KONSENSUS PPHI

KONSENSUS
PPHI
Tentang
PANDUAN TATA LAKSANA INFEKSI
HEPATITIS B KRONIK
26 Agustus 2006
Perhimpunan Peneliti Hati
Indonesia i
Daftar isi
•
Latar Belakang Konseptual
1
•
Evaluasi & Penatalaksanaan Pasien dengan Infeksi HBV
3
•
Preventif
7
•
Konseling Hepatitis B
16
•
Pengobatan
19
•
Rekomendasi Tata Laksana Infeksi Hepatitis B
35
•
Referensi
39
•
Tentang Metode Pembuatan Konsensus PPHI
45
Team Editor
•
dr. Poernomo Boedi Seti awan, SpPD-KGEH
•
dr. Ali Djumhana, SpPD-KGEH
•
Prof. dr. H. Nurul Akbar, SpPD-KGEH
•
Prof. Laurentius A. Lesmana, Ph.D, SpPD-KGEH, FACP, FACG
Konsensus ini dibuat pada tanggal
26 Agustus 2006 di Hotel Shangri-La Jakarta
Persiapan dan penyusunan buku ini didukung oleh
PT Bristol-Myers Squibb Indonesia Tbk.
ii
Kata Pengantar
Konsensus penatalaksanaan infeksi hepatitis B di Indonesia telah
selesai disempurnakan dengan beberapa perubahan sesuai data publikasi
terbaru. Seperti diketahui prevalensi hepatitis B tertinggi di dunia terdapat di
daerah Asia Pasifik sehingga penelitian terkini mengenai sejumlah aspek
infeksi hepatitis B umumnya berasal dari negara dari Asia Pasifik. Dengan
adanya obat baru untuk pengobatan hepatitis B kronik serta data angka
kejadian karsinoma hati yang berhubungan dengan kadar HBV-DNA serum
menyebabkan begitu cepatnya kebutuhan menyempurnakan konsensus
penatalaksanaan hepatitis B kronik di negara kita.
Sudah menjadi keharusan bagi para dokter untuk selalu terus mengikuti
perkembangan dan kemajuan terbaru dalam penanganan kasus hepatitis B
kronik.
Pada kesempatan ini pengurus besar PPHI ingin mengucapkan terima
kasih kepada dr. Poernomo Boedi Setiawan dan dr. Ali Djumhana yang
telah bekerja keras memperbaiki dan menyempurnakan buku konsensus
ini.
Semoga buku konsensus mengenai penatalaksanaan hepatitis B kronik
ini akan bermanfaat bagi seluruh dokter dan instansi terkait dalam
menangani kasus hepatitis B kronik
Jakarta, 9 Oktober 2006,
Prof. Laurentius A. Lesmana, Ph.D, SpPD-KGEH, FACP, FACG
Ketua PB Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia
PERHIMPUNAN PENELITI
HATI INDONESIA
iii
LATAR BELAKANG KONSEPTUAL
Virus Hepatitis B, patogenesis dan perjalanan penyakit
Infeksi kronik virus hepatitis B (HBV) merupakan masalah yang serius
karena penyebarannya di seluruh dunia dan kemungkinan terjadinya gejala
sisa, khususnya di wilayah Asia-Pasifik yang prevalensinya tinggi. Di Asia
Pasifik, infeksi HBV biasanya terjadi melalui infeksi perinatal atau pada
awal masa kanak-kanak, dan penderita dapat juga terinfeksi virus
hepatotropik lainnya secara bersamaan.
Pemahaman yang lebih baik di bidang biologi molekuler dan
patogenesis HBV telah menemukan covalently closed circular DNA
(cccDNA) yang memegang peranan dalam terjadinya infeksi kronik HBV
yang menetap. HBV sendiri biasanya tidak sitopatogenik. Infeksi kronik
HBV merupakan suatu keadaan dinamis dimana terjadi interaksi antara
virus, hepatosit dan sistem imun penjamu(1).
Tersedianya pemeriksaan HBV DNA yang lebih baik dan pemahaman
yang lebih baik mengenai genom HBV, siklus replikasi virus dan respon
imun pejamu telah merubah pemahaman konsep perjalanan alami penyakit
infeksi kronik HBV dari pembagian 2 atau 3 fase di pertengahan tahun
1980an menjadi 4 fase pada saat ini. Keempat fase tersebut adalah: (i)
immune tolerance (ii) immune clearance, (iii) inactive HBsAg carrier state
(iv), reactivation of HBV replication/HBe-negative chronic hepatitis B. Fase
immune tolerance ditandai dengan keberadaan HBeAg, kadar HBV DNA
yang tinggi, kadar ALT yang normal dan gambaran histologi hati yang
normal atau perubahan minimal. Pada fase ini, yang dapat berlangsung 1
sampai 4 dekade serokonversi spontan atau karena pengobatan sangat
jarang terjadi (< 5% / tahun). Fase immune clearance ditandai dengan
keberadaan HBeAg, kadar HBV DNA yang tinggi atau berfluktuasi, kadar
ALT yang meningkat dan gambaran histologi jaringan hati menunjukkan
keradangan yang aktif. Hal penting sebagai outcome dari fase immune
clearence adalah terjadinya serokonversi HBeAg menjadi Anti HBeAg.
1
Fase inactive HBsAg carrier state ditandai dengan HBeAg yang negatif,
Anti HBe positif, kadar HBV DNA yang rendah atau tidak terdeteksi (<
100.000 lU/mL), gambaran histologi hati menunjukkan fibrosis hati yang
minimal atau hepatitis yang ringan. Lama fase ini tidak dapat dipastikan,
dan menunjukkan prognosis yang baik bila cepat dicapai oleh seseorang
penderita. Beberapa penderita pada fase ini masih dapat mengalami
reaktivasi. Fase keempat yaitu reactivation of HBV DNA replication /HBeAg
negative chronic hepatitis B ditandai dengan HBeAg negatif, Anti HBe
positif, kadar HBV DNA yang positif atau dapat dideteksi, kadar ALT yang
meningkat serta gambaran histologi hati menunjukkan proses nekro
inflamasi yang aktif (2). Perjalanan penyakit hepatitis B kronik yang HBeAg
negatif dengan HBV DNA positif di wilayah Asia-Pasifik masih belum
banyak diteliti, namun reaktivasi hepatitis dan progresivitas penyakit
memang terjadi. (3) Derajat beratnya penyakit, luas, lama dan frekuensi
perubahan lobulus hati selama reaktivasi hepatitis cenderung untuk
menentukan hasil akhir penyakit dan pembersihan HBV (2).
Pentingnya kadar serum HBV DNA telah disampaikan pada studi
“REVEAL HBV” yang menyatakan bahwa peningkatan kadar serum HBV
DNA (>10.000 kopi/mL) adalah prediktor risiko yang penting dan tidak
terkait dengan kadar HBeAg, kadar ALT dan sirosis hati terhadap terjadinya
karsionoma hepatoseluler (KHS) (4).
Walaupun penyebaran genotipe HBV berbeda-beda dalam wilayah
Asia-Pasifik dan terdapat perbedaan bermakna dalam karakteristik klinik
dan virologi (termasuk respons terhadap terapi) antara pasien dengan
genotipe yang berbeda (5), namun jelas bahwa dalam setiap kasus,
pembersihan virus akan menyebabkan pengurangan atau pencegahan
terhadap kerusakan hati dan sangat penting dalam pencegahan
progresivitas penyakit.
Sejak Konsensus Tatalaksana Hepatitis B di Indonesia dibuat tahun
2004, maka pada saat ini lamivudine, adefovir dipivoxil, entecavir dan
pegylated interferon a 2a telah diterima di banyak negara sebagai obat
2
untuk hepatitis B kronis, dan juga telah dipublikasikan konsensus
penatalaksanaan hepatitis B kronik Asia-Pasifik (up date 2005), sehingga
diperlukan pula pembaharuan dari konsensus tersebut.
EVALUASI DAN PENATALAKSANAAN
PASIEN DENGAN INFEKSI HBV
Evaluasi awal
Evaluasi awal pasien dengan infeksi HBV meliputi anamnesis dan
pemeriksaan fisik, dengan penekanan khusus pada faktor-faktor risiko
terjadinya infeksi gabungan, penggunaan alkohol, riwayat keluarga dengan
infeksi HBV, dan kanker hati. Pemeriksaan laboratorium harus mencakup
pemeriksaan fungsi hati, petanda replikasi HBV, dan uji-uji untuk infeksi
gabungan dengan HCV, dan HIV pada orang-orang yang berisiko (Tabel 1).
Tabel 1.
Evaluasi Awal
•
Anamnesis dan pemeriksaan fisik
•
Tes laboratorium untuk menilai fungsi hati - pemeriksaan darah lengkap
termasuk hitung trombosit, panel hati dan waktu protrombin
•
Tes replikasi HBV—► HBeAg/anti-HBe, HBV DNA (bila perlu)
•
Tes untuk menghilangkan kemungkinan penyebab infeksi yang lain
pada hepar - anti HCV
•
Tes untuk skrining KHS —AFP, PIVKA (bila perlu) dan pada pasien
risiko tinggi USG.
•
Bila memungkinkan, dilakukan biopsi hati untuk menentukan tingkat
(grade) dan stadium (stage) penyakit hepar - pada pasien yang
termasuk kriteria hepatitis B kronik.
Pemantauan dilakukan pada keadaan:
1. Hepatitis B kronik dengan HBeAg-positif, HBV DNA >105 kopi/mL (bila
ada), dan ALT normal
-
periksa ALT setiap 3-6 bulan
3
-
jika ALT > 1-2 kali BAN N, periksa ALT setiap 1-3 bulan
-
jika dalam tindak lanjut ALT naik menjadi > 2 kali BANN selama 3-6
bulan dan disertai HBeAg (+), HBV DNA >105 kopi/mL,
pertimbangkan untuk biopsi hati dan terapi.
2. Status HBsAg pengidap inaktif (HBeAg -, kalau dapat diperiksa HBV
DNA -)
-
tes ALT setiap 6-12 bulan
-
jika ALT naik > 1-2 kali BAN N, periksa serum HBV DNA dan
pastikan bukan disebabkan oleh hal yang lain
-
pertimbangkan skrining KHS pada populasi yang berisiko
Vaksinasi untuk hepatitis A harus diberikan seperti yang direkomendasikan oleh Centre for Disease Control ke orang-orang dengan hepatitis B
kronik. (6) Skrining pravaksinasi untuk antibodi hepatitis A (total atau Ig G)
harus dipertimbangkan jika prevalensi infeksi di masyarakat hampir
melebihi 33%. (6)
REKOMENDASI 1
Rekomendasi untuk vaksinasi hepatitis A pada penderita dengan infeksi
HBV.
Semua penderita hepatitis B kronik yang tidak imun terhadap hepatitis A
sebaiknya mendapat 2 dosis vaksinasi hepatitis A dengan jarak 6-18 bulan.
Pemeriksaan HBV DNA
Metode pemeriksaan HBV DNA yang cocok untuk pemeriksaan awal
pasien dengan infeksi kronik HBV masih kontroversi. Nilai acak 105 kopi/mL
dipilih sebagai kriteria diagnostik untuk hepatitis B kronik pada konferensi
NIH (1). Namun demikian, terdapat beberapa masalah dengan definisi ini.
Pertama, pemeriksaan untuk mengetahui HBV DNA secara kuantitatif
belum distandarisasi dengan baik (Tabel 2). (7,8). Kedua, beberapa pasien
dengan hepatitis B kronik mempunyai kadar HBV DNA yang berfluktuasi
yang dapat turun dibawah 105 kopi/mL.
4
Tabel 2.
Pemeriksaan
HBV-DNA
Branched DNA
(Bayer)
Hybrid capture
(Digene)
Liquid
hybridization
(Abbot)
PCR-Amplicor
(Roche)
Volume Sensitifitas*
sample
Pg/mL kopi/mL
(µL)
10
2.1
7x105
30
1000
100
0.5
0.02
1.6
x105
1.4
5 x10s
4.5 x105
Linearitas
kopi/mL
Genotip
Koefisien
independent variasi (%)
7x105-5x105
A,B,C,D,E,F
6-15
2x105-1x105
5x105-3x105
5x105- 1x105
4x105- 1x105
A,B,C,D
10-15
Detects gen D
12-22
better than A
(A),B,C,D,E
14-44
[8 x10s] …
50
0.001 4 x102
4x105- 1x105
Cobas: -105
Taqman: -10’°
10-50
<50
50-1x109
Molecular
A-F
Beacons
Diadaptasi dari Zuezem S. (9)
* 1 pg HBV DNA = 283,000 kopi (-3x105 ekuivalen genom viral)
… batas deteksi yang dikoreksi
5-10
Pemeriksaan amplifikasi kuantitatif (PCR) dapat mendeteksi kadar HBV
DNA sampai dengan 102 kopi/mL tapi hasil dari pemeriksaan ini harus
diintepretasikan dengan hati-hati karena ketidakpastian arti perbedaan
klinis dari kadar HBV DNA yang rendah itu. Berdasarkan pengetahuan dan
definisi sekarang tentang hepatitis B kronik, pemeriksaan standar dengan
batas deteksi 105-106 kopi/mL sudah cukup untuk evaluasi awal pasien
dengan infeksi HBV kronik. Untuk evaluasi keberhasilan pengobatan maka
tentunya diperlukan standar batas deteksi kadar HBV DNA yang lebih
rendah dan pada saat ini adalah yang dapat mendeteksi virus sampai
dengan < 104 kopi /mL.
REKOMENDASI 2
Rekomendasi mengenai pemeriksaan HBV DNA
2.1.
Pemeriksaan HBV-DNA tidak diperlukan untuk menegakkan
diagnosis awal.
2.2.
Pemeriksaan
HBV-DNA
sebagai
tanda
keberhasilan
terapi
menggunakan metode yang dapat mendeteksi kadar virus sampai
dengan < 104 kopi/mL.
5
Biopsi Hati
Tujuan dari biopsi hati adalah untuk menilai derajat kerusakan hati serta
menyingkirkan kemungkinan penyebab lainnya. Sebuah panel internasional dari para pakar merekomendasikan diagnosis histopatologi
hepatitis kronik harus termasuk etiologi, derajat aktivitas nekroinflamasi dan
derajat/luas fibrosis (10). Beberapa sistem penilaian numerik telah ditetapkan untuk dapat membuat perbandingan statistik dari aktivitas nekroinflamasi dan fibrosis (11-13). Hasil temuan gambaran histologi dapat
membantu memperkirakan prognosis (14).
Namun demikian, harus diketahui bahwa gambaran histologi hati dapat
membaik secara bermakna pada pasien yang merespons terapi anti virus
secara menetap atau serokonversi pada yang HBeAg secara spontan.
Gambaran histologi hati dapat memburuk secara cepat pada pasien
dengan eksaserbasi berulang atau hepatitis flare. Pada umumnya, biopsi
hati tidak diperlukan kecuali kalau dipertimbangkan untuk diberikan
pengobatan dengan indikasi tertentu.
Biopsi hati dapat digunakan untuk pengecatan immunohistokemikal
untuk HBsAg dan antigen inti virus hepatitis B (HBcAg).
REKOMENDASI 3
Rekomendasi mengenai biopsi hati
Biopsi hati tidak harus dilakukan untuk penilaian awal maupun hasil
pengobatan antivirus pada hepatitis B kronik.
Tindak lanjut pasien yang tidak diterapi
Pasien HBeAg positif dengan kadar HBV DNA serum tinggi tapi kadar
ALT normal harus dipantau dengan selang waktu 3-6 bulan (Tabel 1).
Pengawasan yang lebih sering harus dilakukan bila kadar ALT meningkat.
Eksaserbasi penyakit hati dilaporkan terjadi sampai 40% dari penderita
yang sebelumnya mengalami HBsAg kliren secara spontan (15 -18). Pada
pasien dengan HBeAg tetap positif dan kadar HBV-DNA lebih tinggi dari 105
6
kopi/mL dalam periode 3-6 bulan sesudah terjadi peningkatan kadar ALT
harus dipertimbangkan untuk dilakukan biopsi hati.
REKOMENDASI 4
Rekomendasi untuk memantau pasien dengan infeksi HBV kronik:
4.1 Pasien HBeAg positif dengan peningkatan kadar ALT > 2 xBANN dapat
diobservasi selama 3 bulan untuk memberi kesempatan terjadinya
serokonversi HBeAg ke anti-HBe secara spontan sebelum diberikan
terapi antivirus.
4.2 Pasien dengan infeksi Hepatitis B inaktif (ALT normal) harus dipantau
test biokimia hati secara periodik (setiap 3 bulan) sebab penyakit hati
dapat menjadi aktif bahkan setelah sekian tahun tenang.
4.3 Pasien yang memenuhi kriteria hepatitis B Kronis (serum HBV-DNA
>105 kopi/mL) dan terjadi peningkatan ALT yang menetap atau
berfluktuasi harus diperiksa lebih lanjut dengan biopsi hati.
PREVENTIF
Upaya preventif merupakan hal terpenting karena merupakan upaya
yang paling cost-effective. Secara garis besar, upaya preventif dibagi dua
yaitu upaya yang bersifat umum dan upaya yang lebih spesifik (imunisasi
HBV).
Kebijakan Preventif Umum
1. Uji tapis donor darah dengan uji diagnostik yang sensitif.
2.
Sterilisasi instrumen secara adekuat-akurat. Alat dialisis digunakan
secara individual. Untuk pasien dengan HVB disediakan mesin
tersendiri. Jarum disposable dibuang ke tempat khusus yang tidak
tembus jarum.
3.
Tenaga medis senantiasa mempergunakan sarung tangan.
4.
Perilaku seksual yang aman.
5.
Penyuluhan agar para penyalah guna obat tidak memakai jarum secara
bergantian
7
6.
Mencegah kontak mikrolesi, menghindar dari pemakaian alat yang
dapat menularkan HVB (sikat gigi, sisir), berhati-hati dalam menangani
luka terbuka.
7.
Skrining ibu hamil pada awal dan pada trimester ke-3 kehamilan,
terutama ibu yang berisiko terinfeksi HVB. Ibu hamil dengan HVB (+)
ditangani terpadu. Segera setelah lahir bayi di-imunisasi aktif dan pasif
terhadap HVB.
8.
Skrining populasi risiko tinggi tertular HVB (lahir di daerah hiperendemis, homoseksual, heteroseksual, pasangan seks berganti-ganti,
tenaga medis, pasien diálisis, keluarga dari penderita HVB kronis,
kontak seksual dengan penderita HVB).
REKOMENDASI 5
Rekomendasi untuk pencegahan umum
5.1 Melaksanakan kewaspadaan universal di fasilitas kesehatan.
5.2 Perilaku seksual yang aman
5.3 Penyuluhan cara pemakaian jarum suntik yang aman terhadap
penyalah guna obat
5.4 Skrining ibu hamil & skrining populasi risiko tinggi
Kebijakan Preventif Khusus
Pelaksanaan program imunisasi pada bayi di negara endemis tinggi
berhasil menurunkan prevalensi infeksi HBV dan KHS (karsinoma
hepatoseluler) seperti di Taiwan, Gambia, Alaska, dan Polynesia.
Implementasi imunisasi bayi secara rutin akan menyebabkan terbentuknya
imunitas terhadap infeksi HBV di populasi luas serta menurunkan risiko
transmisi ke kelompok lainnya.
IMUNISASI PASIF
Hepatitis B immune globulin (HBIg) dibuat dari plasma yang
mengandung anti HBs titer tinggi (> 100000 lU/ml) sehingga dapat
memberikan proteksi secara cepat meskipun hanya untuk jangka waktu
8
yang terbatas (3-6 bulan). Pada orang dewasa, HBIg diberikan dalam waktu
48 jam pasca paparan HBV. Pada bayi dari ibu pengidap HBV, HBIg
diberikan seyogyanya bersamaan dengan vaksin HBV di sisi tubuh berbeda
dalam waktu 12 jam setelah lahir. Kebijakan ini terbukti efektif (85-95%)
dalam mencegah infeksi HBV dan mencegah kronisitas (19- 20) sedangkan
dengan vaksin HBV saja memiliki tingkat efektivitas 75%. Bila HBsAg ibu
baru diketahui beberapa hari kemudian, HBIg dapat diberikan bila usia bayi
≤ 7 hari.
HBIg tidak dianjurkan untuk diberikan sebagai upaya pencegahan
pra-paparan. HBIg hanya diberikan pada kondisi pasca paparan (profilaksis
pasca paparan) pada mereka yang terpapar HBV melalui jarum/
penyuntikan, tertelan atau terciprat darah ke mukosa atau ke mata, atau
kontak seksual dengan penderita HBV kronis. Namun demikian,
efektivitasnya akan menurun bila diberikan 3 hari setelah paparan.
Umumnya, HBIg diberikan bersama vaksin HBV sehingga selain
memberikan proteksi secara cepat, kombinasi ini juga memberikan proteksi
jangka panjang.
Berikut ini dikemukakan algoritma tatalaksana profilaksis pasca
paparan pada tenaga medis yang terpajan pada sumber yang diperkirakan
menderita infeksi HBV.
9
Gambar 1. Algoritma
Profilaksis pasca paparan
Cara terpapar
Perkutaneus
Tidak
Profilaksis (-)
Bukan Perkutaneus
Ya
Sumber
penularan
HBsAg (+) ?
Kondisi
memerlukan
profilaksis?
Tidak
Ya/?
Tidak
Kontak rentang
terhadap VHB?
Profilaksis (-)
Ya/?
Ambil darah kontak untuk pemeriksaan
HBlg 0,06 mg/kg dan vaksin HBsAg
pada sisi tubuh yang berbeda
Tak perlu
tatalaksana
lanjutan
+
Periksa anti HBs kontak
Imunisasi dilengkapi
dengan dosis
Ke-2 dan ke-3
10
Kebijakan imunisasi pada needle stick injury
Bila sumber penularan adalah HBsAg dengan HBeAgnya positif, maka
22 - 31% akan mengalami gejala klinis hepatitis akut dan 37 - 61% terbukti
mengalami sero-evidence terhadap infeksi HBV (Tabel 3). Kebijakan
imunisasi pada needle stick injury dapat dilihat pada (Tabel 3)
Kebijakan imunisasi pada needle stick injury
Tabel 3.
Tatalaksana bila sumber penularan
HBsAg +
HBsAg ??
Kontak yang
terpapar
Imunisasi (-)
HBIg x2 atau HBIg & Bila sumber penularan berisiko
vaksin
tinggi, perlakukan seperti HBsAg +
Imunisasi (+)
(Responder)
Tidak perlu
profil`aksis
Tidak perlu profilaksis
Imunisasi (+) HBIg x2 atau HBIg & Bila sumber penularan berisiko
Non responder
vaksin
tinggi, perlakukan seperti HBsAg +
Kontak seksual dengan pasien terinfeksi HBV
Kebijakan tergantung dari kondisi sumber penularan. HBIg diberikan
dalam waktu <14 hari sesudah kontak terakhir. Kebijakan imunisasi pada
kontak seksual dapat dilihat pada tabel 4.
Kebijakan imunisasi pada kontak seksual
Tabel 4.
Riwayat imunisasi
individu yg terpapar
Sumber Penularan:
HBV Akut
Sumber Penularan:
Carrier
Tidak pernah imunisasi/
Anti HBs (-)
HBIg 0.06 ml/kg atau
HBIg & vaksin atau
Periksa anti HBs bila
risiko tinggi
HBIg & vaksin atau
Periksa anti HBs bila
risiko tinggi
Imunisasi (+)
Tidak perlu profilaksis
Tidak perlu profilaksis
Lupa : periksa anti HBs
Anti HBs (-):
HBIg & vaksin
Anti HBs (-):
HBIg & vaksin
11
REKOMENDASI 6
Rekomendasi untuk pencegahan khusus
6.1 Pemberian HBIg bukan merupakan upaya profilaksis pra paparan
6.2 Pemberian HBIg untuk profilaksis pasca paparan terindikasi bila
6.2.1.
terpapar sumber penularan HBsAg (+) atau diduga keras /
berisiko tinggi terinfeksi HBV
6.2.2.
orang yang terpapar belum pernah imunisasi HBV atau belum
memiliki anti HBs
6.3 HBIg dianjurkan untuk diberikan kepada neonatus terlahir dari ibu HBV
(+), tenaga kesehatan terpapar darah pengidap HBV, dan kontak
seksual dengan pengidap HBV
6.4 HBIg diberikan < 48 jam pada needle stick injury, < 14 hari pada kontak
seksual
IMUNISASI AKTIF
Tujuannya adalah memotong jalur transmisi melalui program imunisasi
bayi baru lahir dan kelompok risiko tinggi tertular HBV. Tujuan akhirnya
adalah (1) menyelamatkan nyawa minimal 1 juta jiwa/tahun; (2)
menurunkan risiko KHS akibat HBV; dan (3) eradikasi virus.
Sasaran dan strategi imunisasi aktif HBV
Prioritas utama adalah bayi baru lahir. Vaksinasi diberikan segera
setelah lahir dalam waktu 12 jam pertama. Keuntungan strategi ini adalah
memotong transmisi dini HBV dan meningkatkan cakupan imunisasi.
Sasaran lainnya adalah:
•
Semua bayi dan anak, remaja, yang belum pernah imunisasi (catch up
immunization). Anak yang belum pernah imunisasi, harus secepatnya
menjalani catch up immunization, paling lambat usia 11-12 tahun.
Imunisasi pada usia pra-pubertas dikaitkan dengan pola perilaku yang
dapat meningkatkan risiko HBV.
•
Individu berisiko terpapar HBV berdasarkan profesi kerja yang
bersangkutan.
12
•
Orang dewasa berisiko tertular HBV.
•
Tenaga medis dan staf lembaga cacat mental.
•
Pasien hemodialisis (imunisasi diberikan sebelum terapi dialisis
dimulai)
•
Pasien yang membutuhkan transfusi darah/produk darah secara
berulang.
•
Penyalah guna obat.
•
Homoseksual dan biseksual, pekerja seks komersial, orang yang baru
terjangkit penyakit akibat seks (STD), heteroseksual dengan pasangan
berganti-ganti.
•
Kontak serumah dan kontak seksual dengan pengidap HBV.
•
Populasi dari daerah insidens tinggi HBV.
•
Individu yang bepergian ke area endemis HBV.
•
Kandidat transplantasi (imunisasi diberikan pra transplantasi).
Dosis dan jadwal pemberian
Tabel 5 memperlihatkan imunisasi HBV pada bayi baru lahir cukup
bulan. Bila ibu HBsAg positif, dianjurkan untuk memberikan baik imunisasi
aktif maupun pasif.
Pola pemberian imunisasi hepatitis B pada bayi
Tabel 5.
HBsAg IMUNIIBU
SASI
(+)
DOSIS
EngerixB 10 pg/0.5 ml;
HBVax-ll:5 jjg; (0.5 ml)
Aktif
JADWAL
(Bulan)
KETERANGAN
0, 1,6
< 12 jam pertama
Uniject
Pasif HBIg: 0.5 ml
(“)/?*
Aktif
EngerixB 10 |jg (0.5 ml);
HBVax-ll: 5 |jg (0.25)
< 12 jam pertama
0, 1.6
Segera
setelah lahir
Uniject 10 Mg/0.5 ml
13
Catatan : •
•
Vaksin dapat dipertukarkan tanpa akan mempengaruhi
imunogenisitas
Pada pasien koagulopati penyuntikan segera setelah
memperoleh terapi faktor koagulasi, dengan jarum kecil (no
< 23), tempat penyuntikan ditekan minimal 2 menit.
•
Status HBV ibu semula tidak diketahui tetapi bila dalam 7
hari terbukti ibu HBV, segera beri HBIg
•
Bayi prematur: bila ibu HBsAg (-) imunisasi ditunda sampai
bayi berusia 2 bulan atau berat badan sudah mencapai 2
kg.(18, 21)
Pada bayi kurang bulan, respons imun masih belum efektif. Bila
imunisasi diberikan segera setelah lahir, yang mengalami serokonversi
hanya 53 - 68%. Penundaan dosis pertama vaksin HBV akan meningkatkan
tingkat serokonversi menjadi 90%. Pada bayi risiko rendah, imunisasi
ditunda sampai berat badan bayi mencapai 2.0 kg atau sampai bayi berusia
≥ 2 bulan.
Pada pasien hemodialisis, dan pasien immunocompromised dosis
ditingkatkan (Tabel 6).
Pola pemberian imunisasi pada berbagai kelompok*
Tabel 6.
KELOMPOK
VAKSIN
HBvax-ll
Engerix-B
Bayi, anak, remaja
5 ug/0.5 ml
10 ug/0.5 ml
Dewasa
10 ug/1 ml
20 mg/1.0 ml
Dialisis / immunocompromised
40 ug/4 ml
40 ug/2 ml
* Untuk vaksin yang lain belum ada rekomendasi dosis yang pasti untuk
keadaan immunocompromised.
Untuk mencapai tingkat serokonversi yang tinggi dan konsentrasi
anti-HBs protektif (> 10 mlU/mL), imunisasi diberikan 3 kali dengan jadwal
0, 1, 6 bulan. Pada bayi, imunisasi harus lengkap paling lambat sebelum
berusia 18 bulan. Bila lupa datang pada jadwal yang sudah ditentukan,
imunisasi segera dilengkapi tanpa memandang jaraknya dari imunisasi
14
yang terakhir, tanpa harus mengulang dari awal, dan tanpa harus
melakukan pemeriksaan anti-HBs pasca imunisasi.
Cara pemberian vaksin dengan penyuntikan intramuskulär dalam di
deltoid/antero lateral paha. Pada penyuntikan di gluteus, serokonversi lebih
rendah (20% tidak membentuk antibodi protektif) dan titer 17 kali lebih
rendah dari titer pada penyuntikan di deltoid.
Efektivitas, lama proteksi
Efektivitas vaksin dalam mencegah HBV adalah 90-95%. Memori
sistem imun menetap minimal sampai dengan 12 tahun pasca imunisasi
sehingga pada anak normal, tidak dianjurkan untuk imunisasi booster.
Pada kelompok non-responder diberi vaksinasi tambahan (kecuali bila
HBsAg positif) 1 - 3 kali. Bila sesudah 3 kali vaksinasi tambahan tidak terjadi
serokonversi, tidak perlu imunisasi tambahan lagi.
Uji serologis
Pada bayi-anak, tidak dianjurkan untuk memeriksa anti-HBs pra dan
pasca imunisasi. Uji serologis pra imunisasi hanya dilakukan pada
kelompok yang akan memperoleh profilaksis pasca paparan dan individu
yang berisiko tinggi tertular infeksi HBV.
Uji serologi pasca imunisasi dilakukan pada bayi terlahir dari ibu pengidap
HBV, individu yang memperoleh profilaksis pasca paparan, dan pasien
immunocompromised.
Efek samping
Efek samping yang terjadi umumnya berupa reaksi lokal yang ringan
dan bersifat sementara. Kadang-kadang dapat menimbulkan demam
ringan untuk 1 - 2 hari. Resipien yang alergi terhadap komponen d dalam
vaksin sebaiknya mempertimbangkan pemberian HBIg. Reaks hipersensitivitas juga bisa terjadi pada individu yang alergi terhadap antigen yeast dan
tidak direkomendasikan untuk memperoleh vaksir HBV yang sifatnya
yeast-derived. Tidak ada bukti yang menunjukkan bahwa vaksin HBV dapat
15
menimbulkan atau memperberat multiph sclerosis (MS) atau kelainan
susunan syaraf pusat lainnya
Kehamilan dan laktasi bukan indikasi kontra imunisasi HBV. Imunisas
tidak akan menimbulkan efek samping dan tidak akan membahayakan
individu yang sudah memiliki kekebalan terhadap HBV atau individ
pengidap HBV. Permasalahan yang bisa muncul akibat imunisasi HB1
adalah terbentuknya mutan yang mengubah spesifisitas HBsAg sehingga
virus yang mutan tersebut bisa lolos dari respons sistem imun terhada
imunisasi. Angka kejadian mutan ini rendah dan sampai saat ini tidak
terbukti menimbulkan implikasi terhadap kesehatan masyarakat.
Vaksin HBV terbukti aman dan dapat efektif mencegah infeksi HB
sedikitnya 90%.
REKOMENDASI 7
Rekomendasi pemberian vaksinasi
7.1 Imunisasi HBV diberikan segera setelah bayi lahir (< 12 jam)
7.2 Imunisasi HBV catch up diberikan kepada anak yang belum pernah
imunisasi HBV sebelum anak memasuki masa pubertas
7.3 Imunisasi HBV catch up diberikan kepada orang dewasa berisiko
tinggi tertular HBV (dianjurkan periksa HBsAg dan anti-HBs terlebih
dahulu)
7.4 Pemeriksaan anti HBs pasca imunisasi HBV hanya terindikasi pada
bayi terlahir dari ibu pengidap, profilaksis pasca paparan, pasien
immunocompromised
KONSELING HEPATITIS B
Pasien dengan infeksi HBV kronik harus diberi pengarahan untuk
modifikasi pola hidup dan pencegahan penularan. Tidak ada ukuran diet
yang spesifik yang dapat menunjukkan adanya efek terhadap progresivitas
hepatitis kronik. Namun demikian, peminum alkohol berat (> 40 g/hari)
berhubungan dengan kadar ALT yang lebih tinggi (21, 22) dan terjadinya
16
sirosis. (23) Pada peminum berat alkohol dengan Hepatitis B kronik, sirosis
dan HCC dapat terjadi pada usia yang lebih muda. (24, 25) Konsumsi
makanan yang diduga mengandung afla toksin harus dihindari.
Pengidap hepatitis B harus diberi pengarahan sebab berisiko
menularkan kepada orang lain. Konseling harus termasuk pencegahan
penularan melalui hubungan seksual, perinatal, dan risiko penularan akibat
kecerobohan melalui tetesan darah yang mengkontaminasi lingkungan.
Anggota keluarga yang berisiko terinfeksi HBV harus divaksinasi HBV jika
ditemukan hasil HBsAg (-) dan anti HBs (-) pada pemeriksaan serologi.
Skrining harus dilakukan dengan melakukan pemeriksaan HBsAg dan
anti-HBs. Vaksinasi dari pasangan seksual telah menunjukkan hasil yang
efektif dalam mencegah terjadinya penularan HBV secara seksual.
Pasangan seksual tetap harus diperiksa dan divaksinasi terhadap hepatitis
B jika ditemukan seronegatif. Untuk pasangan seksual tetap atau tidak
tetap, yang belum diperiksa HBsAg & anti HBs, atau belum lengkap
imunisasinya, metode perlindungan penghalang pada waktu hubungan
seksual, harus diterapkan (lihat bab Preventif).
Hasil pemeriksaan yang positif untuk antibodi dari hepatitis B core
antibody (anti - HBc) tidak dapat digunakan untuk membedakan antar«
terjadinya penyembuhan dengan infeksi kronik. Sebagai tambahan, hasil
positif palsu adalah hal yang biasa pada orang dengan isolated antibod)
terhadap hepatitis B core antigen.(26, 27)
Pada wanita hamil seyogyanya diperiksa HBsAg pada trimester kadar
HBV-DNA tinggi lebih infeksius, terbukti pada penularan daripertama dan
ketiga. Wanita hamil dengan infeksi hepatitis B harus memberitahu kondisi
tersebut kepada penolong persalinan.
Pengidap juga harus dianjurkan untuk menutup luka terbuka, luk lecet
dan membersihkan tetesan darah dengan menggunakan hipokloi (pemutih/
bleach), karena HBV dapat bertahan hidup pada permukaa lingkungan
minimal 1 minggu.(9) Harus dicatat bahwa pengidap dengan pengidap ibu
ke bayi. (28)
17
Penularan HBV di lingkungan kerja dapat terjadi tetapi jarang (rare
instances). (29, 30) Untuk pengidap HBV yang bekerja sebagai tenaga
kesehatan, Centers for Disease Control merekomendasikan mereka
dengan HBeAg positif untuk tidak melakukan tindakan invasif tanpa
meminta konseling dan nasehat dari panel ahli, dalam keadaan bagaimana,
jika terjadi, mereka diperbolehkan untuk melakukan tindakan-tindakan ini.
(31) Keadaan-keadaan ini akan termasuk memberitahukan kepada pasien
tentang status HBV mereka sebelum melakukan tindakan tersebut.
Untuk program vaksinasi mandiri pada anggota masyarakat sendiri
pada umur lebih dari 1 tahun sebaiknya dilakukan pemeriksaan petanda
Hepatitis B terutama pada daerah dengan tingkat endemisitas sedang/
tinggi. (32)
REKOMENDASI 8
Rekomendasi konseling untuk pencegahan penularan Hepatitis B dari
individu dengan infeksi kronik HBV :
1.1 Pasien dengan infeksi Hepatitis B harus diberi penjelasan mengenai
pencegahan penularan HBV.
1.2 Orang-orang yang kontak secara seksual dan tinggal di dalam
rumah tangga pengidap, harus diperiksa petanda HBV (HBsAg dan
anti-HBs) dan jika negatif, akan diberi vaksinasi hepatitis B.
1.3 Booster imunisasi untuk hepatitis B tidak dianjurkan.
1.4 Orang yang berisiko terinfeksi HBV seperti bayi dari ibu HBsAg
positif, tenaga kesehatan dan pasien yang menjalani dialisis harus
diperiksa anti HBs.
1.5 Bayi dari ibu dengan infeksi harus diperiksa setelah 3 bulan
vaksinasi lengkap (3 kali).
1.6 Tenaga kesehatan diperiksa anti HBs 1 bulan setelah vaksinasi
lengkap.
1.7 Pasien hemodialisis dan pasien imunokompromais harus diperiksa
anti HBs setiap tahunnya.
18
1.8 Pemakaian alkohol harus dihentikan.
1.9 Pasien terinfeksi hepatitis B dengan ALT normal, anti HBe (+) dan
HBV DNA (-), boleh bekerja penuh seperti biasa.
PENGOBATAN
Tujuan utama dari pengobatan hepatitis B kronik adalah untuk
mengeliminasi atau menekan secara permanen HBV. Hal ini akan
mengurangi patogenitas dan infektivitas, dan akhirnya menghentikan atau
mengurangi nekroinflamasi hati. Dalam istilah klinis, tujuan jangka pendek
adalah mengurangi inflamasi hati, mencegah terjadinya dekompensasi hati,
menghilangkan HBV-DNA (dengan serokonvers HBeAg ke anti-HBe pada
pasien HBeAg positif) dan normalisasi ALT pada akhir atau 6-12 bulan
setelah akhir pengobatan.
Tujuan jangka panjang adalah mencegah terjadinya hepatitis flare yang
dapat menyebabkan dekompensasi hati, perkembangan ke arah sirosis
dan/atau HCC, dan pada akhirnya memperpanjang usia,
Pengobatan yang tersedia saat ini
Pada saat konsesus ini dibuat, obat yang tersedia dan telah diterima
diberbagai negara adalah interferon α (IFN konvensional), pegylatec
interferon α-2a, lamivudine, adefovir dipivoxil dan entecavir. Thymosin α-1
juga telah diterima dibeberapa negara khususnya di Asia.
Interferon a (IFN-a) konvensional
Pada pasien yang positif HBeAg dengan ALT yang lebih besar 3> dari
BANN, respons angka keberhasilan 6-12 bulan setelah akhir terapi
interferon adalah sekitar 30-40% dibandingkan 10-20% pada kontrol
Pemberian interferon 4,5 mu atau 5 mu seminggu 3x selama 4-6 bulan
dapat efektif pada orang Oriental (Asia) tetapi angka keberhasilan sedikit
lebih rendah dibanding orang Kaukasia (Eropa). Terdapat bukti baru bahwa
pengobatan selama 12 bulan dapat memperbaiki angka serokonversi
19
HBeAg (33). Penderita hepatitis anak dengan ALT tinggi memberikan
respons terhadap IFN-a dengan angka keberhasilan yang sama dengan
orang dewasa (34).
Pada pasien dengan kadar ALT pra-terapi yang lebih rendah (1,3- 3x
BANN), angka serokonversi HBeAg lebih rendah tetapi dapat diperbaiki
dengan pemberian kortikosteroid sebelum terapi interferon. Namur
demikian efek samping yang hebat pernah dilaporkan akibat penggunaan
cara ini (35).
Bila serokonversi HBeAg ke anti-HBe tercapai, ini akan menetap pada
lebih dari 80% kasus (36,37). Hal ini dapat juga diikuti dengar hilangnya
HBsAg selama tindak lanjut jangka panjang, walaupun hal ini sangat jarang
terjadi pada pasien-pasien Oriental.
Penderita hepatitis B kronik aktif dengan HBeAg negatif, anti HBe
positif, HBV-DNA positif juga memberikan respons selama terapi interferon,
tetapi biasanya terjadi relaps pada akhir terapi. Pengobatan ulangan
dengan IFN-( menunjukkan angka keberhasilan respons 20- 40% baik pada
HBeAg positif maupun negatif.
Pada penelitian jangka panjang ditemukan bahwa serokonversi HBeAg,
baik yang diinduksi oleh terapi interferon atau secara spontan, bermanfaat
untuk kelangsungan hidup, kejadian gagal hati dan mencegah KHS.
Pengobatan interferon biasanya berhubungan dengan efek samping
seperti flu-like symptoms, neutropenia, trombositopenia, yang biasanya
masih dapat ditoleransi, namun kadang-kadang perlu dilakukan modifikasi
dosis.
Terapi
interferon
yang
menginduksi
hepatitis
flare
dapat
menyebabkan dekompensasi pada pasien dengan sirosis dan dapat
berbahaya bagi pasien dengan dekompensasi hati (38). Lama terapi
interferon 4-6 bulan.
Pegylated interferon α-2a
Pegylated interferon a adalah interferon α yang dipegilasi (41). Sama
seperti interferon α, pegylated interferon a memiliki mekanisme kerja ganda
20
yaitu sebagai imunomodulator dan anti-virus. Sebagai imunomodulator,
pegylated interferon α akan mengaktivasi makrofag, sel natural killer (NK)
dan limfosit T sitotoksik serta memodulasi pembentukan antibodi yang akan
meningkatkan respon imun host untuk melawan virus hepatitis B.
Sedangkan aktivitas anti-virus dilakukan dengan menghambat replikasi
virus hepatitis B secara langsung melalui aktivasi endo-ribonuclease,
elevasi protein kinase dan induksi 2’,5’- oligodenylate synthetase (41, 42).
Pada saat ini yang telah diterima sebagai obat untuk hepatitis B Kronis
adalah pegylated interferon α-2a (40 KD). Pegylated interferon α-2 b (12
KD) belum diteliti dengan baik untuk penderita hepatitis B kronik HBeAg
negatif, dan belum diterima sebagai obat standar untuk Hepatitis B kronis.
Telah dilakukan uji klinis fase II pada penderita hepatitis B kronis
HBeAg (+) yang membandingkan efikasi pegylated interferon α-2a dengan
interferon konvensional. Hasilnya menunjukkan bahwa respon kombinasi
(hilangnya HBeAg, supresi HBV-DNA < 100.000 kopi/mL dan normalisasi
SGPT) dari pegylated interferon α-2a lebih tinggi secara bermakna
dibandingkan Interferon konvensional. (39) Uji klinis fase III pada penderita
HBeAg positif dengan mayoritas pasien dalam studi ini adalah ras Asia
(85-87%), pernah diterapi lamivudine (9-15%) serta interferon konvensional
(11-12%) yang pegylated interferon α-2a dengan lamivudine dan kombinasi
pegylated interferon α-2a dan lamivudine, hasilnya menunjukkan bahwa
efikasi monoterapi pegylated interferon α-2a lebih baik secara bermakna
dibandingkan monoterapi lamivudine, yaitu normalisasi ALT 41 % kasus,
HBeAg serokonversi 32 %, kadar HBV DNA < 100.000 kopi/mL 42%, kadar
HBV DNA < 400 kopi/mL 14 % dan HBsAg klirens 3 % (40) Penambahan
lamivudine sebagai kombinasi dengan pegylated interferon a-2a tidak
meningkatkan respon 24 minggu pasca terapi dibandingkan pegylated
interferon a-2a tunggal (40, 41).
Uji klinis fase III pada 537 pasien hepatitis B kronik (mayoritas pasien
ras asia) yang membandingkan pegylated interferon α-2a dengan
21
lamivudine dan kombinasi pegylated interferon α-2a dan lamivudine lebih
baik secara bermakna dibandingkan monoterapi lamivudine. (42).
Penambahan lamivudine sebagai kombinasi dengan pegylated interferon
a-2a tidak meningkatkan respon 24 minggu pasca terapi dibandingkan
pegylated interferon a-2a tunggal. (42)
Sebuah studi follow-up yang dilakukan menunjukkan bahwa normalisas
ALT yang dicapai oleh terapi pegylated interferon a-2a tunggal 4i minggu
terus menetap hingga 1 tahun pasca terapi pada lebih dari 50°/ pasien. (43)
Pegylated interferon a-2a juga memberikan kesempatan untuk terjadinya
serokonversi HBsAg yang menetap baik pada pasien hepatitis B kronik
dengan HBeAg-positif dan negatif, yang mana hal ini tidak ditemukan pada
penggunaan lamivudine dalam kedua studi fase III. (44 Dosis yang
dianjurkan untuk hepatitis B kronik dengan HBeAg-posit dan negatif adalah
180 pg sekali seminggu selama 48 minggu, disuntikkan secara subkutan.
Analog Nukleosida
Beberapa analog nukleosida (misalnya adenosine arabinoside, FIAU
dan lobucafir) ditemukan efektif namun memberikan efek toksisitas yang
bermakna sehingga evaluasi lebih lanjut tidak dilakukan.
Famciclovir mampu menekan replikasi HBV, namun pada uji fase ketiga
ditemukan bahwa terdapat efikasi yang terbatas. Lamivudine terbukti
mempunyai efektifitas yang tinggi dalam menginhibisi replikasi HBV. Telah
terbukti pula bahwa adefovir dipivoxil dan entecavir efektif dan aman.
Emtricitabine, clevudine,
Ldt
yang
masih
dalam berbagai
tahap
penelitian. (45)
Lamivudine
Lamivudine menunjukkan efektifitas supresi HBV DNA, normalisasi
ALT, dan perbaikan secara histologi baik pada HBeAg positif dan HBeAg
negatif / HBV DNA positif. Pada penderita dengan HBeAg (+) yang diterapi
selama satu tahun dengan lamivudine (100 mg per hari) menghasilkan
serokonversi HBeAg dengan perbandingan kadar ALT sebelum terapi :
22
64% (vs. 14% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT dengan 5x BANN,
26% (vs. 5% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT 2-5x BANN, dan
hanya 5% (vs. 2% sebelum terapi) pada pasien dengan ALT <2x
BANN (46).
Dengan kata lain, penderita dengan respons imun terhadap HBV yang
lebih kuat memberikan respons yang lebih baik terhadap efek langsung anti
virus pada terapi lamivudine. Pasien anak juga memberikan respons yang
sama (47). Hepatitis flare kadang dapat terjadi jika lamivudine dihentikan
sebelum serokonversi HBeAg (48).
Terapi anti virus jangka panjang meningkatkan proporsi menghilangnya
HBV DNA dan serokonversi HBeAg. Pada pasien dengan ALT sebelum
terapi > 2x BANN, angka keberhasilan serokonversi HBeAg adalah 65%
setelah 3 tahun, dan 77% setelah 5 tahun. Pada saat serokonversi HBeAg
ke anti-HBe tercapai, hal tersebut bertahan pada 30-80% kasus (49) akan
tetapi dapat lebih rendah jika pengobatan post-serokonversi berlangsung
kurang dari 4 bulan. Hepatitis flare dapat terjadi yang dalam hal ini biasanya
berhubungan dengan munculnya kembali HBeAg. Pada pasien hepatitis B
dengan HBeAg negatif / HBV-DNA positif kerja antivirus dan anti hepatitis
dari lamivudine tampaknya sama seperti pada pasien dengan hepatitis
kronis HBeAg positif. Namun demikian sangatlah sulit untuk menentukan
batas akhir pengobatan dan respons antivirus yang bertahan diperoleh
hanya dalam 15-20% kasus setelah satu tahun pengobatan. Penelitian
dengan masa pengobatan yang lebih lama sedang dilakukan untuk
keadaan ini.
Lamivudine ditoleransi dengan baik disertai angka kejadian efek
samping yang dapat diabaikan. Lamivudine aman digunakan bahkan pada
sirosis dekompensasi. Setelah 6-9 bulan terapi lamivudine, mutar HBV
yang resisten terhadap lamivudine mulai muncul. Spesies HBV in telah
melakukan mutasi pada gen polimerase, sehingga disebut mutas YMDD.
Insidensnya meningkat bersamaan dengan semakin lamanya terapi
(sekitar 70% dalam waktu 5 tahun) (45-47, 50).
23
Munculnya mutasi YMDD berhubungan dengan timbulnya kembali HBV
DNA (harus dibedakan dari ketidakpatuhan memakai obat), dan seringkali
dengan peningkatan ALT, walaupun nilai ALT seringkali tidak mencapai
kembali kadar sebelum terapi, (51). Terapi lamivudine jangka panjang
sebaiknya disertai dengan perhatian terhadap mutasi YMDI dan stabilitas
respons terapi. Penelitian Asia jangka panjang (Guan dkk), memperlihatkan
serokonversi masih ada walaupun telah terjadi mutan. Pemberian dapat
dilakukan sampai 5 tahun.
Kombinasi lamivudin dan interferon tampaknya meningkatkan angka
keberhasilan serokonversi HBeAg, khususnya pada pasien dengan AL
pra-terapi 2-5x BAN N (52, 53).
Adefovir dipivoxil
Adefovir dipivoxil adalah nukleosida analog dari adenosine monofosfe
setelah menjadi bentuk aktifnya akan bekerja langsung menghamb DNA
polymerase dengan tempat ikatan yang berbeda dengan lamivudin.
Adefovir difosfat bekerja menghambat HBV polymerase deng«
berkompetisi langsung dengan substrat endogen deoksiadenosin trifosf
dan setelah berintegrasi dengan HBV-DNA sehingga pembentuk rantai
DNA virus hepatitis B terhenti.
Efektifitas adefovir dipivoxil sudah diteliti pada pasien baru hepatitis dengan
replikasi virus yang aktif, pada pasien yang gagal dengi lamivudine, pasien
pasca transplantasi hati hingga pasien dengan dekompensasi hati maupun
yang dengan koinfeksi dengan HIV. Adefo difosfat bekerja menghambat
HBV polymerase dengan berkompet langsung dengan substrat endogen
deoksiadenosin trifosfat dan setel; berintegrasi dengan HBV-DNA sehingga
pembentukan rantai DNA vir hepatitis B terhenti.
Penelitian 2 menunjukkan bahwa adefovir efektif dan aman, dan ju<
efektif dalam menekan HBV dengan mutasi YMDD (54, 55). Tidak adanya
potensi adefovir untuk berkembang menjadi resisten disebabkan karena
eratnya hubungan struktural dengan substrat alami sehingga membatasi
24
potensi untuk menjadi steric hindrance yang merupakan mekanisme
terjadinya resistensi. Di samping itu adefovir merupakan rangkaian asiklik
yang fleksibel yang memudahkan adefovir untuk berinteraksi dengan HBV
polymerase dengan konformasi
yang berbeda sehingga akhirnya
menghambat terbentuknya steric hindrance.
Tidak adanya resistensi silang dengan lamivudine dengan adefovir
dikarenakan kelompok yang resisten terhadap lamivudine terjadi karena
pembentukan ‘steric hindrance’ berasal dari rantai gula L yang non alamiah
sedangkan adefovir berinteraksi dengan rantai gula D yang alami sehingga
menyebabkan adefovir masih dapat berinteraksi dengan HBV polymerase
(56-59).
Terapi dengan adefovir dipivoxil terbukti memberikan perbaikan
histologis yang sangat bermakna (53-59 % vs 25 %) pada kelompok
penderita Hepatitis B naive dengan hasil serokonversi HBeAg, penurunan
HBV-DNA maupun normalisasi ALT yang jauh lebih tinggi dibandingkan
plasebo.
Penggunaan adefovir dipivoxil dapat dipertimbangkan sebagai pilihan
untuk pengobatan hepatitis B baik yang baru maupun yang sudah resisten
disamping terbukti sebagai penyelamat dalam pengobatan dengan
lamivudine.(59, 60)
Dosis yang dianjurkan untuk penggunaan adefovir adalah 10 mg per
hari. Efek samping penggunaan adefovir jika digunakan dosis tinggi (30
mg/hari) adalah gagal ginjal.
Entecavir
Entecavir adalah analog nukleosida guanosin yang menghambat
replikasi virus melalui tiga jalur yaitu : priming, negative strand synthesis,
dan positive strand synthesis, dengan demikian produksi double stranded
viral DNA akan sangat menurun.
Penelitian klinis multinasional fase III, samar-ganda, mengamati 715
penderita hepatitis B kronik nukelosida naif, HBeAg positif, yang secara
25
acak menerima entecavir 0.5 mg satu kali sehari (n=357) atau lamivudine
100 mg satu kali sehari (n=358) setidaknya selama 52 minggu (61).
Dilaporkan setelah 48 minggu pengobatan perbaikan histologi (skor
Knodell) pada 72% kelompok pasien yang entecavir. dibandingkan dengan
62% dari kelompok pasien lamivudine (p=0,009), dan juga menghasilkan
penurunan pada fibrosis sebagaimana diukur dengan Skor Fibrosis Ishak
(39% pada kelompok entecavir dan 35% pada kelompok lamivudine,
p=0,41).
Normalisasi kadar ALT juga diamati lebih banyak pada kelompok
pasien yang menerima entecavir (68%) dibandingkan dengan kelompok
pasien lamivudine (60%) (p=0,02).
Dari penelitian ini, 67% dari kelompok pasien entecavir mengalami
penurunan muatan virus hingga mencapai kadar tidak terdeteksi (kurang
dari 300 kopi/mL dengan metode PCR) dibandingkan 36% kelompok
pasien lamivudine (p<0,001) Selain itu, kelompok pasien enteca mengalami
penurunan 6,9 Iog10 kopi/mL rata-rata penurunan HB DNA dari nilai dasar
yang secara bermakna lebih besar daripada kelompok pasien lamivudine
yang mengalami penurunan 5,4 loc kopi/mL (p<0,001).
Pada minggu ke 48 tidak terdapat bukti adanya mutasi virus yar dapat
mengarah kepada resistensi terhadap entecavir di antara 3.’ pasien yang
diamati.
Sebagai bagian dari penelitian klinis multinasional fase III, samarganda, 648 pasien hepatitis B kronik HBeAg negatif secara acak
mendapatkan entecavir 0,5 mg satu kali sehari (n=351) atau lamivudine
100 mg satu kali sehari (n-317) selama paling tidak 52 minggu.
Setelah 48 minggu pengobatan, 70% pasien entecavir menunjukkan
perbaikan secara histologik (skor Knodell) dibandingkan dengan 6 pasien
lamivudine (p=0,01), dan juga menunjukkan penurunan fibrosis (skor
Ishak), masing-masing 36% pada kelompok entecavir dan 3 pada kelompok
lamivudine (p=0,65). Secara bermakna lebih ban; pasien yang diobati
dengan entecavir daripada lamivudine mencapai kadar ALT normal pada
26
minggu ke 48 (78% pada kelompok entecavir dibandingkan dengan 71%
pada kelompok lamivudine; p=0,04).
Sembilan puluh persen(90%) pasien yang mendapatkan entecavir
mencapai penurunan kadar HBV-DNA hingga tingkat tidak terdeteksi pada
minggu ke-48 dibandingkan dengan 72 % pada kelompok pas yang
menggunakan lamivudine (p=0,001). Selain itu, pasien y menggunakan
entecavir mengalami penurunan kadar HBV-DNA y bermakna sebesar 5,0
log 10 kopi/mL rata-rata penurunan dibanding dengan 4,5 Iog10 kopi/mL
pada kelompok lamivudine (p<0,0l Tidak terdapat bukti adanya mutasi virus
yang mengarah kepada resistensi terhadap entecavir pada kelompok yang
mengalami virolt rebound atau pada 211 pasien yang diamati setelah 48
min pengobatan (61).
Pada penelitian fase III, samar ganda pada pasien dengan HBeAg
positif yang mengalami refrakter pada pengobatan dengan lamivudine
(adanya viremia yang persisten atau mutasi YMDD yang terdokumentasi
ketika menggunakan lamivudine) diacak untuk mendapat entecavir 1 mg
(n=141)
atau
terus
menggunakan
lamivudine
100
mg
(n=145)
masing-masing satu kali sehari selama minimum 52 minggu.
Perbaikan histologis terjadi pada 55% (68/124) pada kelompok
entecavir dibandingkan dengan 28% (32/116) pada kelompok lamivudine
(P < .0001). Lebih banyak pasien dengan entecavir yang mencapai kadar
HBV branched DNA <0.7 MEq/mL yaitu 55% (77/141) untuk kelompok
entecavir dan 4% (6/145) untuk kelompok lamivudine (P < 0001). Rata-rata
penurunan kadar HBV DNA dari baseline adalah -5.11 log10 kopi/mL untuk
kelompok yang diberikan entecavir dan -0.48 log 10 kopi/mL untuk
kelompok yang diberikan lamivudine (P < .0001).
Ditemukan adanya virologic rebound pada 2 dari 141 pasien yang
diberikan entecavir oleh karena substitusi resistensi dan resistensi
genotipik pada 10 pasien (62).
27
Thymosin α-1
Hanya sedikit penelitian yang telah menganalisis thymosin a1. Pada
satu penelitian diperlihatkan bahwa respons pemberian subkutan 1,6 mg 2
x/minggu selama 6 bulan adalah 40 % dibandingkan 9 % pada kontrol.
Masih diperlukan penelitian yang lebih luas untuk membuat kesimpulan
lebih pasti.
Obat Tradisional
Obat tradisional Cina dan obat tradisional lainnya (obat alternatif /
tambahan) dilaporkan mempunyai potensi terapeutik dalam mengobati
infeksi kronik HBV, namun harus dibuktikan dengan uji acak terkontrol
dalam skala yang lebih besar untuk memastikan efikasinya. Schisandrin C
bermanfaat untuk menurunkan ALT pada pasien dengan hepatitis kronik
(63) Imunomodulator non IFN dapat pula diberikan untuk pengobatan
Hepatitis B. (45)
Indikasi pengobatan
Data sampai saat ini menunjukkan bahwa pasien dengan ALT yang
persisten normal memberikan respon pengobatan yang tidak baik dengan
semua obat yang tersedia, dengan demikian pada penderita ini tidak perlu
diberi terapi antivirus namun harus dipantau kadar ALT setiap 3 - 6 bulan.
Pasien HBeAg (+) dengan kadar ALT ≥ 2 x BAN N (batas atas nilai
normal) sedikitnya dalam masa pengamatan 1 bulan dapat segera
diberikan pengobatan antivirus.
Penderita hepatitis B kronik dengan HBeAg(-), anti HBe(+), kadar HBV
DNA > 100.000 kopi/ml dan kadar ALT >2 x BAN N diberi terapi anti virus.
REKOMENDASI 9
Rekomendasi terapi; indikasi
9.1 Pasien dengan ALT normal tidak perlu diterapi antivirus tapi perlu
dipantau kadar ALT setiap 3 bulan.
28
9.2 Pasien hepatitis B kronik dengan HBeAg (+) dan kadar ALT > 2x
BANN pengobatan antivirus boleh segera dimulai.
9.3 Pasien hepatitis B kronik dengan kadar ALT meningkat > 2 x BANN
sedangkan HBeAg (-) disertai anti HBe (+) dan kadar HBV-DNA (+)
> 100.000 kopi/mL diberi terapi antivirus.
Pasien yang menunjukkan adanya peningkatan ALT (dari normal at<
peningkatan kadar minimal) atau ALT > 5x BANN mungkin diakibatkan
karena eksaserbasi, hepatitis berat atau dekompensasi hati. Oleh sebab
itu, mereka perlu diawasi secara ketat, termasuk pemeriksaan kadar
bilirubin dan prothrombin setiap minggu atau 2 mingguan dan pengobatan
dimulai tepat waktu untuk mencegah dekompensasi. Eksaserbasi tersebut
dapat juga mempercepat serokonversi HBeAg secara spontan yang diikuti
dengan remisi. Karena itu, maka masih diperbolehkan untuk menunda
pemberian terapi selama 3 bulan (observasi) jika tidak ada kekhawatiran
akan terjadinya dekompensasi hati.
Obat dan strategi yang mana?
Obat yang tersedia pada saat ini mempunyai keterbatasan dalc hal
“sustained response” jangka panjang, sehingga dalam penentu pemilihan
obat harus dipertimbangkan secara seimbang anta kemungkinan respons,
usia penderita, derajat keparahan penyakit, ei samping obat dan komplikasi
penyakit.
Obat yang tersedia dan telah diterima : interferon a-2b konvensional,
pegylated interferon a-2a, lamivudine, adefovir dipivoxil dan entecavir,
dapat dipilih sebagai obat awal. Pada pasien dengan HBV-DNA positif baik
HBeAg (+) maupun HBeAg (-), dengan kadar ALT > 5x BANN, dianjurkan
menggunakan analog nukleosida. Lamivudine digunakan terutama bila
didapatkan tanda-tanda dekompensasi hati.
Untuk pasien HBeAg positif dengan kadar ALT antara 2-5x BANN
pilihan antara analog nukleosida atau interferon, sama-sama dapat
digunakan. Dalam membuat pilihan antara analog nukleosida atau
29
interferon, pasien dan dokternya harus mempertimbangkan perbedaan
dalam lama waktu pengobatan, biaya pengobatan dan efek samping yang
tidak diinginkan dari masing-masing obat.
Pemberian intreferon a-2b konvensional dan khususnya pegylated
interferon a-2a menunjukkan hasil sustained response yang lebih tinggi,
namun kedua obat ini mempunyai efek samping yang lebih banyak dan
memerlukan pengawasan yang lebih ketat dan kontra indikasi pada
keadaan dekompensasi hati. Penggunaan kedua obat ini pada penderita
sirosis hati dapat memicu terjadinya dekompensasi hati.
Pemberian kortikosteroid sebelum terapi interferon secara umum tidak
dianjurkan. Kalau pemberian koritikosteroid akan dilakukan, maka harus
secara hati-hati dan hanya pada pusat kesehatan yang berpengalaman.
Kombinasi atau strategi lain harus dievaluasi lebih lanjut.
Adefovir dipifoxil dapat dipilih atas dasar resistensinya yang rendah,
dan bermanfaat pada penderita yang mengalami mutan akibat pengobatan
lamivudine.
Entecavir mempunyai daya supresi HBV-DNA yang sangat kuat dan
belum menunjukkan adanya tanda resistensi (dalam waktu dua tahun)
terutama pada penderita naif analog nukleosida.
REKOMENDASI 9
Rekomendasi terapi: pemilihan obat
9.4 Pasien dapat diobati dengan interferon konvensional atau pegylated
interferon α-2a, lamivudine, adefovir dipifoxil dan entecavir. Lamivudine
dianjurkan bila terdapat tanda atau kemungkinan dekompensasi hati.
Thymosin-α1 merupakan obat pilihan berikutnya.
Bagaimana cara mengawasi?
Agar tercapai pengobatan yang paling cost-effective, pengawasan yang
adekuat sebelum dan sesudah pengobatan adalah penting.
30
REKOMENDASI 9
Rekomendasi terapi: pemantauan pengobatan
9.5 Selama terapi interferon kadar ALT harus diperiksa setiap bulan.
HBV-DNA, HBeAg dan anti-HBe diperiksa setelah terapi selesai.
Selama terapi interferon, pengawasan terhadap efek samping sangat
penting termasuk hitung trombosit dan leukosit.
9.6 Selama terapi dengan analog nukleosida kadar ALT diperiksa setiap
bulan. HBV-DNA, HBeAg dan anti-HBe diperiksa setelah 6 bulan.
9.7 Pada akhir terapi antivirus dilakukan pemeriksaan ALT, HBV DNA,
HBeAg dan anti-Hbe, kemudian ALT diperiksa setiap 3 bulan. Bagi
pasien yang tidak memberikan respons (non responders) atau relaps/
kambuh, diperlukan pengawasan lebih lanjut untuk mengetahui adanya
respons lambat atau untuk memberi pengobatan lain.
Kapan terapi antivirus dihentikan?
Interferon α konvensional diberikan selama 4-6 bulan, untuk pasi non
responders dan HBeAg negatif, pengobatan dapat diterusk; selama 12
bulan.
Pegylated interferon α-2a, diberikan selama 6 bulan pada pasi HBeAg
positif dan 12 bulan pada pasien HBeAg negal
Dianjurkan juga untuk melakukan pengawasan selama 6-12 bulan
setelah berakhirnya terapi interferon untuk melihat adanya respon lambat
atau perlunya terapi yang lain.
Pada umumnya pengobatan analog nukleosida diberikan minimal Sc tahun,
pada pasien HBeAg positif obat dihentikan bila telah tercapai serokonversi
dengan kadar HBV-DNA yang tidak terdeteksi pada d kali pemeriksaan
dalam jangka waktu enam bulan. Pada pasien HB& negatif, obat dapat
dihentikan bila kadar ALT telah normal dan kadar HBV-DNA tidak terdeteksi
(<103 kopi/mL) 3 kali pemeriksaan dalam jangka minimum 6 bulan.
Melihat kenyataan bahwa akan muncul varian YMDD selama
perpanjangan terapi lamivudin, maka dianjurkan untuk menghentikan terapi
31
sesegera mungkin setelah pasien mengalami serokonversi HBeAg disertai
dengan menghilangnya HBV-DNA (dengan menggunakan metode PCR
atau <105 kopi/mL) dalam 2 pemeriksaan berturut-turut minimal berjarak 3
bulan. HBV-DNA tidak selalu harus diperiksa.
Untuk pasien dengan HBeAg negatif yang mendapat pengobatan
lamivudine lamanya pengobatan yang optimal tidak diketahui dan
keputusan untuk menghentikan pengobatan harus ditentukan berdasarkan
respons klinik dan beratnya penyakit hati yang mendasarinya.
REKOMENDASI 9
Rekomendasi untuk terapi:
Interferon α konvensional diberikan selama 4-6 bulan untuk
9.8
penderita HBeAg positif dan satu tahun untuk yang non responder
atau HBeAg negatif.
Pegylated interferon α-2a diberikan 6 bulan pada penderita HBeAg
9.9
positif dan 12 bulan pada pasien HBeAg negatif.
9.10.
Pengobatan analog nukleosida (lamivudine, adefovir, entecavir,
diberikan minimal satu tahun. Pada pasien HBeAg positif
pengobatan dihentikan bila telah terjadi serokonversi disertai kadar
HBV-DNA yang tidak terdeteksi berdasarkan 2 kali pemeriksaan
dalam jangka 6 bulan. Pada pasien HBeAg negatif pengobatan
dapat dihentikan bila kadar ALT telah normal dan kadar HBV-DNA
tidak terdeteksi (PCR) dalam 3 kali pemeriksaan dalam waktu
minimal 6 bulan.
Pasien dengan kondisi khusus
Reaktivasi hepatitis B kronis sering dilaporkan pada pasien yang
menerima obat-obat imunosupresif atau kemoterapi. Reaktivasi ini dapat
memberikan komplikasi yang fatal dan kematian. Reaktivasi biasanya
timbul setelah dua atau tiga siklus pemberian obat-obat tersebut.
Dilaporkan bahwa pemberian lamivudine sebelum pemberian obat
32
imunosupresif atau kemoterapi yar kemudian dilanjutkan sampai dengan
minimal 6 minggu setelah pengobat? ternyata efektif mencegah terjadinya
rekativasi ini (64, 65).
Pasien yang menerima lamivudine dapat mengalami resistensi at<
mutasi YMDD, pada keadaan ini ternyata dilaporkan penggantian
lamivudine dengan obat tunggal adefovir memberikan manfaat klinis yang
baik. Didalam hal pemberian obat penggantian tidak memungkinkan, maka
penghentian lamivudine dengan monitoring yang ketat dapat dilaksanakan
(66, 67).
Untuk ibu hamil dengan HBsAg positif belum ada data yang kuat bahwa
pemberian lamivudine dapat mengurangi terjadinya angka penularan
vertikal, namun apabila ibu tersebut sedang dalam pengobatan dengan
lamivudine maka dapat dilanjutkan (68, 69).
Pasien HIV dengan hepatitis B aktif replikasi dan peningkatan A
seharusnya diobati. Pengobatan dilaksanakan secara individual. Adefovir
10 mg merupakan obat pilihan. Lamivudine dan tenofovir monoterapi bukan
pilihan utama oleh karena kemungkinan terjadinya resistensi HIV, namun
bila kedua obat sedang digunakan untuk pengobatan HIV dapat dilanjutkan
(70,71).
33
Algoritma Penatalaksanaan
Infeksi Hepatitis B
HBsAg (+)
Periksa HBeAg dan ALT
HBeAg (+)
ALT < BANN
Monitor/3 bln
HBeAg (-)
ALT < BANN
<2X
ALT > BANN
>2X
ALT < BANN
Monitor/6 bln
HBV DNA
Monitor/ 1-2 bln
Dekompensasi hati
Ya
Tidak Ada
AN
AN atau IFN
Respons
Tidak Respons
Monitoring
Catatan : NA
IFN
Pos
Neg
BANN
:
:
:
:
:
Pos
Neg
Anti Virus -
Strategi lain ???
Kombinasi IFN dan NA
Kombinasi NA
Terapi alternatif
Nukleosid Analog (Lamivudine, Adefovir, Entecavir)
Interferon dan Pegylated interferon -2a
positif
negatif
batas atas nilai normal
34
Rekomendasi Tatalaksana
Infeksi Hepatitis B
REKOMENDASI 1
Rekomendasi untuk vaksinasi penderita dengan infeksi HBV kronik
terhadap hepatitis A:
Semua penderita hepatitis B kronik yang tidak imun terhadap hepatitis A
sebaiknya mendapat 2 dosis vaksinasi hepatitis A dengan jarak 6-18
bulan.
REKOMENDASI 2
Rekomendasi mengenai pemeriksaan HBVDNA
2.1 Pemeriksaan HBV-DNA tidak diperlukan untuk menegakkan diagnosis
awal.
2.2 Pemeriksaan
HBV-DNA
sebagai
tanda
keberhasilan
terapi
menggunakan metode yang dapat mendeteksi kadar virus sampai
dengan < 104 kopi/mL.
REKOMENDASI 3
Rekomendasi mengenai biopsi hati
Biopsi hati tidak harus dilakukan untuk penilaian awal maupun hasil
pengobatan antivirus pada hepatitis B kronik.
REKOMENDASI 4
Rekomendasi untuk memonitor pasien dengan infeksi HBV kronik:
4.1 Pasien HBeAg positif dengan peningkatan kadar ALT dapat diobservasi
selama 3-6 bulan untuk terjadinya serokonversi HBeAg ke anti-HBe
secara spontan sebelum diberikan ter antivirus.
4.2 Pasien dengan infeksi HBsAg inaktif harus dimonitor biokimia hatinya
secara periodik sebab penyakit hati dapat menjadi aktif bahkan setelah
sekian tahun tenang.
35
4.3 Pasien yang memenuhi kriteria hepatitis B kronik (serum HI DNA >10
5
kopi/mL) dan terjadi peningkatan ka aminotransferase yang menetap
atau berfluktuasi harus diperiksa lebih lanjut dengan biopsi hati.
REKOMENDASI 5
Rekomendasi untuk pencegahan umum
5.1 Melaksanakan kewaspadaan universal di fasilitas kesehatan.
5.2 Perilaku seksual yang aman.
5.3 Penyuluhan cara pemakaian jarum suntik yang aman terhadap
penyalah guna obat.
5.4 Skrining ibu hamil & skrining populasi risiko tinggi.
REKOMENDASI 6
Rekomendasi untuk pencegahan khusus
6.1 Pemberian HBIg bukan merupakan upaya profilaksis pra paparan.
6.2 Pemberian HBIg untuk profilaksis pasca paparan terindikasi bila:
6.2.1
Terpapar sumber penularan HBsAg (+) atau diduga keras /
berisiko tinggi terinfeksi HBV.
6.2.2
Orang yang terpapar belum pernah imunisasi HBV atau belum
memiliki anti HBs.
6.3 HBIg dianjurkan untuk diberikan kepada neonatus terlahir dari ibu HBV
(+), tenaga kesehatan terpapar darah pengidap HBV, kontak seksual
dengan pengidap HBV.
6.4 HBIg diberikan < 48 jam pada needle stick injury, <14 hari pada kontak
seksual.
REKOMENDASI 7
Rekomendasi pemberian vaksinasi
7.1 Imunisasi HBV diberikan segera setelah bayi lahir (dalam waktu < 12
jam).
7.2 Imunisasi HBV catch up diberikan kepada anak yang belum pernah
imunisasi HBV sebelum anak memasuki masa pubertas.
36
7.3 Imunisasi HBV catch up juga diberikan kepada orang dewasa berisiko
tinggi tertular HBV (bila perlu periksa HBsAg dan anti-HBs terlebih
dahulu).
7.4 Pemeriksaan anti HBs pasca imunisasi HBV hanya terindikasi pada
bayi terlahir dari ibu pengidap, profilaksis pasca paparan, pasien
immunocompromised.
REKOMENDASI 8
Rekomendasi konseling untuk pencegahan penularan Hepatitis B dari
individu dengan infeksi kronik HBV:
8.1 Pasien dengan infeksi hepatitis B harus diberi penjelasan mengenai
pencegahan penularan HBV.
REKOMENDASI 8
Rekomendasi konseling untuk pencegahan penularan Hepatitis B dari
individu dengan infeksi kronik HBV:
8.1 Pasien dengan infeksi hepatitis B harus diberi penjelasan mengenai
pencegahan penularan HBV.
8.2 Orang-orang yang kontak secara seksual dan tinggal serumah dengan
pengidap, harus diperiksa petanda HBV (HBsAg da anti-HBs) dan jika
negatif, akan diberi vaksinasi hepatitis B.
8.3 Booster imunisasi untuk hepatitis B tidak dianjurkan
8.4 Orang yang berisiko terinfeksi HBV seperti tenaga kesehatan dan
pasien yang menjalani diálisis harus diperiksa anti HBí
8.5 Bayi dari ibu pengidap harus diperiksa setelah 3 bulan vaksinasi
lengkap (sudah 3 kali).
8.6 Tenaga kesehatan diperiksa anti HBs 1 bulan setelah vaksinasi
lengkap.
8.7 Pasien hemodialisis dan pasien immunocompromised harus diperiksa
anti HBs setiap tahunnya.
8.8 Pemakaian alkohol harus dihentikan.
37
8.9 Pasien terinfeksi hepatitis B dengan ALT normal, anti HB (+) dan
HBV-DNA (-), boleh bekerja penuh seperti biasa.
REKOMENDASI 9
Rekomendasi untuk terapi
9.1
Pasien dengan ALT normal tidak perlu diterapi antivirus tapi perlu
dipantau kadar ALT setiap 3 bulan.
9.2
Pasien Hepatitis B kronik dengan HBeAg (+) dan kadar ALT > 2x
BANN pengobatan antivirus boleh segera dimulai.
9.3
Pasien Hepatitis B kronik dengan kadar ALT meningkat > 2 x BANN
sedangkan HBeAg (-) disertai anti HBe (+) dan HBM DNA (+) >
100.000 kopi/ml diberi terapi antivirus.
9.4
Pasien dapat diobati dengan interferon konvensional atau pegylated
interferon α-2a, lamivudine, adefovir dipivoxil dan entecavir.
Lamivudine dianjurkan bila terdapat tanda atau kemungkinan
dekompensasi hati. Thymosin α-1 juga merupakan obat pilihan
berikutnya.
9.5
Selama terapi interferon kadar ALT harus diperiksa setiap bulan.
HBV-DNA (bila perlu), HBeAg dan anti HBe diperiksa setelah terapi
selesai. Selama terapi interferon, pengawasan terhadap efek
samping sangat penting termasuk hitung trombosit dan leukosit.
9.6
Selama terapi dengan nukleosida analog kadar ALT diperiksa
setiap bulan. HBV-DNA (bila perlu) diperiksa setelah 3 bulan dan
HBeAg dan anti HBe setelah 6 bulan.
9.7
Pada akhir terapi antivirus, ALT, HBV-DNA (bila perlu), HBeAg dan
anti HBe diperiksa dan kemudian ALT setiap bulan. Bagi pasien
yang tidak memberikan respons (non responders) atau relaps/
kambuh, diperlukan pengawasan lebih lanjut untuk mengetahui
adanya respons lambat atau untuk memberi pengobatan lain.
38
Interferon a konvensional diberikan selama 4-6 bulan untuk
9.8
penderita HBeAg positif dan satu tahun untuk yang non responder
atau HBeAg negatif.
Pegylated interferon a-2a diberikan 6 bulan pada penderita HBeAg
9.9
positif dan 12 bulan pada pasien HBeAg negatif.
9.10.
Pengobatan analog nukleosida (lamivudine, adefovir, entecavir)
diberikan minimal satu tahun. Pada pasien HBeAg positif
pengobatan dihentikan bila telah terjadi serokonversi disertai kadar
HBV-DNA yang tidak terdeteksi berdasarkan 2 kali pemeriksaan
dalam jangka 6 bulan. Pada pasien HBeAg negatif pengobatan
dapat dihentikan bila kadar ALT telah normal dan kadar HBV-DNA
tidak terdeteksi (PCR) dalam 3 kali pemeriksaan dalam” waktu
minimal 6 bulan.
REFERENSI
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Liaw YF, Leung N, Guan R, Lau GK, Merican I, McCaughan G, et at.
Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic
hepatitis B: a 2005 update. Liver Int 2005;25(3):472-89.
Yim HY, Lok Anna SF (2006). Natural history of chronic hepatitis B virus
infection: what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology
43 S173 - S181.
Hsu YS, Chien RN, Yeh CT. Long-term outcome after spontaneous
HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B. Hepatology.
Chen CJ, Yang HI, Su J, Jen CL, You SL, Lu SN, et al. Risk of
hepatocellulai carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis
B virus DNA level. JAMA 2006,295(1):65-73.
Kao JH. Hepatitis B viral genotypes: clinical relevance and molecular
characteristics J Gastroenterol hepatol; 17:643-650.
Prevention of Hepatitis A Through Active or Passive Immunization:
Recommendation: of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP). MMWR Morb Morta Wkly Rep 1999;48 (RR 12):1-38.
Gerlich WH, Thomnssen R. Quantitative assays for hepatitis B virus
DNA standardization and quality control. Viral Hep Rev 1995;1:53-57
Hawkins A, Davidson F, Simmonds P. Comparison of plasma virus
loads amon individuals infected with hepatitis C virus (HCV) genotypes
1, 2, and 3 by quantiplex HCV RN A assay versions 1 and 2, Roche
Monitor assay, and an in-house limitin dilution method. J Clin Microbiol
1997;35(1):187-92.
39
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Wong VC, Ip HM, Reesink HW, Lelie PN, Reerink-Brongers EE, Yeung
CY, et s Prevention of the HBsAg carrier state in newborn infants of
mothers who are chron carriers of HBsAg and HBeAg by administration
of hepatitis-B vaccine and hepatiti. B immunoglobulin. Double-blind
randomised placebo-controlled study. Lane 1984;1(8383):921-6.
Pawlotsky JM, Bastie A, Hezode C, Lonjon I, Darthuy F, Remire J, et al.
Routir detection and quantification of hepatitis B virus DNA in clinical
laboratorie performance of three commercial assays. J Virol Methods
2000;85(1-2):11-2
Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M, Scheuer PJ.
Classification chronic hepatitis: diagnosis, grading and staging.
Hepatology 1994,19(6): 1513-*
Knodell RG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al.
Formulati and application of a numerical scoring system for assessing
histological activity asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology
1981;1(5):431-5.
Ishak K, Baptista A, Bianchi L, Callea F, De Groote J, Gudat F, et al.
Histologii grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol
1995,22(6):696-9.
Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation
in patie, with chronic hepatitis C. The French METAVIR Cooperative
Study Group. Hepatok 1994:20(1 Ft 1): 15-20.
Weissberg Jl, Andres LL, Smith CI, Weick S, Nichols JE, Garcia G, et.al.
Sun/i in chronic hepatitis B. An analysis of 379 patients. Ann Intern Med
19 101 (5):613-6.
Liaw YF, Chu CM, Su I J, Huang MJ, Lin DY, Chang-Chien CS. Clinical
and histological events preceding hepatitis B e antigen seroconversion
in chronic t B hepatitis. Gastroenterology 1983;84(2):216-9.
Lok AS, Lai CL, Wu PC, Leung EK, Lam TS. Spontaneous hepatitis B e
anti to antibody seroconversion and reversion in Chinese patients with
chronic hepe B virus infection. Gastroenterology 1987;92(6):1839-43.
Lok AS, Lai CL. Acute exacerbations in Chinese patients with chronic
hepatitis B virus (HBV) infection. Incidence, predisposing factors and
etiology. J Hepatol 1990;10(1):29-34.
McMahon BJ, Parkinson AJ. Clinical Significance and management
when antibody to hepatitis B core antigen is the sole marker for HBV
infection. Viral Hep. Rev 2000;6:229-236.
CDC. Recommendations for protection against viral hepatitis.
Recommendations of Immunization Practices Advisory Committee
(ACIP). Morb Mortal Wkly Rep 1988;37:341-346.
Liaw YF, Tai Dl, Chu CM, Pao CC, Chen TJ. Acute exacerbation in
chronic type B hepatitis: comparison between HBeAg and
antibody-positive patients. Hepatology 1987;7(1):20-3.
Villa E, Rubbiani L, Barchi T, Ferretti I, Grisendi A, De Palma M, et at.
Susceptibility of chronic symptomless HBsAg carriers to
ethanol-induced hepatic damage. Lancet 1982;2(8310):1243-4.
40
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
Kim Yl, Heathcote J, Wanless IR. The hepatitis B carrier state-a
follow-up study of 100 consecutive cases. Clin Invest Med
1987;10(5):383-7.
Chevillotte G, Durbec JP, Gerolami A, Berthezene P, Bidart JM,
Camatte R. Interaction between hepatitis b virus and alcohol
consumption
in
liver cirrhosis.
An epidemiologic
study.
Gastroenterology 1983;85(1):141-5.
Imanishi T, Morikawa S, Ohmagari K, Kurihara S, Nishihata S, Kamiya
T, et at. [The effect of habitual alcohol drinking of the development of
type B chronic hepatitis, liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma],
Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi 1988;85(3):692-8.
Chung HT, Lai CL, Wu PC, Lok AS. Synergism of chronic alcoholism
and hepatitis B infection in liver disease. J Gastroenterol Hepatol
1989;4(1):11-6.
Lok AS, Lai CL, Wu PC. Prevalence of isolated antibody to hepatitis B
core antigen in an area endemic for hepatitis B virus infection:
implications in hepatitis B vaccination programs. Hepatology
1988;8(4):766-70.
Bond WW, Favero MS, Petersen NJ, Gravelle CR,EbertJW,
MaynardJE. Survival of hepatitis B virus after drying and storage for one
week. Lancet 1981; 1 (8219):550-1.
Burk RD, Hwang LY, Ho GY, Shafritz DA, Beasley RP. Outcome of
perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load.
J Infect Dis 1994;170(6):1418-23.
Harpaz R, Von Seidlein L, Averhoff FM, Tormey MP, Sinha SD,
Kotsopoulou K,
Gerberding JL. The infected health care provider. N Engl J Med 1996;
334(9):594-5.
Kongres Nasional PGl/PEGI dan PPHI. In. Bandung; 1993.
Recommendations for Preventing Transmission of Human
Immunodeficiency Virus and Hepatitis B Virus to Patients During
Exposure-Prone Invasive Procedures. MMWR Morb Mortal Wkly Rep
1991;40(RR08):1-9.
Guan R. Interferon monotherapy in chronic hepatitis B. J Gastroenterol
Hepatol 2000; 15 Suppl:E34-40.et al. Transmission of hepatitis B virus
to multiple patients from a surgeon without evidence of inadequate
infection control. N Engl J Med 1996;334(9):549-54.
Lai MY, CooksleyWGE, Piravisuth T. Efficacy and safety of
peginterferon alfa-2A (40KD) (Pegasys(r)) in HBeAg-positive chronic
hepatitis B (CHB): 46-weeks results form a phase 4 study. J
Gastorenterol. Hepatology 2002.
Yokosuka O. Role of steroid priming in the treatment of chronic hepatitis
B. Gastroenterol Hepatol 2000;15 Suppl:E41-5.
Niederau C, Heintges T, Lange S, Goldmann G, Niederau CM, MohrL,
etal. Loni term follow-up of HBeAg-positive patients treated with
41
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
interferon alfa for chron, hepatitis B. N Engl J Med
1996;334(22):1422-7.
Lin SM, Sheen IS, Chien RN, Chu CM, Liaw YF. Long-term beneficial
effect i interferon therapy in patients with chronic hepatitis B virus
infection. Hepatoloc 1999;29(3):971-5.
Cooksley WG, Piratvisuth T, Lee SD, Mahachai V, Chao YC,
Tanwandee T, et i Peginterferon alpha-2a (40 kDa): an advance in the
treatment of hepatitis B antigen-positive chronic hepatitis B. J Viral
Hepat 2003; 10(4):298-30
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G,
et < Peginterferon Alfa-2a, lamivudine, and the combination for
HBeAg-positive chror, hepatitis B. N Engl J Med 2005;352
(26):2682-95.
Lau GK. Peginterferon Alfa-2a (40KD) (PEGASYS) vs. Peginterferon
alfa-2a PI Lamivudine vs. Lamivudine in HBeAg-positive Chronic HBV:
Effect of Previo* Treatment and Drug Exposure on Sustained
Response; 200
Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et al.
Peginterfer. alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination
in patients with HBefi negative chronic hepatitis B. N Engl J Med
2004;351(12):1206-1
Marcellin P, Lau, G.K.K., Bonino, F., Farci, P., .Hadziyannis, S, Piratvisu
T.,Germanidis, G., Yurdaydin, C., Lai, M.-xL, Pluck, N. . Sustained
response peginterferon a-2a (40 kDa) (PEGASYS(r)) in
HBeAg-negative chronic hepatitis 1-year follow-up data from a large,
randomised multinational study. Journal Hepatology 2005;42(suppl.
2):185-186.
Hadziyannis S, Lau, G.K.K.,Marcellin, R, Piratvisuth,T., Cooksley, G.,
Bonino, Chutaputti, A., Diago, M., Jin, R., Phck, N.. Sustained HBSAG
seroconversior patients with chronic hepatitis B treated with
peginterferon a-2a (40 ki (PEGASYS(r)). 2005;Volume 42, Supplement
2:178.
Lau GK. Use of immunomodulatory therapy (other than interferon) for
the treatm of chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol
2000, Suppl:E46-52.
Leung N. Nucleoside analogues in the treatment of chronic hepatitis B. J
Gastroenti Hepatol 2000; 15 Suppi.E53-60.
Chien RN, Liaw YF, Atkins M. Pretherapy alanine transaminase level as
a determiri for hepatitis B e antigen seroconversion during lamivudine
therapy in patients i chronic hepatitis B. Asian Hepatitis Lamivudine Trial
Group. Hepatok 1999;30(3):770-4.
Honkoop P, de Man RA, Niesters HG, Zondervan PE, Schalm SW.
Acute exacerba of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of
lamivudine there Hepatology 2000;32(3):635-9.
42
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
Guan R, Lai CL, Liaw YF, Lim SG, Lee CM. Efficacy and safety of 5
years lamivuc treatment of Chinese patients with chronic hepatitis B. J.
Gastroenterol. Hep 2001,16 (Suppl.):A60.
Song BC, Suh DJ, Lee HC, Chung YH, Lee YS. Hepatitis B e antigen
seroconver, after lamivudine therapy is not durable in patients with
chronic hepatitis B in Ko Hepatology 2000;32 (4 Pt 1):803-6.
Liaw YF, Chien RN, Yeh CT, Tsai SL, Chu CM. Acute exacerbation and
hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation
during lamivudine therapy. Hepatology 1999;30(2):567-72.
Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, Farrell G, Sherman M, Willems
B, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of
patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000;
46(4):562-8.
Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, Francavilla R, Scotto G, Bacca D, et
al. Long- term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in
combination compared to lamivudine monotherapy in patients with
chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol
2001;35(3):406-11.
Peters MG, Hann Hw H, Martin P, Heathcote EJ, Buggisch P, Rubin R,
et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in
patients with lamivudine- resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology
2004;126(1):91-101.
Tassopoulos N, Hadziyannis S, Cianciara J. Entecaviris effective in
treating patients with chronic hepatitis B who have failed lamivudine
therapy. Hepatology 2001;34:340A.
Brosgart C, Gibbs CS. Adefovir dipivoxil in the treatment of chronic
Hepatitis B virus infection. In: Buti M, Esteban R, Guardia J, editors.
Viral Hepatitis: Accion Medica, S.A.; 2000. p.; 63-73.
Ahmad J, Dodson SF, Balan V, Vargas HE, Fung J J, Rakela J. Adefovir
dipivoxil suppresses lamivudine resistant hepatitis B virus in liver
transplant recipients. Hepatology 2000;32:292A.
Gilson RJC, Murray-Lyon IM, Nelson MR, Rice SJ. Extended treatment
with adefovir dipivoxil in patients with chronic Hepatitis B infection.
Hepatology 1998,28 (4pt.2):491A.
Heathcote EJ, Jeffers L. Loss of serum HBV-DNA and HBeAg and
seroconversion following short term (12 weeks) adefovir dipivoxil
therapy in chronic hepatitis B: two placebo-controlled phase II studies.
Hepatology 1998;28(17):A56.
Marcellin P, Chang TT, Lim SG, Tong MJ, Sievert W, Shiftman M.
GS-98-437 A double blind, randomized, placebo-controlled study of
adefovir dipivoxil (ADV) for the treatment of patients with HBeAg+
chronic hepatitis B infection: 48 weeks results. Hepatology
2001;34:340A.
Chang TT, Gish RG, de Man R, Gadano A, Sollano J, Chao YC, etal. A
comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2006;354(10):1001-10.
43
Sherman, Yurdaydin, Sollano, Silva, Liaw, Cianciara, et al. Entecavir for
Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis
B. Gastroenterology 2006;130(7):2039-2049.
63. Akbar N, Gani RA, Widayat D, Sumaryono, Noersoemarno HMS, Tao
GL. The effectiveness of synthetic analouge of schinzandrin C in
treatment of chronic hepatitis. Chinese Medical Journal 1998;
111:248-251.
64. Yeo W, Chan PK, Zhong S, Ho WM, Steinberg JL, Tam JS, et al.
Frequency of hepatitis B virus reactivation in cancer patients
undergoing cytotoxic chemotherapy: a prospective study of 626 patients
with identification of risk factors. J Med Virol 2000; 62(3).299-307.
65. Lau GK, He ML, Fong DY, Barthoiomeusz A, Au WY, Lie AK, et al.
Preemptive use of lamivudine reduces hepatitis B exacerbation after
allogeneic
hematopoietic
cell
transplantation.
Hepatology
2002;36(3):702-9.
66. Perillo R WB, Leung NM, et. al. Safety and efficacy of adding adefovir
dipivoxil to lamivudine therapy in compensated chronic hepatitis B
patients with YMDD variant and reduced response to lamivudine. J
Hepatol 2004;40 (suppl 1):A.
67. Lim YS LH, Chung YW, Lee YS, Suh DJ. Adefovir dipoivoxil alone or in
combination with lamivudine in paieints with lamivudine-resistant
decompensated liver disease. J Gastroenterol Hepatol 2004;19
(Suppl):A868.
68. Su GG PK, Zhao NF, et.al. Efficacy and safety of lamivudine treatment
for chronic hepatitis B in Pregnancy. Wort J Gastroenterol
2004;10:910-912.
69. Xu WM CY, Wang et.al. Efficacy and safety of lamivudine in late
pregnancy for the prevention for mother - child transmission,
randomised double blind, placebo con troled study. Hepatology 2004;40
(suppl1):A246.
70. Benhamou Y, Bochet M, Thibault V, Calvez V, Fievet MH, Vig P, et al.
Safety and efficacy of adefovir dipivoxil in patients co-infected with
HIV-1 and lamivudine- resistant hepatitis B virus: an open-label pilot
study. Lancet 2001; 358(9283):718-23.
71. Benhamou YBM, Thibault V, et.al. Safety and efficacy of long term
adefovir dipivoxil for lamivudineresistant HBV in HIV infected patients. J
Hepatol 2002,2002 (36 (suppl 1)):138.
62.
44
Tentang Metode Pembuatan Konsensus PPHI
Pernyataan konsensus Perhimpunan Peneliti Hati Indonesia (PPHI)
dipersiapkan oleh panel pakar kedokteran berlandaskan : (1) Presentasi
oleh pakar yang berkiprah di bidang yang relevan dengan pertanyaan
konsensus. (2) Pertanyaan dan pernyataan dari peserta konferensi selama
diskusi terbuka. Pernyataan ini merupakan laporan independen dari panel
dan bukan merupakan pernyataan kebijakan Depkes ataupun Dinkes.
Pernyataan ini mencerminkan telaah panel tentang pengetahuan medis
yang tersedia pada saat pernyataan dituliskan. Jadi, ia memberikan suatu
“foto” pada suatu saat tentang kondisi pengetahuan tentang topik ketika
membaca pernyataan ini. Mohon diingat bahwa pengetahuan yang baru
terus bermunculan lewat riset medis.
Konsensus ini dibuat di Shangri-La Jakarta, tanggal 26 Agustus 2006
bekerjasama dengan PT. Bristol-Myers Squibb Indonesia.
45