terapi tertarget dan diagnostik pada kanker - Biotrends

BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
TERAPI TERTARGET DAN DIAGNOSTIK PADA KANKER
SEBAGAI SALAH SATU PENDUKUNG KONSEP
PERSONALIZED TERAPI
DESRIANI
Laboratorium Biologi Molekular KeSehatan dan Diagnostik
Pusat Penelitian Bioteknologi LIPI
Jl. Raya Bogor KM 46, Cibinong 16911.Kabupaten Bogor, Jawa Barat, Indonesia.
Email: [email protected]
S
el tumor memiliki DNA yang
berbeda dengan sel normal.
Perubahan DNA pada sel
tumor menyebabkan
pertumbuhan dan pembelahan sel
yang sangat cepat sehingga
menyebabkan kanker. Perubahan
DNA yang terjadi antara satu
pasien dengan pasien dengan
jenis kanker yang sama akan
berbeda-beda satu sama lainnya.
Adanya perbedaan ini disadari
kemudian akan berpengaruh
terhadap perilaku biologis dari sel
tumor, seperti: sinyal
pertumbuhan mandiri, tidak
sensitive terhadap sinyal
penghambatan pertumbuhan,
mampu menghindari apoptosis,
potensi replikasi yang tidak
terbatas, angiogenesis, invasi dan
metastasis, serta lolos dari reaksi
immune didalam tubuh. Sehingga
akan memberikan konsekwensi
tumor yang diidap oleh pasien
kanker tersebut. Diharapkan
pengobatan akan langsung ke
target, aman dan efektif.
Terapi tertarget sebagai bagian
dari personalized terapi.
Salah satu komponen pendukung
personalized terapi adalah terapi
tertarget. Terapi tertarget adalah
obat yang bekerja secarasi
Gambar 1. Usulan pendekatan sistem pengobatan yang presis iterhadap pasien kanker(Yan et al., 2011;
Qiang et al., 2011; Gerber et al., 2008; Olsen et al., 2014; Dietel et al., 2015)
pada akhir abad ke 20, bahwa
tumor diregulasi oleh multi faktor,
perkembangan yang multi step
dan penyakit yang bersifat
sistemik. Mutasi yang ditimbulkan
pada onkogen, hilangnya gen yang
meregulasi tumor, ataupun
ekspresi gen yang abnormal
menyebabkan instabilitas genom
pada sel tumor. Hal ini yang
klinis dan konsekwensi terapi yang
signifikan berbeda terhadap
prognosis dan responterapi yang
diberikan padatiappasien yang
berbeda. Adanya keragaman ini
memunculkan konsep
personalized terapi, artinya
pengobatan yang presisi diberikan
kepada pasien sesuai dengan
kondisi genetis, dan klinis dari
9
tostastik, memblok pertumbuhan
dan penyebaran kanker melalui
interferensi dengan molekul
spesifik yang terlibat didalam
pertumbuhan, perkembangan dan
penyebaran tumor. Terapi
tertarget memiliki toksisitas yang
rendah dan dapat digunakan
untuk jangka waktu yang lama.
Berbeda dengan terapi tertarget,
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
kemoterapi bekerja secara tidak
2. Mengidentifikasi gen yang
secara spesifik tidak hanya
mengalami mutasi yang
terhadap seluruh sel kanker tetapi
produk proteinnya memegang
juga terhadap sel normal yang
peranan penting terhadap
membelah dengan kecepatan
pertumbuhan kanker. Sebagai
tinggi,dan bersifat sitotoksik
contoh adalah sel yang
dikarenakan membunuh sel
berperan terhadap signaling
targetnya. Sebagai tambahan,
protein pertumbuhan BRAF
kemoterapi juga dapat
yang berada apabila dalam
meningkatkan instabilitas genom
bentuk mutan dikenal sebagai
sel tumor, yang akan
BRAF V600E pada banyak
berpartisipasi pada proses
kanker kulit atau melanoma.
adaptasi tumor terhadap obat
Vemurafenib (zelboraf) adalah
kemoterapi. Adanya toksisitas
terapi tertarget yang telah
obat dan efek samping dari
disetujui untuk mengobati
kemoterapi menjadikannya
pasien penyakit ini. 3.
sebagai faktor pembatas, sehingga
Abnormalitas pada kromosom
sulit untuk dilaksanakan secara
sebagai akibat dari
tuntas oleh pasien kanker terkait.
penggabungan gen yang
menghasilkan protein fusi, juga
dapat sebagai biomarker terapi
tertarget. Imtinibmesylate
(Gleevec) yang merupakan
terapi tertarget untuk fusi
protein BCR-ABL pada sel
leukimia. (American society of
clinical oncology,
www.cancer.net; National
Cancer Institute.,
www.cancer.gov)
Saat ini banyak terapi tertarget
yang telah disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA). Terapi
tertarget dapat berupa molekul
dengan ukuran kecil, monoclonal
antibody, polipeptida dan
susbtansi lain yang dapat
Upaya untuk menentukan target
pada terapi tertarget dapat
dilakukan dengan beberapa
pendekatan berikut:
1. Mengidentifikasi protein yang
diproduksi dalam jumlah yang
besar. Identifikasi dapat
dilakukan dengan
membandingkan jumlah
protein yang dihasilkan oleh sel
normal dan sel kanker. Protein
dengan jumlah yang besar
pada sel kanker akan dapat
digunakan sebagai target yang
potensial, terutama apabila
diketahui terlibat didalam
pertumbuhan dan pertahanan
sel. Sebagai contoh adalah
protein HER-2 yang
diekspresikan dalam jumlah
yang besar pada sejumlah sel
kanker. Terapi tertarget dapat
dilakukan menggunakan
trastuzumab atau dikenal
dengan merek dagang
Herceptin yang telah diakui
untukt pengobatan kanker
payudara dan kanker perut
yang mengalami over ekspresi
HER-2.
Tabel 1. Terapi tertarget pada kanker, antibody monoclonal, yang
telah disetujui of FDA.
10
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
menginterferensi lintasan sinyal
spesifik yang meregulasi perilaku
sel tumor sehingga dapat
menghambat pertumbuhan
tumor. Antibodi monoclonal akan
menyasar pada target dengan
ukuran besar yang berada diluar
sel ataupun pada permukaan sel.
Sedangkan molekul kecil
menyasar pada target didalam
sel.Terapi tertarget bekerja
dengan target sebagai berikut:
hormone, inhibitor sinyal
transduksi, modulator ekspresi
gen, induserapotosis, inhibitor
angiogenesis, immunoterapi.
Beberapa obat-obatan terapi
tertarget yang telah disetujui oleh
FDA dapat dilihat pada Tabel 1
dan 2 dibawah ini:
Diagnostik sebagai bagian dari
personalized terapi.
Disamping terapi tertarget,
diagnostik merupakan salah
komponen penting pendukung
terlaksananya personalized terapi
pada kanker. Pemahaman
mengenai mekanisme molecular
kanker meningkat pada beberapa
tahun belakangan ini. Hal ini
kemudian berimbas terhadap
ditemukannya target baru untuk
terapi dan pengobatan kanker
yang beriringan terhadap
penemuan tes diagnostiknya.
metoda immuno histo chemistry
(IHK) untuk penentuan positif
HER-2 pada pasien kanker
payudara sub type HER-2. Pada
tahun 1998, FDA telah menyetujui
obat ini dengan merek dagang
Herceptin dan assay IHK (Dako
Denmark A/s, Glostrup, Denmark).
Pada skema dibawah ini dapat
dilihat tahapan pencarian dan
penemuan obat dan diagnostiknya
yang berjalan secara beriringan.
Ada 4 kriteria yang ditetapkan
oleh FDA untuk diagnostik yang
terkait dengan terapi:
1. Memiliki kemampuan untuk
Contoh penemuan terapi baru
mengidentifikasi pasien yang
yang parallel terhadap penemuan
akan mendapat manfaat dari
diagnostiknya adalah penemuan
produkterapi.
antibody monoclonal trastuzumab 2. Dapat mengidentifkasi pasien
dan
yang beresiko terhadap terapi
yang diberikan
3. Dapat mengidentifikasi pasien
yang aman dan efektif
terhadap pengobatan
4. Dapat memonitor respon
pasien terhadap pengobatan
yang diberikan
Dengan memanfaatkan teknologi
diagnostic, juga akan dapat
diterapkan individualized titration
sehingga dosis obat yang efektif
untuk pasien dengan manfaat
yang maksimal dapat
dilaksanakan. (Philips et al., 2006;
Olsen et al., 2014; Dietel et al.,
2015; Myers et al. 2016)
Personalized terapi di China
Tabel 2. Terapi tertarget pada kanker, molekul kecil, yang telah
disetujui of US FDA. (Gerber et al., 2008; Myers et al.
2016)
11
Di China, market diagnostic
berada pada angka US$ 3 milyar
pada tahun 2013. Tercatat
perusahaan asing yang
mendominasi pasaran diagnostic
di China adalah Roche, Seimens, J
and J, Beckman, Sysmex, bio
Merieux, Thermo Fisher, Allere.
Yang menarik di China,
perusahaan diagnostic local juga
BioTrends Vol.7 No.2 Tahun 2016
turut meramaikan pasar
diagnostic nya, seperti:Mindray,
Diruim Kehua, Snibe, Maker,
Leadman, Biosino, Autobio.
Perkembangan diagnostic juga
diiringi dengan perkembangan
penemuan terapi tertarget yang
cukup pesat di China. Hal ini
ditandai dengan ditemukannya
beberapa target terapi
sepertitrans-retinoic acid yang
menginduksi differensiasi sel
leukemia. Dr. Luo Yong Zhang
yang mengembangkan endostatin,
Dr. Chen Zhi Nan
mengembangkan antibody
monoclonal untul kanke rhati. Dr.
Peng Zhao Huo yang
mengindustrilaisasi gen terapi
pertama human p53 adenovirus.
Dan yang terbaru adalah produksi
Conmana yang merupakan obat
dengan molekul kecil ditargetkan
kepada kanker paru pada stadium
lanjut oleh perusahaan farmasi di
China. Dapat kita lihat, pesatnya
industri diagnostic berjalan
menjadi contoh bagi kita, dengan
relevance. Nature Cancer
keuletan dan tekad yang kuat
Gene Therapy: 417 – 430.
telah berhasil menjadi pemain di
negrinya sendiri bahkan turut
Gerber DE. 2008. Targeted
berperan sebagai salah satu
therapies: A new
rakasasa yang merajai pasar obatgeneration of cancer
obatan dan diagnostic dunia.
treatments. American
Sudah saatnya generasi muda
Family Physician 77: 311Indonesia untuk bangkit dan
319.
berubah. Mari kita tingkatkan
kemampuan diri kita, turut
National Cancer Institute.
memberi kontribusi dengan
Targeted Cancer Therapies.
kemampuan terbaik kita agar kita
2014. Accessed at
jangan menjadi penonton dinegeri
www.cancer.gov/cancertopi
kita sendiri.
cs/factsheet/Therapy/targe
ted on May 4, 2016.
Daftar Pustaka
Myers MB. 2016. Targeted
American Society of Clinical
therapies wit companion
Oncology. Understanding
diagnostics in the
Targeted Therapy. 10/2015.
management of breast
Accessed at
cancer : current
www.cancer.net/navigating
perspective.
-cancer-care/how-cancerPharmacogenomics and
treated/personalized-andpersonalized medicine : 8targeted16.
therapies/understandingOlsen D and Jorgensen JT. 2014.
Companion diagnostics for
targeted cancer drugsclinical and regulatory
aspect. Frontiers in
Oncology 105: 1-8.
Gambar 2. Model dan tahapan penemuan obat dan diagnostic
yang berjalan secara parallel.
Philips KA, Bebber SV, Issa AM.
2006. Diagnostics and
biomarker development:
priming the pipeline. Drug
Discovery Nature 105: 463469.
Qiang L, XiaoShi Z, YiXin Z. 2011.
Targeted and personalized
tharepy for cancer: Theory
and practice in China.
Dietel M, Johrens K, Laffert MV, et
Science China, Vol 54: 1081Lalu bagaimana dengan
al. 2015. A 2015 update on
1084.
Indonesia? Indonesia dengan
predictive molecular
jumlah penduduk yang besar akan
pathology and its role in
Yan L, Rosen N, Arteaga C. 2011.
menjadi pasar yang empuk untuk
targeted cancer tharapy: a
Targeted Cancer Therapies.
produk-produk diagnostik dan
review focusing on clinical
Chin J Cancer, Vol. 30 Issue
obat-obatan. China dapat
1: 1-4.
parallel dengan insutri terapi
tertarget di China. (Qiang et al. ,
2011)
targeted-therapy on May
10, 2016.
12