View/Open - Repository | UNHAS

ISSN : 9772338781005
c13 c14
BUITU ABSTRAII
IPe@mnuam
TT'llrn-nrflalh
Thhunam
@[DV
Peningkatan profesionalisme Dokter
Menyongsong sistem Jaminan sosiar Nasional
2AM
Hotel Grand Clarion, Makassar 23
- ZlAgustus
2013
,0A
Megesterol Acetate for treatment of Anorexia Cahexia Pati€nts
Haerani Pasyid
Aaghn Gin
-
Baqian llmu Pentakit Dalam
Fakultas Kedokieran
Universitas Hasanuddin
Pendahuluan
Cachexia Concensus Conference mendefinisikan kakheksia sebagai
sindrom metabolik kompleks tang berhubungan dengan penyakit dasar dan
ditandai oleh kehilangan otot dengan atau tanpa kehilangan massa lemak.
Kakheksia merupakan kehilangan progresif otot skelet dan iaringan adiposa yang
disertai fafgue dan kelemahan yang umumnya ditemukan pada berbagai penyakit
termasuk kanker, AIDS, penyakit paru kronik (COPD), penyakit jantung kongestif
(CHF) dan penyakit ginjal kronik. t/Vast ng pada pasien kakheksia disebabkan oleh
berlcagai faKor, diantaranya anoreksia dan cepat kenyang, berkurangnya sintesis
protein otot, peningkatan pemecahan protein otot, peningkatan lipolisis, dan
peningkatan mediator inflamasi baik lokal maupun sistemik, meliputi sitokin
inflamasi (seperti interleukin misalnya lL-6, lL-8, TNF o) (Gullett NP, 2010).
Kakheksia berhubungan dengan peningkatan kematian dan morbiditas,
diantaranya kelemahan
otot skelet, gangguan kapasitas kerja otot
dan
peningkatan risiko infeksi. Pada tahun 2006 diperkirakan 5 juta orang mengalami
kakheksia di Amerika Serikat akibat kanker dan penyebab lain.
h6
,'
2
Tabel 1. Kriteria diagnostik sindrom kakheksia (Evans WJ, 2008)
fb$elf
wsrtt
flrogrhrttf&.Njs {BrF{d
cf ff {ed tA' fn 12 rfrt$s ar lcis
laFs
ri;;"rd
;.c
in the
;*'ed' ri""*ib'tttu ; *r
pns{'ffe ot
ldlddrtyrng
illrp{s-.
FLUS
1}t*$ d ste id.loxnq
cntr.'ria:
fJlff.l'*,
i* iniir* 6rs ndex{r'o"
Amsnul l$o&emrrtry
i ln$e3se'J |flflarrnstofy frEfkefs cRP t
t,,Anemrai.l?gi611
cl L0w Jerum dhf,ixn r- J.2Bldir
a
t.,c,
t.4"t*- * ar*\"-t
b+!m. repra:a.rr
..5.8 m€i
tl.
lL
6
. 4.C
pg-',rntl"!
S
" Hp"frmcH
d* Elfitrdl
1$
ot tirclntlingw ltF r-fi!fii3ui p}ft{ tnd.J€ tim:led 6'l ta pgtlFf,ts *4h etHE. Tl'e
bc srftuded: suwsiirn, oalrfrorpt'cn. pftrnart deFrels€fl. h$€r'th/mrdsts flkt rg*'ret*ri iosc d misr-1" miss'
T:ffi:lff
-tn udrel wher" {€qht
loJs td4n€{. be
du{r!rs',t5
;li'JfJSHS,*tr1#[H,r;
d
8*d . E.0kg.lmr
ts E{4titJ€{ri.
Y.**,*,tsft'0{'}e*s'tbn: ff
-:L*Jt*+*rntuf,.* toui*foft. lr,Getest$intrrlcalih€bogvei$t.rd:
r,ebilrv
totoFtiFtPE€{Esitr}.
eamerni*nt'Iv
.Totoluruai k&!or'-$het ,yF!yr'apFe{rte.
"..*;;;d.s;t'*l''..;;;p*;;;';***.i.*t**";;L;;Ji;,o,uq*u*iq;;,,'"#*i.',+".uili,ot**.,
bt GelA fa*irf b/t bAA
in lerrstps arld 15 fl m$ps
!
5
.43
J.
Patogenesis kakheksia
Berbagai penelitian ilmiah menunjukkan keterlibatan reaksi inflamasi baik
lokal maupun sastemik sebagai dasar terjadinya kakheksia. Pada level molekuler,
sitokin proinflamasi termasuk interleukin 1,2, dan 6, interferon y dan TNF q
terlibat dalam mengawali kaskade interaksi protein yang pada akhimya
mengakibatkan anoreksia dan proses katabolik seperti proteolisis otot dan
lipolisis. (Gullett NP, 2011).
Perubahan metabolik yang ditemukan pada kakheksia lebih mirip dengan
infeksi daripada starvasi dan bersifat multifaktorial dan kompleks. Pada kakheksia
peningkatan katabolisme protein otot menyebabkan kehilangan massa otot. Jalur
proteolitik yang tergantung ubiquitin ATP adalah kontributor terbesar terjadinya
proteolisis pada kakheksia. Jalur proteolitik lain seperti katepsin lisosomal dan
aktivitas jalur kalsium/kalpain juga terlibat. Peningkatan aktivitas proteolitik
intraseluler biasanya bermanifestasi sebagai kehilangan berat badan. Proteolisis
mungkin telah terjadi jauh sebelum munculnya manifestasi klinis. Sintesis protein
dapat meningkat atau tidak berubah.
Kehilangan jaringan adiposa terjadi akibat lipolisis. Proses ini didorong oleh
Lipid Mobilising Factor (LMF) yang memiliki efek lipolitik langsung
dan
menyebabkan sensitisasi adiposit terhadap stimulus lipolisis serta meningkatkan
ekspresi kakheksia (Donohoe CL, 2011).
Sitokin menduduki peran sentral dalam patogenesis kakheksia. Sitokin
diproduksi oleh sel inflamasi yang mempunyaifungsi sebagai mediator interseluler
3
parakrin- lnflamasi sistemik yang dimediasi melalui trauma sel atau aktivasi sistem
imun memicu respon inflamasi akut. Sitokin berperan penting
dalam
imunomodulasi dan terkait dengan anoreksia, penurunan berat badan, disfungsi
kognitif, anemia dan kelemahan. (Morley JE, 2006).
Mediator lain yang juga berperan pada sindrom kakheksia adalah
testosteron, insulin-like growth fador I (lGF 1), myostatin dan hormon adrenal.
Kadar testosteron menurun pada penuaan dan penyakit.
Testosteron
menstimulasi myoblas dan meningkatkan sel satelit yang akan memicu sintesis
protein dan secara efisien memperlcaiki kerusakan otot. Testosteron juga
menghambat pelepasan sitokin pro inflamasi dari makrofag (seperti TNF a, lLl
dan lL 6) dan mensitmulasi produksi lL'l0 yang merupakan sitokin anti inflamasi.
Selain itu, kadar testosteron yang rendah terkait dengan peningkatan kadar leptin
sirkulasi. Leptin berifat anoreksik. Kadar IGF 1 menurun pada pasien malnutrisi.
IGF 1 meningkatkan sintesis protein otot. Myostatin adalah hormon yang
diproduksi otot yang menekan perkembangan otot dengan menghambat
proliferasi myoblas. Tikus transgenik dengan gen myostatin mengalami
perkembangan sindrom seperti kakheksia dengan manifestasi wasting bent.
Namun hal ini belum diidentifikasi oada manusia. Glukokortikoid menekan ambilan
glukosa dan asam amino dengan menghambat transporter seluler. Glukokortikoid
meningkatkan regulasi mRNA
dan sintesis komponen sistem ubiquitin
-
proteasom di otot. Glukokortikoid juga menghambat sintesis protein dan memicu
glukoneogenesis yang berkontribusi terhadap myopati akibat steroid dan
mengganggu toleransi glukosa. Peningkatan glukokortikoid pada pasien
kakheksia berkontribusi terhadap proteolisis dan gangguan sintesis proteln yang
terus menerus (Morley JE, 2006).
Pemahaman tentang mekanisme fisiologik terhadap regulasi nafsu makan
semakin meningkat. Terdapat dua set neuron dalam nukleus arkuata hipotalamus
yang terlibat : sistem melanokortin dan neuropeptida Y. Neuropeptida Y sendiri
dapat menstimulasi nafsu makan secara langsung atau melalui pelepasan protein
oreksigenik.
Berbagai intervensi telah dilakukan untuk mengatasi keadaan
diantaranya : (Gullett NP, 2010)
a.
Faktor pertumbuhan (Growth Hormone)
ini,
4
b.
Peptida oreksigenik (ghrelin dan ghrelin agonist)
c. Steroid anabolik (testosteron, oksandrolon dan
derivatnya, megestrol
asetatl
Peran Megesterol Asetat pada kakhexia
Megestrol asetat merupakan agen progestogen sintetik. Mekanisme
biologik aKivitas anti tumomya belum sepenuhnya dipahami, kemungkinan
bekerja pada sel tumor yang tergantung hormon. Efek inhibisi pertumbuhan siklus
seluler terutama pada pembelahan sel fase G1. MA pertama kali disintesis di
Inggris padatahun 1963. Pada awalnya dikembangkan sebagai kontrasepsi oral,
dan pertama kali diuji sebagai terapi kanker payudara pada tahun 1967 dan
selanjutnya digunakan sebagai terapi kanker endometrium. Sejak September
'1993 MA disetujui oleh Food Drug Administration (FDA) di Amerika Serikat
sebagai terapi anoreksia, kakheksia, atau penurunan berat badan yang tidak
dapat duelaskan pada pasien AIDS (Berenstein EG, 2004).
Berbagai penelitian pada manusia menunjukkan bahwa dosis megestrol
yang bervariasi menstimulasi nafsu makan dan meningkatkan berat badan dan
obat ini telah digunakan secara rutin pada pasien kanker untuk tujuan ini. Pada
tahun 2005, Cochrane Database mereview 30 penelitian uji klinik untuk
mengevaluasi efikasi, efeKivitas dan keamanan penggunaan MA pada pasien
sindrom anoreksia-kakheksia dengan kanker, AIDS, dan penyakit lain. Untuk
semua pasien, meta analisis menunjukkan bahwa MA bermanfaat terhadap
perbaikan nafsu makan dan peningkatan berat badan pasien kanker (Gullett NP,
201O).
Mekanisme kerja yang tepat masih belum
jelas namun
penelitian
eksperimental pada hewan coba menunjukkan bahwa efektivitas MA mungkin
dimediasi melalui neuropeptida Y, yang merupakan pusat stimulasi nafsu makan.
Selain itu mekanisme MA juga melibatkan kanal kalsium di hipotalamus
ventromedia yang merupakan pusat kenyang. Makan yang diinduksi NPY
tergantung pada kadar glukortikoid dalam sirkulasi. MA mempunyai aKivitas
glukortikoid dan progestogenik. Selain
itu pola makan pada perempuan
dipengaruhi oleh siklus menstruasi dimana asupan makanan paling tinggi selama
fase luteal post ovulasi saat kadar progesteron paling tinggi (Golebiewska JE,
2012). Beberapa penelitian pada manusia menunjukkan dosis MA yang bervariasi
)
sebagai stimulan nafsu makan dan peningkatan berat badan (Gullett NP, 2011).
MA telah terbukti memperbaiki nafsu makan, asupan kalori dan status gizi pada
berbagai uji klinik. MA iuga menurunkan produksi serotonin dan sitokin (lL 1, lL 6
dan TNF o) in vitro melalui sel mononuklear perifer pada pasien kanker. Sitokin ini
terlibat dalam anoreksia terkait kondisi katabolik.
Uji klinik pada pasien AIDS menunjukkan bahwa MA juga meningkatkan
lean body mass. Scmoll dkk melaporkan bahwa MA dosis tinggi pada pasien
kakheksia kanker memberikan efek positif tidak hanya pada lemak namun juga
pada LBM. Data tersebut menunjukkan bahwa MA tidak hanya memperbaiki
nafsu makan dan berat badan namun juga berefek terhadap massa otot dan
penampilan melalui pengaruh positif terhadap tumover protein otot.
Penelitian sebelumnya menyimpulkan bahwa penambahan berat badan
yang terjadi pada mencit akibat penambahan air dan massa lemak. Burquets S
dkk yang memberikan MA 100 mg/kg pada tikus kakheksia yang diinduksi tumor
membuktikan bahwa terjadi peningkatan asupan makanan tanpa mempengaruhi
perkembangan tumor. Peningkatan asupan tersebut berhubungan dengan
perbaikan berat badan. Hal ini terkait dengan kontribusi MA terhadap
pemeliharaan massa otot akibat perubahan ekspresi gen pada komponen utama
proteolitik otot. Kehilangan massa otot pada kanker terkait dengan aKivasi
proteolisis. Sistem proteolitik melibatkan sistem obiquitin
- proteasom.
MA secara
nyata menurunkan kandungan mRNA. Penurunan ini juga terjadi pada sistem
-
dependent dan proteolitik lisosomal. Sehingga disimpulkan bahwa
selain efeknya terhadap air atau lemak MA juga berefek terhadap LBM (Burquets
calcium
s,2010).
Yeh dkk melaporkan bahwa sebagian besar pasien mengalami perbaikan
nafsu makan dalam
6
minggu dengan terapi MA, meskipun peningkatan berat
badan belum signifikan pada saat itu. Pemberian selama 12 minggu mungkln
cukup untuk memperbaiki nafsu makan dan meningkatkan berat badan. Dalam 6
bulan MA meningkatkan berat badan secara signifikan. Sebagian besar pasien
mengalami peningkatan berat badan, dan peningkatan
ini cenderung
dalam
bentuk lemak.
Dulloo dkk menemukan bahwa pengisian kembali cadangan lemak
merupakan kejadian awal yang mengikuti pemberian makanan pada subyek semi
b
starvasi dan melaporkan bahwa hal ini dapat digeneralisasikan sebagai pemulihan
dari refeeding setelah penurunan berat badan. Mereka menganggap bahwa
keistimewaan oenambahan lemak adalah mengurangi termogenesis dan
pembagian energi selama pemulihan dari starvasi. Penambahan massa lemak
berhubungan dengan massa lemak sebelum starvasi (pasien dengan sebelumnya
memiliki massa lemak yang lebih tinggi akan mengalami penambahan lemak lebih
banyak selama pemulihan). Penambahan lemak dapat merupakan langkah awal
oemulihan dari kakheksia-starvasi. Tidak ada pasien dalam penelitian ini yang
mengalami peningkatan lemak yang dapat membuat merekan menjadi obes atau
melebihi massa lemak kisaran normal. Berbagai oenelitian melaporkan bahwa
latihan daya tahan menyebabkan peningkatan massa tubuh tanpa lemak dan
menghasilkan perbaikan fungsional yang lebih baik. Lambert dkk melaporkan
bahwa selain peningkatan berat badan yang signifikan MA juga memiliki efek anti
anabolik terhadap ukuran otot. Latihan daya tahan mengurangi efek ini. Jika MA
dikombinasikan dengan testosteron dan latihan daya tahan, latihan akan berefek
anabolik terhadap massa otot (Yeh SS, 2006).
Dosis
Sebuah penelitian multisenter, randomisasi, buta ganda dan kontrol
plasebo membandingkan MA pada dosis '100 mg, 400 mg' dan 800 mg per hari
versus plasebo pada pasien IDS dengan anoreksia/kakheksia dengan penurunan
berat badan yang signifikan. Peningkatan berat badan dari baseline sampai akhir
minggu 12 adalah 3,5 kg pada dosis 800 mg' 1,9 kg pada dosis 400 mg, 0'86 kg
pada dosis 'lOO mg dan penurunan berat badan pada plasebo (O'72k9).
RINGKASAN
1.
Kakheksia merupakan kehilangan progresif otot skelet dan jaringan adiposa
yang disertai fatigue dan kelemahan yang umumnya ditemukan pada berbagai
penyakit termasuk kanker, AIDS, penyakit paru kronik (COPD)' penyakit
jantung kongestif (CHF) dan penyakit ginjal kronikWasting pada pasien kakheksia disebabkan oleh berlcagai faKor' diantaranya
anoreksia dan peningkatan mediator inflamasi baik lokal maupun sistemik
Megestrol asetat (MA) merupakan suatu steroid progestogen sintetik yang
digunakan sebagai agen anti kanker oral pada kanker tergantung estrogen
7
dan telah terbuKi memperbaiki nafsu makan, asupan kalori dan status gizi
pada berbagai uji klinik. Mekanisme perbaikan nafsu makan dan peningkatan
berat badan diduga melalui neuropeptida Y dan penurunan produksi sitokin.
DAFTAR PUSTAKA
Becker KL. Principles and Practice of Endocrinology and Metabolism. Lippincott
Williams & Wilkins. 2001 ' 1195.
Berenstein EG, Ortiz Z. Megestrol Acetate for The Treatment of Anorexia Cachexia Syndrom (Protocol for A Cochrane Review). In : The Cochrane
Library. lssue 4.2004. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
Burquets S, Serpe R, Sirisi S, et.al. Megestrol Acetate : lts lmpact on Muscle
Protein Metabolism Support lts Use in Cancer Cachexia. Clin Nutr. 2010 ;
29:733-7.
Deschamps B, Musaji N, Gillespie JA. Food Effect on The Bioavailability of Two
Distinct Formulations of Megestrol Acetate Oral Suspension. InterJ of
Nanomedicine. 2009 ,4: 185 - 92.
8
Donohoe CL, Ryan AM, Reynolds JV. Cancer Cachexia
:
Mechanisms and
Clinical lmplication. Gastroenterology Research and Practice. 201
1.
Evans WJ, Morley JE, Argiles J, et.al. Cachexia : A New Definition. Clin Nutr. 2008
:27:793-9.
Golebiewska JE, Lichodziejewska M, Wrona EA, et.al.lnfluence of Megestrol
Acetate on Nutrition, Inflammation and Quality of Life in Dialysis Patients.
lnt Urol Nephrol . 2O12 : 44 : 1211 - 22.
Gullett NP, Hebbar G, Ziegler TR. Update on Clinical Trials of Growt Factors and
Anabolic Steroids in Cachexia and Wasting. Am J Clin Nutr.2010;91
(suppl): 1143S-75.
Gullett NP, Mazurak V, Hebbar G, et.al. Nutritional Interventions for CancerInduced Cachexia. Cun. Probl. Cancer. 2011 ; 35 (2): 58- 90.
Morley JE, Thomas DR, Wilson MMG. Review Cachexia : Pathophysiology and
Clinical Relevance. Am J of Clin Nutr. 2006 ; 83 : 735 - 43.
Morton l, Hall JM. Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and
Synonyms. Springer. 1999; 173.
Yeh SS, Schuster MW. Megestrol Acetate in Cachexia and Anorexia. InterJ of
Nanomedicine. 2006 ; 1 (4):411-6.