Invasi dan metastasis

12/5/2014
Invasi dan
metastasis

Metastasis  dibentuk oleh sel kanker
yang meninggalkan massa tumor primer
dan berpindah tempat melalui pembuluh
darah / limf untuk menemukan tempat yang
baru dan membentuk koloni yang baru
◦ Breast cancer  berbagai jenis jaringan di
seluruh tubuh : otak, liver, tulang, paru
◦ Prostate  tulang
◦ Colon  liver
1
12/5/2014

Hubungan antara ukuran tumor
primer dan kemungkinan
metastasis
Pergerakan sel kanker

Pergerakan sel kanker dari tumor primer ke
tempat berpotensi metastasis tergantung
pada beberapa langkah biologis
Kaskade invasi-metastasis:
1. Rusak membran basal
2. Intravasasi microvessel darah/limf
3. Transport ke lokasi lain
4. Micrometastasis
5. Kolonisasi & makrometastasis
2
12/5/2014
Consequences of cell transformation:
metastatic cancer

Kanker dimulai dengan pembentukan
benign  masih berada pada lokasi
awal  invasi ke jaringan terdekat malignan
Melanoma sel yang menginvasi
Cervical cancer
menembus membran
basal
3
12/5/2014


Invasi sel ke pembuluh darah :
intravasasi
Perjalanan sel dalam pembuluh
darah
◦ Kebergantungan pada tempat
pelekatan - anchorage dependent 
anoikis
◦ Daya hidrodinamika dari pembuluh
arah
◦ Masalah diameter sel :
 Sel darah eritrosit : 7 um & dapat dengan
mudah berubah bentuk
 Sel kanker : 20 um dan sulit berubah
 Diameter kapiler : 3-8 um
◦ Banyak yang terperangkap di paru

Tertambat di satu daerah 
extravasasi  interaksi sel kanker
dengan dinding pembuluh darah 
dorong endotel, perisit, sel otot polos
 tissue parenchyma
4
12/5/2014
Kolonialisasi


Sel kanker yang
tiba di tempat
baru  massa
tumor baru 
kolonialisasi 
perlu support
fisiologis untuk
survive 
seringkali tidak
efisien 
metastatic
inefficiency
Motilitas & invasivitas  sel karsinoma
harus mengubah fenotip epitel  lepas
dari lapisan epitel  perubahan transisi
epitel-mesenkim (EMT) ~ langkah
morfogenetik
5
12/5/2014
Neural Crest Migration
6
12/5/2014

Perubahan dari karakter sel epitel – tidak
diekspresikannya e-cadherin &
sitokeratin  sel mulai buat fibronektrin
Epithelial – mesenchymal transition
Positif e-cadherin
Primary tumor
B-catenin di bawah membran
sitoplasma
7
12/5/2014
•
•
•
Cadherin shifts pada sel melanoma yang diperlukan untuk invasivitas sel
E cadherin  N-cadherin  sel dapat berinteraksi dengan sel fibroblast,
mesechymal cells, sel endotel
Transisi reversible
8
12/5/2014
Reversibilitas EMT
9
12/5/2014
10
12/5/2014
TGF-b berperan
dalam menginduksi
agresifitas sel kanker
malignan

Peranan TGF-b:
◦ Berperan dalam tumor progression
◦ Inaktivasi jalur pRB sehingga sel kehilangan
efek sitostatik dari TGF-b
◦ TGF-b  induksi sekresi PDGF  proliferasi sel
◦ Tgf-b pada sel kanker payudara  pelepasan
faktor-faktor yang meningkatkan pemecahan
mineralisasi
11
12/5/2014
TNF-a Bekerjasama dengan TGF-b
 Aktivasi NF-kB signaling pathway 
diperlukan untuk induksi dan
mempertahankan EMT

12
12/5/2014
13
12/5/2014

Peranan makrofag stroma dalam
tingkah laku invasif dan metastasis :
◦ Tidak adanya CSF-1 & TAM  tumor
benign, noninvasif
Invade cancer cells
Adanya CSF  mammary carcinoma
metastasis ke paru
Transgenik mice yang ekspresikan CSF: Csf+/op Transgenik
mice yang tidak ekspresikan CSF: Csfop/op

EGF mempengaruhi
◦ motilitas dan
◦ invasivitas sel kanker
◦ Sekresi CSF-1

Respon makrofag terhadap CSF-1 :
◦ Proliferasi sel makrofag
◦ Pelepasan EGF  akan aktivasi sel
kanker
14
12/5/2014

HGF :
◦ Hepatocyte growth factor
◦ Dihasilkan oleh berbagai sel stroma
◦ Sebagai scatter factor
Sel MDCK (Maden-Darby canine kidney)

Malignansi dan induksi EMT disebabkan karena
◦ Pengaturan dari genom sel kanker tersebut dan
◦ signal dari Tissue microenvironments
15
12/5/2014
Epithelial-mesenchymal transition


Terjadi pada tahapan embriogenesis
Pada tahapan embriogenesis  Akibat
dari kerja serangkaian faktor transkripsi 
juga bekerja pada EMT
Slug diinduksi untuk survival sel
epitel pada ujung wound  untuk
motilitas dan migrasi ke tempat
luka
 Slug & snail

◦ Member C2H2 type zinc finger TF
◦ Represi transkripsi E-cadherin
Ekspresi Snail & Goosecoid
diinduksi oleh TGF-β dan Wnt 
berperan dalam konversi EMT
 Ekspresi Twist meningkat

slug
◦ dalam jaringan karsinoma lobular
mmammae ; invasiv ductal
carcinoma cells
◦ Diffuse type gastric carinoma
◦ Interstinal subtype gastric
carcinoma

Twist & slug mencegah apoptosis
& anoikis
16
12/5/2014


Ekspresi Slug,
twist di kanker
payudara &
gastric cancer
Progresi malignansi:
◦ Fenotip malignan diinduksi oleh perubahan non
genetik – signal heterotipik sel dari stroma,
bukan perubahan dulu genetik sel kanker
◦ TF diekspresikan  efek malignansi tinggi
◦ TF dan EMT bergantung pada heterotypic
signaling dari stroma primary tumor
17
12/5/2014
Kesamaan EMT signaling pada
embriogenesis dan tumor progression
18
12/5/2014
19
12/5/2014
20
12/5/2014
21
12/5/2014
22
12/5/2014
Figure 2 The cancer metastasis network for colon cancer (chosen as a representative example) and the dynamics
of its links. (A), network at t¼0, or the time of diagnosis of the primary tumour. (B), network at t¼48 months.
Nodes correspond to anatomical sites of metastases, the size of which represents their respective incidence rates.
The widths of the links represent the strength of metastasis co-occurrence for two anatomical sites. Yellow nodes
represent lymph node metastases; red nodes represent organ metastases. The curves in Figure 1 represent the
monthly growth of these nodes, whereas the following (phi) represents the monthly growth of the links: (C),
metastasis site co-occurrence associations as measured by phi over time. All the possible associations are lined
up on the x axis, and their temporal dynamics are represented by the y axis. Only phi with P-value o0.01 are
shown. (D), metastasis site cooccurrence associations as measured by relative risk over time. Only RR values
with 99% confidence interval or RR o0.1 are shown.
Cancer metastasis networks and progression patterns. LL
Chen et al, Bri. J.Cancer (2009) 101, 749 – 758
Figure 3 Clustergram of primary sites by characteristic sites of metastasis. (A), at t¼0,
the emergence of anatomical locality from this clustering is quite striking. (B), at t¼48
months, a greater percentage of 2 cancers have progressed to more advanced stages,
and thus the clustering is slightly different. Note: Larger high-resolution versions of these
clustergrams can be found in the supplemental materials (Supplementary Figures S4
and S5).
23
12/5/2014
Figure 3 Clustergram of primary sites by characteristic sites of metastasis. (A), at t¼0,
the emergence of anatomical locality from this clustering is quite striking. (B), at t¼48
months, a greater percentage of 2 cancers have progressed to more advanced stages,
and thus the clustering is slightly different. Note: Larger high-resolution versions of these
clustergrams can be found in the supplemental materials (Supplementary Figures S4
and S5).
24