA
binding meningkat  berkorelasi dengan peningkatan ekspresi
GLUT-4.
•
•
Regulasi transportasi glukosa selama hibernasi  mirip dengan
mekanisme resistensi insulin reversibel.
Pentingnya potensi MEF-2 dalam menyelamatkan kekurangan
protein GLUT-4 pada pasien DMT2.
Regulasi PPAR-γ/PGC-1α pada MDT2 dan Hibernasi
• PPAR-γ  faktor transkripsi yang mengatur ekspresi gen yang
terlibat dalam diferensiasi adiposa.
• Aktivasi PPAR-γ  menginisiasi differensiasi sel-sel lemak yang
sensitif terhadap insulin
• PGC-α  koaktivator PPAR-γ dan fungsi biologis lainnya (biogenesis
mitokondria dan oksidasi asam lemak).

Cacat pada PPAR-γ  ditemukan pada DMT2  gejala
resistensi insulin yang parah  disfungsional metabolisme
adiposa.
Disfungsi mitokondria
Gangguan
metabolisme DMT2
Disregulasi PGC-1α  penurunan
ekspresi gen yang bertanggung
jawab untuk β-oksidasi asam lemak.
Penurunan fosforilasi oksidatif dan
oksidasi asam lemak  termasuk
reduksi aktivitas NADH-O2
oxidoreductase, citrate synthase, and
mitochondrial complex I
Akumulasi Fatty acy-Co, Diacylglycerol dan Ceramide
Resistensi insulin melalui inaktivasi substrat IR-1
T2DM PPAR-γ/PGC-1α signaling. Downregulation/dysfunctional PPAR-γ and PGC1α protein expression in T2DM results in the dysregulation of their respective
functions. These defects result in the downregulation of PPAR-γ/PGC-1α
downstream target genes, leading to the loss of mitochondrial oxidation capacities.
The decrease in mitochondrial fatty acid oxidation results in the dysfunction of fatty
acid metabolism, leading to the accumulation of free fatty acids.
• Regulasi PPAR-γ/PGC-1α  berperan dalam kelangsungan hidup
hibernasi.
• PPAR-γ ↑ pada jaringan adiposa coklat (BAT) selama ground
squirrels hibernasi.
Peningkatan ekspresi gen adipocyte
fatty acid binding proteins (A-FABP)
dan heart-type FABP (H-FABP)




Hibernator  mempertahankan BAT ↑ agar tidak menggigil
Peningkatan PPAR-γ  peningkatan translokasi lipid sbg bahan
bakar metabolik mll A-FABP.
Peningkatan PGC-1α  upregulasi gen yang terlibat dalam
biogenesis mitokondria trmsk NADPH-ubiquinone oxidoreductase
chain 2 (ND-2) and cytochrome c oxidase I (cox I).
Kenaikan ekspresi ND-2 dan gen COX I selama hibernasi 
peningkatan kapasitas β-oksidasi lipid mitokondrial
Hibernation PPAR-γ/PGC-1α signaling. The reversible activation
of lipid-based metabolism during hibernation is supported by an
enhanced PPAR-c and PGC-1a protein expression.
Perbedaan Pengaturan Metabolisme Lipid pada
Hibernasi dan DMT2
• Hibernasi :
 Peningkatan adiposa  peningkatan katabolisme lipid 
peningkatan ekspresi gen yang berperan dalam katabolisme
lipid.
 Sebagian besar proses metabolisme ditekan
 Metabolisme lemak sangat penting selama hibernasi
• DMT2:
 Multiple defect metabolism
 Penurunan kapasitas oksidatif metabolisme lipid 
disregulasi PPAR-γ/PGC-1α
 Peningkatan derivat asam lemak bebas yang terlibat dalam
resistensi insulin
Diskusi
1.
Pada Rattus norvegicus diabetes terjadi penurunan Vmax dari
aktivitas transporter glukosa, bagaimana maksudnya?
2.
Transpor glukosa tersebut termasuk transpor aktif atau pasif?
(Bapak Darussalam/1072)
Jawab :
1.
Pada Rattus norvegicus diabetes terjadi penurunan ekspresi
protein GLUT-4 dalam otot rangka. Protein GLUT tipe 4 (GLUT4) merupakan protein transporter glukosa yang berfungsi untuk
mengangkut ± 80% glukosa total dari aliran darah ke otot
rangka. Apabila terjadi penurunan jumlah protein GLUT-4, maka
akan terjadi penurunan kecepatn (Vmax) dari aktivitas transporter
glukosa dalam membran plasma.
2. Dalam jurnal ini disebutkan bahwa transpor glukosa dapat terjadi apabila
ada stimulan insulin.
 Insulin akan berikatan dengan ligan reseptor di membran sel sehingga
menginisiasi autofosforilasi dan aktivasi reseptor insulin.
 Reseptor menyebarluaskan respon biologis dengan mengaktifkan IRS
melalui fosforilasi. IRS-I merupakan binding site untuk subunit
regulator phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K).
 Docking P13-K dengan IRS akan mengaktifkan sisi katalitik P13-K
dengan fosforilasi dan menghasilkan phosphatidylinositol 3,4,5triphosphate (PIP3), yang merupakan second messenger lipid yang
dibutuhkan untuk aktivasi 3-phosphoinositide-dependent protein
kinase-1 (PDK1). PDK I akan mengaktifkan Akt (protein kinase B).
 Akt yang aktif akan menginisiasi translokasi GLUT-4 ke membran
sehingga bisa terjadi transpor glukosa.
 Dari penjelasan di atas dapat disimpulkan bahwa proses signaling
melibatkan fosforilasi sehingga transpor glukosa ini
membutuhkan energi berupa ATP dan termasuk transpor aktif.
Selain itu, transpor glukosa dari aliran darah ke otot rangka
harus difasilitasi oleh adanya protein GLUT-4.