Heterosiklis

SENYAWA AROMATIS
HETEROSIKLIS
N
N
Kuliah 2
CH3
Daun tembakau yang merupakan bahan pembuat
rokok, mengandung nikotina, suatu senyawa
aromatis heterosiklis
KIMIA ORGANIK 3
SENYAWA HETEROSIKLIS ?
 Senyawa heterosiklis adalah suatu senyawa
berkerangka siklis (cincin) yang tersusun dari
atom karbon ( C) dan atom lain, seperti
nitrogen (N), oksigen (O), dan belerang (S).
 Atom lain yang bukan karbon tersebut disebut
heteroatom
 Contoh senyawa heterosiklis
N
CH3
N
nikotina
Heteroatom N
BEBERAPA SENYAWA HETEROSIKLIS
CH 2OH
HO
O
O
CH 3
CH 2OH
H3C
N
NH 2
O
vitamin B 6
(piridoksol)
vitamin B 3
(nikotinamida)
N
N
N
Et
CH 3
kafein
O
N
HOCH 2
O
N
Fe+
O
H
Me
minyak maw ar
NH 2
N
pyrimetamina (antimalaria)
H
Me
NH 2
OH
HO
Me
Cl
N
N
N
CH 3
N
OH
Cl
-
N
vitamin C
(asam askorbat)
CO 2H
CO 2H
heme
KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS




BERDASARKAN SIFAT KEAROMATISAN: Senyawa
Heterosiklis Aromatis Dan Nonaromatis
BERDASARKAN KERANGKA CINCIN : Monosiklis
Dan Cincin Terpadu (Polisiklis)
JUMLAH HETEROATOM : Monoheteroatom Dan
Poliheteroatom
JENIS HETEROATOM : OKSA (berheteroatom O),
TIA (berheteroatom S), dan AZA (berheteroatom
N)
KLASIFIKASI SENYAWA HETEROSIKLIS
senyawa kafein berdasarkan sifat
kearomatisannya dapat dikelompokkan
sebagai senyawa heterosiklis aromatis,
berdasarkan kerangka cincinnya dapat
dikelompokkan sebagai senyawa
heterosiklis dengan cincin terpadu,
berdasarkan jumlah heteroatom yang
dimiliki tergolong senyawa heterosiklis
poliheteroatom dengan empat
heteroatom, dan berdasarkan jenis
heteroatomnya dapat dikelompokkan
sebagai senyawa aza.
TATANAMA SENYAWA HETEROSIKLIS




TATANAMA TRIVIAL
Merupakan sistem
penamaan nonsistematis
Lazimnya nama trivial
dilahirkan berdasarkan
pada sifat atau
sumbernya, dan tidak
merujuk pada strukturnya
Nama pirola (pyrrole)
berasal dari Bahasa
Yunani untuk ”fiery red”
(merah menyala), karena
warna khas yang muncul
bila batang pinus yang
mengandung pirol
dicelupkan dalam larutan
HCl.
4
3
N1
H
pirola
3
O1
S1
furan
tiofena
4
N
N
3
N1
pirimidina
N1
piridina
4
indola
5
7
4
N1
kuinolina
N
NH
1
isoindola
7
N
3
5
N
4
N9
H
purina
5
4
N
N
8
O1
piran
1
6
5
3
6
4
N1
H
N1
H
imidazola
N1
pirazina
2
3
4
2
6
N
1
isokuinolina
2
N
N1
8
pteridina
N3
TATANAMA SENY HETEROSIKLIS BERSUBSTITUEN



Untuk senyawa-senyawa heterosiklis bersubstituen, diperlukan
suatu sistem penomoran.
Sistem penomoran senyawa heterosiklis monosiklis dimulai dari
heteroatom, dilanjutkan dengan berputar mengelilingi cincin.
Untuk senyawa berkerangka cincin terpadu, penomoran
dimulai dari sebuah atom yang terletak pada posisi setelah
sambungan cincin, kecuali pada beberapa kasus, seperti pada
purina.
CH 3
5
Cl
4
4
3
Cl
6
2
6
N
1
CH 3
2,4-dimetilpiridina
8
N1
3,6-diklorokuinolina
TATANAMA PREFIKS-SUFIKS (Hantzsch-Widman)


Merupakan gabungan prefiks (awalan) yang
menunjukkan jenis heteroatom yang dimiliki, dan
akhiran yang menunjukkan ukuran cincin.
Awalan untuk setiap jenis heteroatom tersebut
adalah oksa (O), tia (S), atau aza (N), sedangkan
akhiran sesuai ukuran cincin tak jenuh yang dimiliki
adalah, irena (3), eta (4), ola (5), ina (6), atau
epina (7).
N
S
O
N
azeta
azina
tiirena
oksola
TATANAMA PREFIKS-SUFIKS


Keberadaan dua atau lebih heteroatom dengan jenis sama
ditunjukkan melalui awalan di-, tri-, tetra-, dst, sedangkan jika
berbeda jenis, heteroatom dengan prioritas lebih tinggi diberi
nomor lebih awal, dan juga disebutkan lebih awal. Urutan
prioritas adalah O > S > N.
Pada sistem heterosiklis dengan jumlah ikatan rangkap
maksimum, tetapi masih mempunyai sebuah atom jenuh pada
cincin, keberadaan atom jenuh tersebut ditunjukkan dengan
awalan H dan angka sesuai posisinya
H
N
S
N
H
N
1,2-tiazola
1H-azirina
1H-azola
O
2H-oksina
N
3H-azepina
TATANAMA PENGGANTIAN

Tatanama ini didasari prinsip penggantian satu atau lebih atom
karbon pada suatu sistem cincin karbon oleh heteroatom. Rangka
cincin karbon dinamai sesuai dengan aturan IUPAC, dan
heteroatom yang terdapat dalam cincin ditunjukkan sebagai
awalan. Nama awalan yang digunakan sama dengan sistem
tananama prefiks-sufiks, begitu pula dengan aturan-aturan yang
terkait dengan keberadaan dua atau lebih heteroatom.
N
N
S
N
N
1-tia-2,4-diazasiklopenta-2,4-diena
N
N
azabenzena
1,3-diazanaftalena
S
O
N
1,3-diazabenzena
O
oksasiklopentana
1-oksa-4-tiasikloheksa-2,5-diena
REAKSI-REAKSI SENYAWA HETEROSIKLIS
A. Reaksi pada Piridina, senyawa heterosiklis 6 anggota
• Piridina merupakan cincin datar dgn
6 anggota : 5 C sp2 dan 1 N sp2.
Ke-6-nya punya orbital p yang tegak
lurus dengan bidang cincin, dan
berisi satu elektron, mirip benzena.
• Benzena non polar, piridina polar.
• Dibandingkan benzena, piridina
mempunyai kereaktifan terhadap
elektrofil lebih rendah, sebaliknya
mempunyai kereaktifan lebih tinggi
terhadap nukleofil.

N

N
PIRIDINA SEBAGAI BASA / NUKLEOFIL

PEB pada N menyebabkan piridina bersifat basa / nukleofil : reaksi protonasi dan
N-alkilasi.
Sebagai basa
N
_
+
NH Cl
+ HCl
Sebagai nukleofil : SN2
N
piridinium klorida
+
NCH3
+ CH3I
I
N-metilpiridinium iodida
H
N
H
H
+
C
I
N
H
C
H
+
I
N
C
H
keadaan transisi
Sifat basa ini diperendah dengan keberadaan substituen penarik elektron,
terutama yang berada pada posisi , tetapi pada posisi 4 meningkatkan
kebasaan melalui mesomeri.
+
NMe 2
NMe 2
N+
H
N
H
-
I
H
H

H
REAKSI SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PADA PIRIDINA




Reaktivitas substitusi elektrofilik pada piridina sejuta kali lebih
rendah dibandingkan benzena.
Bila terjadi reaksi, substitusi berlangsung pada posisi 3.
Alkilasi dan asilasi Friedel-Crafts pada piridina tidak
berlangsung. Nitrasi berlangsung dengan hasil rendah, begitu
pula dengan klorinasi yang memberikan hasil tidak memuaskan.
Brominasi dapat berlangsung dengan baik pada temperatur
tinggi (130oC) menggunakan bromin dan asam sulfat berasap
untuk menghasilkan 3-bromopiridina.
H
N
+
+
Br
Br
Br
+
N
N +
H+
SUBSTITUSI NUKLEOFILIK PIRIDINA


Cincin piridina lebih miskin elektron dibandingkan
benzena, sehingga substitusi nukleofilik pada piridina
lebih mudah berlangsung. Tetapi hanya nukleofil yang
sangat kuat yang dapat mensubstitusi, yaitu sodamida
(NaNH2) atau organolitium (RLi).
Posisi substitusi yang paling disukai adalah posisi 2
dan 4.
Li
+
+ LiH
N
N
Na + -NH 2
N
N
NH Na +
+ H2
H 2O
+ NaOH
N
NH 2
MEKANISME SUBSTITUSI NUKLEOFILIK

Dalam reaksi antara piridina dengan sodamida, produk awalnya ialah
anion dari 2-aminopiridina. Diperlukan proses penambahan air untuk
memperoleh 2-aminopiridina. Selain 2-aminopiridina, reaksi ini juga
menghasilkan 4-aminopiridina, walaupun hanya diperoleh dalam jumlah
sangat sedikit
Tahap 1 :
-
+
- H-
+ H-
NH 2
NH 2
-N
N
N
H
Tahap 2 :
N
NH
-
+
HO
H
- OH
N
NH2
N
H
H
- H2
N
NH
-
POSISI SUBSTITUSI NUKLEOFILIK


Mengapa substitusi lebih banyak berlangsung pada posisi 2 atau 4,
dan tidak berlangsung pada posisi 3 ?
Zat-zat antara untuk substitusi pada posisi 2 dan 4 terutama
terstabilkan oleh sumbangan struktur resonansi dengan nitrogen
yang mengemban muatan negatif.
Posisi 2:
NH 2
-N
NH 2
N
H
H
Penyumbang utama
NH 2
N
H
Posisi 3:
H
- NH 2
N
H
-
NH 2
N
-
H
NH 2
N

Substitusi nukleofilik pada 2-bromopiridina atau 4kloropiridina lebih mudah berlangsung karena
terdapat gugus pergi baik, sehingga dapat
menggunakan nukleofil yang lebih lemah dari
sodamida atau organolitium, yaitu NH3.
NH 3
N
Br
N
2-bromopiridina
Cl
NH 2
NH 3
N
4-kloropiridina
N
NH 2
B. REAKSI PADA PIROLA, SENY HETEROSIKLIS LIMA ANGGOTA
• Pirola : cincin datar, jumlah elektron phi 6, 4 dari C
dan 2 dari N, jadi merupakan senyawa aromatis
• Pirola tidak bersifat basa, tetapi bersifat asam lemah
• Pirola bersifat polar dengan muatan positif parsial
pada nitrogen
NH
N
H
N
H
1,81 D
REAKSI PIROLA SEBAGAI ASAM



Pirola merupakan asam lemah (pKa =17,5)
Tingkat keasaman pirola dapat meningkat dengan keberadaan gugus penarik
elektron, terutama yang berada pada posisi 2 atau 5 (alias posisi ).
Sebagai asam lemah, pirola dapat bereaksi dengan basa kuat, seperti logam
Na, etilmagnesiumbromida dan alkillitium untuk menghasilkan produk pirola
dengan N tersubstitusi logam, seperti garam natrium pirola,
pirolmagnesiumbromida, atau 1-litiopirola.
N Na +
Na
NH
EtMgBr
eter
NMgBr
RLi
NLi
SUBSTITUSI ELEKTROFILIK PIROLA


Cincin pirola kaya elektron, pirola teraktifkan terhadap reaksi
substitusi elektrofilik, tetapi terdeaktifkan terhadap reaksi
substitusi nukleofilik. Reaksi substitusi elektrofilik pirola dapat
berlangsung dengan berbagai elektrofil: nitrasi, sulfonasi,
klorinasi, brominasi, asilasi atau alkilasi
Substitusi elektrofilik berlangsung pada posisi 2.
SO3
piridina
N
H
SO 3H
asam 2-pirolasulf onat
90%
N
H
HNO3
(CH3CO)2O
N
H
2-nitropirola
80%
NO 2
MEKANISME SUBSTITUSI ELEKTROFILIK
Substitusi elektrofilik terutama berlangsung pada
posisi 2, walaupun demikian produk substitusi pada
posisi 3 dan polisubstitusi juga dihasilkan.

2-substitusi
+ E+
+
(disukai)
N
H
N
H
E
H
+
E
H
N
H
+
N
H
3-substitusi
(tidak disukai)
N
H
E
H
+
E
H
+
N
H
E = NO 2, SO 3H, Cl, Br, R, COR
E
+ H+
N
H
E
H
N
H
E
+ H+
REAKSI PADAKUINOLINA, SENY HETEROSIKLIS CINCIN TERPADU



Kuinolina adalah suatu senyawa heterosiklis dengan cincin
terpadu yang mempunyai struktur mirip naftalena, tetapi
terdapat heteroatom N pada posisi 1.
Kuinolina mengandung struktur cincin nitrogen yang berprilaku
mirip cincin piridina.
Kuinolina tergolong senyawa aromatis, ditunjukkan oleh jumlah
elektron  kuinolina (= 10 elektron) yang memenuhi aturan
Huckel, 4n + 2, dengan n = 2
N
N
REAKSI-REAKSI KUINOLINA

BEBERAPA REAKSI KUINOLINA ANALOGI DENGAN PIRIDINA. PROTONASI
(MENGHASILKAN GARAM), N-ALKILASI (MENGHASILKAN GARAM
KUARTERNER), DAN SUBSTITUSI NUKLEOFILIK KHUSUSNYA PADA POSISI 2
DAN 4.
HCl
reaksi asam-basa
N H+
Cl
BF
3
pembentukan kompleks
N
BF
N
CH
3
3
I
N-alkilasi
N+
CH
(CH
I
-
3
3 ) 3 Li
reaksi substitusi nukleofilik
N
C(CH
)
3
SUBSTITUSI ELEKTROFILIK KUINOLINA



Substitusi elektrofilik pada kuinolina lebih mudah berlangsung
dibandingkan pada piridina.
Substitusi tidak berlangsung pada cincin yang mengandung nitrogen
(terdeaktifkan), tetapi pada posisi 5, 8, atau keduanya.
Elektrofil yang dapat bereaksi dengan kuinolina adalah NO2+, Br+, SO3H+.
NO 2
HNO3,H2SO4
0oC
+
N
52%
NO 2
Br
48%
N
Br2, AlCl3
80oC
N
N
SULFONASI KUINOLINA

Sulfonasi kuinolina menghasilkan asam 8-kuinolinsulfonat bila reaksi
dilangsungkan pada 90oC (produk kontrol kinetika), akan tetapi pada 300oC,
asam 6-kuinolinsulfonat yang dihasilkan (produk kontrol termodinamika).
SO3H
H2SO 4, SO 3
N
90oC
H2SO 4
300 oC
N
N
SO3H
asam 6-kuinolinsulf onat
asam 8-kuinolinsulf onat
E
N
SO3H
N
SO3H
N
Koordinat Reaksi
SINTESIS SENYAWA HETEROSIKLIS AROMATIS

Sintesis cincin piridina
Pada rute A, diperoleh
starting materialnya adalah
senyawa karbonil
berhidrogen  dan suatu
aldehida. Kedua senyawa
tersebut diperlukan untuk
memperoleh senyawa 1,5
dikarbonil yang dapat
dilakukan melalui dua tahap
reaksi kondensasi aldol.
Senyawa 1,5 dikarbonil
inilah yang selanjutnya
mengalami siklisasi
membentuk cincin piridina
dengan bantuan ammonia.
Pada rute B, bahan dasar
yang diperlukan adalah
suatu senyawa 1,3dikarbonil, ammonia, dan
senyawa karbonil
berhidrogen .
Analisis retrosintesis
A
+ NH 3
N
H
N
N O
H2
O O
+
+
O
O
seny . karbonil
berhidrogen 
+
O N
H
O
aldehida
B
N
ammonia
1,5-dikarbonil
seny . 1,3 karbonil
tak jenuh
O
O
N
H2
seny . karbonil
berhidrogen 
NH 3 +
ammonia
O
O
1,3- dikarbonil
O
seny . karbonil
berhidrogen 
CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI ANALISIS
RETROSINTESIS RUTE A (SINTESIS HANTZSCH).


Digunakan suatu -ketoester (sebagai senyawa karbonil
berhidrogren ), aldehida, dan ammonia.
Rute reaksi melibatkan pembentukan senyawa 1,5-dikarbonil
jenuh melalui dua tahap reaksi kondensasi aldol, dilanjutkan
dengan reaksi siklisasi yang melibatkan ammonia
CO 2Et
CO 2Et
H2CO +
Et2NH
CH 2
H2C
COMe
Me
Et2NH
COMe
CO 2Et
EtO 2C
MeCOCH2CO2Et
C
CO 2Et
EtO 2C
NH3/EtOH
Me
O O
Me
N
Me
MEKANISME REAKSI SINTESIS HANTZSCH
O
O
C
OCH2CH3
HC
C
C
Et2NH
H
O
- H+
CH3
OCH2CH3
C
OCH2CH3
HCH
HC
HC
C
O
O
O
CH3
O
O
H+
CH2
O
C
CH3
O
O
C
EtO 2C
H3C
H2N
H
H
EtO 2C
CO 2Et
C
C
H
NH 3
OH O
CH 3
EtO 2C
C
CH2
OCH2CH3
H
C
Et2NH
CH3
CH3
OCH2CH3
O
HC
C
O
OH
C
- H2O
CH3
C
OCH2CH3
C
CH2
O
C
CH 3
O
O
C
O
CO 2Et
EtO 2C
CO 2Et
H3C
N O
H2
C
OCH2CH3
O
- H+
H
C
-H2O
HC
C
H
H3C
CO 2Et
H
C
CH 3
H3C
N
H
H
CH 3
OH
- H2O
EtO 2C
H3C
CO 2Et
N
H
CH 3
CH3
CONTOH SINTESIS CINCIN PIRIDINA YANG DIDASARI
ANALISIS RETROSINTETIS RUTE B


Bahan dasar (starting material) yang diperlukan
adalah senyawa 1,3-dikarbonil, ammonia, dan
senyawa karbonil berhidrogen .
Pada contoh ini, digunakan pentan-2,4-dion sebagai
senyawa 1,3-dikarbonil sekaligus sebagai senyawa
karbonil berhidrogen , dan ammonium asetat.
CH 3
CH 3
O
O
H3C
O
NH4OCCH3
H3C
O
NH2
H3C
CH3
CH3
O
COCH3
O
H3C
N
CH3
MEKANISME REAKSI CONTOH RUTE B
CH3
CH3
O
O
H 3C
NH3 + HOCCH3
NH4+ -OCCH3
O
CH3
H
O
O
H
H 2N
H 3C
- H2O
OH
O
H3C
NH 2
H3C
O
CH 3
O
CH 3
CH 3
CH3
O
O
H
H3C
CH 3 OH
N
N
CH 3
O
O
H3C
N
CH 3 H
O
CH 3
CH 3
-H2O
H3C
O
- H2O
OH
H
CH 3
CH 3
H3C
CH 3 -
O
- H+
N
CH 3
CH 3
H3C
N
H
CH 3
O
CH 3
SINTESIS CINCIN PIROLA


Sintesis Paal-Knorr menggunakan senyawa 1,4-dikarbonil dan suatu amina
primer
Dalam sintesis ini senyawa 1,4-dikarbonil berperan sebagai elektrofil, pada
tahap awal reaksi dengan amina, maupun siklisasi. Pembentukan ikatan 
pada tahap siklisasi terjadi tatkala gugus amina zat antara melakukan
serangan nukleofilik ke gugus karbonil.
R2NH 2 +
R1
R1
O

R1
O
R1
N
R2
Mekanisme reaksi :
R1
R2NH 2 + R1
O
HO
O
R1
O
NH
R2
OH
HO
R1
N
R2
R1
R1
- 2 H2O
R1
N
R2
R1
SINTESIS CINCIN KUINOLINA

Sintesis Combes menggunakan turunan benzena tersubstitusi sebagai bahan
awal. rantai samping dibangun dan proses siklisasi berlangsung pada posisi
ortho benzena yang bebas dari substituen. Sebagai contoh adalah
R
O
O
2 H+
+
R
NH 2
N
R
1,3-diketon
anilina

R
Mekanisme
O
O
O
R
R
O
_
+
NH 2
R
N
H
1,3-diketon
anilina
+
O
R
O
+
R
OH
H
- H2O
H
- 2 H+
+
R
R
R
OH
- H2O
N
H+
-H2O
H
R
H
R
R
N
R
H
2 H+
N
OH
N
+
H
R
N
R