ISSN t4tt - 6456 - RP2U Unsyiah

ISSN
ARTIKEL ASLI
-
CROSSLINK TELOPEPT|DA C-TERM|NAL (CTx)
SEBAGAI PETANDA AKTIVITAS SEL OSTEOKLAS
PADA OSTEOPOROSIS PASCA MENOPAUSE
DEFISIENSI ESTROGEN
.
KORELASI ANTARA DERAJAT GASTRITIS DAN
I/II PADA PENbERITA
RASIO PEPSINOGEN
GASTRITIS KRONIS
-
HUBUNGAN ANTARA PERUBAHAN VOLUME
DAMH RELATIF DENGAN EPISODE HIPOTENSI
INTRADIALITIK SELAMA HEMODIALISIS PADA
GAGAL GINJAL KRONIK
-
HUBUNGANANTARAKONSENTMSIASAM URAT
SERUM DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA
PENDUDUK SUKU BALI ASLI DI DUSUN
TENGANAN PEGRINGSINGAN KAMNGASEM
.
WISATAWANASINGDENGAN PENYAKITINFESKSI
SALURAN NAFAS YANG DIRAWAT DI RSUP
SANGLAH DENPASAR-BALI
LAPORAN KASUS
-
MIELOMA MULT|PEL TtpE tgA: LAPORAN L|MA
KASUS
TINJAUAN PUSTAKA
.
PATOFISIOLOGI DAN PENATALAKSANAAN
NEFROPATI MDIOKONTRAS
PENGARUH INSULIN TERHADAP FUNGSI
KARDIOVASKULAR
-
OSTEOPOROSIS PATOGENESIS DIAGNOSIS DAN
PENANGANAN TERKINI
SARIPATI
t4tt - 6456
JURNALPENYAKTT DALAM
(JOURNAL OF INTERNAL MEDICINE)
DAHULU : MAJALAH PENYAKIT DALAM UDAYANA
Volume l0 Nomor 2, Bulan Mei 2009
TERAKREDITASI DENGAN NILAI B
KEPUTUS$I DIREIMUR JENDERAL PENDIDIKAN TINGGI
DEPARTEMEN PENDIDIKAN NASIONAL REPUBLIK INDONESIA
NOMOR : 39/DIKTIiKep12004
(Terbitan resmi Bagian Peuyakit Dalam Fakultas Kedokteran
Universitas Udayana Unud/RS Sanglah Denpasar)
DAFTARISI
CROSSLINKTELOPEPTIDAC.TERMINAL (CTx) SEBAGAI PETANDA AKTIVITAS SEL
OSTEOKLAS PADA OSTEOPOROSIS PASCA MENOPAUSE DEFISIENSI ESTROGEN
79
IKctut Siki Kawiyana
KOREIASI ANTAP\A DERAJAI' GASTRITIS DAN RASIO PEPSINOGEN
I/II
PADA PENDERITA
GASTRITIS KRONIS
85
I$kyan Darya, I Dewa Nyoman Wibawa
ET'BI.JNGAN ANTARA PERUBAHAN VOLUME DARAH RELATIF DENGAN EPISODE HIPOTENSI
INTRADIALITIK SELAMA HEMODIALISIS PADA GAGAL GINJAL KRONIK
(hyAgusniadi, Ketut Suwita, Gde RakaWidiana, Wayan Sudhana,
Iod SilIharta Loekman, Yenny Kandarini
99
ET'BI'NGAN ANTARA KONSENTRASI ASAM URAT SERUM DENGAN RESISTENSI INSULIN PADA
PENDI'DI'K SUKU BALIASLI DI DUSUN TENGANAN PEGRINGSINGAN KAR.ANGASEM
n0
Ida Bagus Ngurah Wisesa, Ketut Suastika
WISATAWANASING DENGAN PENYAKIT INFESKSI SALURAN NAFAS YANG DIRAWAT
DI RSI'P SANGLAH DENPASAR-BALI
I& Bagus Ngurah Rai, I Gede Ketut Sajinadiyasa,
rfiFI OMAMULTIPELTIPE
123
IgA: LAPORAN LIMA KASUS
t28
IHrdeBakta
HilOFISIOLOGI DAN PENATAT AKSANAAN NEFROPATI RADIOKONTRAS
fuya Sanjaya, Ketut Suwira
136
fITdGARt.'H INSULIN TERHADAP FUNGSI KARDIOVASKULAR
fEilrmad
148
Ridwaq Wira Gotera
{ISIMFOROSIS PATOGENESIS DIAGNOSIS DAN PENANGANAN TERKINI
157
IlcSikiKawiyana
rirfi
t7l
J Pew Dalam,
Volume
l0
Nomor 2 Mei 2009
Tinjauan Pustaka
PENGARUIIINSULINTERHADAPFUNGSIKARDI0VASKULAR
Muhammad Ridwan*, Wira Gotera**
*FK Universitas Syiah Kuala BandaAceh
**Bagiarr/SMFIlmuPenyakitDalamFKUnud/RSSanglahDenpasar
e-mail: wira-gotera@hotmail'com
SUMMARY
FUNCTIONS
EFFECTS OF INSULIN ON CARDIOVASCULAR
for storage and usa
regulation ofglucose metabolism and signals
Insulin is an anabolic hormone responsible for
reveal
acids. Its effects on cardiovascular function,
nutrients such as glucose, amino acids, and fatty
many fundamental
action and endothelin-l-depe
the balance between its No-dependent vasodilator
early-known insulin actions, are based on
I,
phosphatidylinositole 3-kinase (PI3K) ar,d mitogen-aciivated Protein
vasocontriction action regulated by signals tluough
pa1
perturbances of PI3K
cells. on insulin resistance setting, signal
(MApK)-dependent pathways on vascular endothelial
andenhancedsignalsthroughMAPKpathwayareconditionsunderlyinglinkbetweenmetabolicdisordersandcardiova
MCP-I' NF-kB' MMP-9 and cI
effects by suppressing expression of ICAM-1,
diseases. lnsulin also has antiinflammatory
glucose uptake particularly in stress
plays important roles in maximazing heart
the heart, insulin increases contractility and
insr
groMh through Akt pathway' However' chronic
ln addition, insulin plays a role in physiologic heart
exposure
of
to increase peripheral blood flc
term of cardiovascular function, insulin is known
associated with ventricular disfunction. rn
changes in blood pressure
in enhanced cardiac output without significant
to decrease peripheral resistance, so that results
atherosclerol
metabolism, but also improve risks underlying
Not only can improved insulin action repair glucose
recommended intensive insulin tu
2007, European cardiac Society (ESC) has
cardiovascular complications of diabetes. In
and morbidiry'
critically ill and heart swgery patient mortality
tightly control blood glucose in order to improve adult
Keywords : insulin, cardiovascular, nitric oxide
PENDAHULUAN
Insulin merupakan suatu polipeptida yang
mengandung dua rantai asam amino yang dihubungkan
di dalam
oleh jembatan disulfide. Hormon ini disintesa
retikulum endoplasma kasar sel B pankreas, kemudian
bentuk
ditranspor ke apparatus golgi unhrk dipaket dalam
granul-granul, yang bergerak ke membrane sel dan
akhirnya kandungan granul dilepaskan dengan cara
basal sel
eksositosis. Insulin kemudian melewati laminal
B dan kapiler dan fenestrata endotel kapiler untuk
mencapai aliran darahl
Insulin disintesa sebagai
bagian
preprohormon besar. Gen insulin terletak pada
pendek kromosom 11. Peptida asam amino ke-2
Preproinsulin dihilangkan ketika memasuki ret
dar
endoplasma. Sisa molekul kemudian dilipat
S
disulfida dibentuk untuk membuat Proinsulin'
peptide (connecting peptide
-
C Peptide
pt
menghubungkan rantai A dan B inemfasilitasi
dan kemudian terlepas di dalam granul sebelum
Normalnya, g}-g't % produk yang dilepas
merupakan insulin dengan jumlah C peptid
seimbang, dan sisanya adalah proinsulin' Wakt
insulin dalam sirkulasi sekitar 5 menit'
J PenyDalan,Yolume l0
148
dat
Nomor
Dalam sirkulasi, juga ditemukan zat yang
memiliki aktivitas mirip insulin yang aktivitasnya tidak
porters pdamamalia diringkas pada tabel
dapat ditekan oleh antibody antiinsulin, yang disebut
now uppress ible insulin-likiacfirzfl (NSILA). Tergolong
tubuh, termasuk pada sel yang insulin tidak
ke dalam NSILA antara lain insulin-like growthfactor
dan II (IGF I dan IGF II).t:
meningkatkan ambilan glukosanya, Reseptor insulin
I
memiliki berat molekul 340.000 merupakan suatu tet_
ramer yang terdiri dari masing_masing 2 subunit
glikoprotein o dan B. pada sel endotel, reseptor insulin
Aktivitas utama insulin, dapat dikelompokkan
menjadi aktivitas cepa! sedang dan lambat. Dalam waktu
beberapa detik insulin meningkatkan tanspor glukosa,
diekspresikan pada permukaan sel sebayak kira_kira
seper sepuluh dari jumlah reseptor IGF_I (40.000 vs
asam amino dan K* ke dalam sel yang sensitifinsulin.
Efek
jangka sedang terjadi dalam beberapa
menit dimana terjadi
stimulasi sintesaprotein, inhibisi degradasi protein, aktivasi
of
wider
enzim glikolitik dan glikogen sintase, dan inhibisi
fosforilase dan enzim glukoneogenik. Efekjangka
larna
(dalam beberapajam) adalatr meningkatkan mRNA
untuk
kinase
enzim lipogenik dan enzim lain. Glukosa memasuki sel
way
melaluifacilitated dffision, atau pada usus dan ginjal
melalui franspor aktif Na sekunder. pada jaringan otot,
lemak dan beberapa lainnya insulin mernfasiliasi masularya
400.000 reseptor per sel).
Gen untuk reseptor insulin memiliki 22 ekson dan
terletak di kromosom 19. Ketika reseptor insulin dari
sel yang sensisif mengikat insulin, aktivitas tirosin kinase terpicu yang memicu forforilasi dan defosforilasi
danjuga sistem efektor lain dan mediator sekunder. pada
otot rangka, jantung, polos dan jaringan sensitif lain,
aktivasi reseptor insulin menyebabkan aktivasi
phosphatidylinositole
3 -kinase
glukosa ke dalam sel dengan meningkatkan jurnlah g/z_
cose transporter pada membran sel yang bertanggung
membran sel.
dan
jawab untuk facilitated diffrion glukosa.
Glucose trans_
glukosa ke dalam sel.r'a
and
Tabel
l.
@I3K) yang mempercepat
translokasi endosom yang mengandung GLUT_4 ke
rn ls
states.
l.t
Reseptor insulin ditemukan pada berbagai sel
GLUI4
kemudian memediasi tansport
Glucose transporters pada mamaliar
usage to
Function
r-
(mM)2
Major Sites of Expression
Secondary actlve
transport (Na+glucose cltransport)
SGLT 1
\bsorption of qlucose
\bsorption of qlucose
0,1-1.0
GLUT 1
lasal glucose uptake
L-2
GLUT 2
3
SGLT 2
dari
Facilitoted diffusion
lengan
milik
ikatan
Segmen
)
GLUT 3
yang
GLUT 4
cell glucose sensor.;
lransport out of intestinal
rnd renal epithelial cells
)asal glucose uptake
sekresi.
GLUT 5
iselB
Insulin-stimulated glucose
rptake
ructose transport
GLUT 6
,lone
yang
GLUT 7
Slucose 6-phosphate
pelipatan
intestine, renal tubules
16
L2-28
<1
tubules
acenta, blood-brain banieri
ain, red cells, kidneys, colon,
lnv other oroanE
cells of islets, liver, epithelial
llls of small intestine, kidneys
ain, placenta, kidneys, many
E
L-2
transporter in
:ndoplasmic reticulum
paruh
and cardjac muscle,
tissue, other tissues
,
? other tissues
Km adarah konsentrasi glukosa dimana transpor setengah maksimal
Pengaruh Insulin terhadap Fungsi Kardiovaskulr
l{uhamwd
Ridwan, Mro Golera
149
Folia Medica Indonesiana Vol. 43 No. 2 April-June 2007 : I lg-123
pNN50 reflects the power of high frequency (HF) in
frequency domain analysis (Ueda et aL.2002),
(n
tr
(n
li
()
4
&
+r
',rf--,-,',,&,1\ry',,,#r'q{hJ'id,,,,,,,,.,+l
00
o
J
time (ms)
Figure
l.
Cardiotachogram, indicates the occurrence of RR intervals from time to
time (in ms)
u
2(.J|d
400 600 800 1000 ,t2oo 1400 .t6oo
ms
Figrue 2' Histogram, summarizes the number ofRR intervals occrrred
in certain duration.
The frequency domain analysis, usually presented in
form of spectrum of frequencies (Figure'3), is believed
to be more accurate in differentiatingthe two autonomic
components of HRV signals. Most methods used to
reflects the amplitude of heart rate fluctuation at certain
convert the time domain signal into the frequency
domain involve
the use of
mathematical
transformations, which decompose the signals into the
sum of sine waves of different amplitude
fr"qr".rcy.
Then, spectal analysis technique is used to anatyze the
-d
tansformed signals (Kamen 1996). The frequencies
which reflects variance of all NN intervals, and ratio
of
low fr. equency to high frequency (LF/If). Frequency
domain components are usually presented in absolute
value of power (millisecond squared) or in normalized
units (nra only for LF and HF). The power spectrum
ll9
Peranan insulin sebagai hormon yang
memodulasi ambilan glukosa secara umum telah banyak
diketatrui. Dalam kaitan dengan fungsi kardiovaskular'
ternyata insulin juga memiliki peran penting dalam
kondisi kardiovaskular yang sehat dan juga sakit'
Tinjauan pustaka ini bertujuan mengungkapkan secara
lebih mendalam peranan insulin dalam kaitan dengan
merymi
dep endent as odilatation -7-Ilryrir s
menghasilkan vasodilaasi Ejadi d
(NO), suatu gas Yang aktif secre ti
hampir semua jaringan, Yanghol
lin jelas berPeran dalam
v
mudah menembus
insubahasan: efek insulin pada pembuluh darah, kerja
menyebabkan
pada jantung dan peran insulin pada fungsi
kardiovaskular.
tipofih}nyad4r
membran sel- hdet
yang rendah dan sifat
fungsi kardiovaskular tersebut. Untuk lebih terstruktur'
pembahasan akan dipecah kedalam tiga subpokok
lin
hkn
relaksasi ser&r* ffit
pembuluh daratr, NO merWuhi
1
itu menghasilkan vasodilatasllr
NO dihasilkan oleh keria rf,rt
(NOS) yang mengftatalisis
PEMBAHASAN
amino L-argininenenjadi
PGrd*
tffi d
I.(XI
rullin e. Ada tiga isoenzim I'IOS'
Setelah berikatan dengan reseptor, insulin
mempengaruhi endotel melalui dua jalur signal yang
berbeda. Efek utama ambilan glukosa dan vasodilatasi
terjadi melalui perangsangan jalur PI3-K, sedangkan
pcil
dan secara fi siologis tidak begitrl
dil
dengan agonis Yang Efr
jaringan saraf dan NOS-Itr Yary
berespon
intraselular, sedangkan NOS-tr' l
dihasilkan makrofag dan sel endd
dm
No. N
efek vasokonstriksi dan proliferasi terjadi melalui
perangsangan jalur yang tergantung pada mitogen-acti-
karena efek proinflamasi sitokin
vated protein kinase (MAPK)5'6
(keduanya disebut cons
beberapa
kali lebih banYak
ntuiv Nof|
untuk waktu singkat ketika
difofuh
I.s
indu c ib l e N O S)."*io1"e )r[Q,rd
seperti asetilkolin atau bradikinin
dengan cara konstan ketika ada
r41
proinflamasi sePerti TNF+
misal
dil
pelepasan NO terpenting b€rasal
disebabkan Peningkatan kecePel
sehingga benifat terganhrng en&rc|'
melalui cara aPaPun meruPakan
dm
NO ke dalam sirkulasi dan secara
ln
cGMP di dalam sel otot Polos sehit
vasodilatasi yang lidak tergantur
Gambar
l. GambaranUmum jalurtransduksi sinyal in-
sulin pada endotel
endotel.8'll
Insulin memiliki efek r
mekanismenya berbeda dengan vas
Efek insulin pada pembuluh darah
Walaupun insulin merupakan vasodilator lemah
sodilator klasik seperti asetilko
peningkatan kalsium intrasel Yl
J Penyhla.X
150
n rnsu-
pengikatan kalsium/kalmodulin ke NOS endotel
(eNOS). Didukung oleh berbagai kofaktor, ini
Walaupun penelian invivo masih kurang, studi
invito menunjukkan bahwa efek insulin pada sel otot
menyebabkan disosiasi eNOS dari caveolin-l sehingga
polos pembuluh darah manusia dapat dibagi dua: efek
mengaktivasi eNOS. Jalur signal insulin dalam
mengaktivasi eNOS di endotel, berbeda total, terpisah
dan tidak tergantung dari mekanisme klasik yang
tergantung kalsium. Jalur ini memerlukan aktivasi
jangka pendek dan jangka panjang. Dalam jangka
pendek (beberapa menit sampai I jam), insulin
smadan
reseptor insulin tirosin kinase yang kemudian
memacu peningkatan sintesa DNA dan proliferasi sel
n karena
memfosforilasi IRS- 1 yang menghasilkan pengikatan
otot polos pembuluh darah, walau dalam konsentrasi
pDK-l yang
fisiologis. Lebih mencemaskan lagi, insulin
kemudian mengaktifkan Akt, yang memfosforilasi dan
melipatgandakan efek proliferatif beberapa faktor
pertumbuhan yang terlibat dalam pembentukan dan
leliumrli yang
c oxide
hpat di
ekulnYa
idengan
rdinding
dan aktivasi PI3K dan selanjutnya aktivasi
synthase
rat asam
WL-citlihasilkan
el endotel
kalsium
nya yang
n
spresikan
melemahkan kontraksi sel otot polos pembuluh darah
melalui stimulasi NO. Dalam jangka panjang insulin
mengaktivasi eNOS yang menghasilkan peningkatan
produksi NO yang bersifat vasodilator dalam hitungan
pertumbuhan plak; dan juga meningkatkan efek biologi
menit. NO yang berasal dari endotel
lainnya. Misalnya, insulin menyebabkan up-re gul atio n
ini kemudian
berdifusi ke dalam sel otot polos pembuluh darah (vas-
reseptor
cular smooth muscle ceil, VSMC) dimana dia
oversensitisasi otot polos pembuluh darah terhadap
mengaktivasi guanylate cyclase untuk meningkatkan
peningkatan kalsium dan kontraksi yang dimediasi an-
kadar cGMP yang memicu relaksasi vaskular.3'r2
giotensin-Il . Sehingga pemaparan lama hiperinsulinemia berimplikasi terjadinya aterogenesis dan
I
angiotensin dan mengakibatkan
rn NOS-II
di endotel, insulin juga
merangsang sekresi endothelin-l (ET-l), suatu
silkanNO
vasokonstriktor yang melawan efek vasodilatasi NO.
Resistensi insulin dicirikan oleh kerusakan pada
ET-l ini menggunakan jalur sipal yang
jalur sinyal yang tergantung PI3K, scdangkan jalur
rclepaskan
vasodilator
lisebutjuga
rlebihlama
dari sitokin
Langsangan
'stress yang
iran darah,
tyang diberi
melePdskan
lmelePaskan
renyebabkan
ngan respon
ilator
Yang
lor lain-ro Vanenstimulasi
nemudahkan
Selain produksi NO
Perangsangan
tergantung MAPK3
Pada tikus yang reseptor insulinnya
hipertensi.e
MAPK tidak terpengaruh. Ini memberi implikasi penting
karena resistensi insulin biasanya disertai
di endotel
dirusak, ekspresi kedua eNOS dan ET-l menurun
signifikan. Pada manusia, efek insulin terhadap ET:-l
hiperinsulinemia kompensasi untuk mempertahankan
sirkulasi tidak dapat disimpulkan dengan jelas.3 Namun,
tergantung MAPK menyebabkan ketidakseimbangan
Piatti et a/.r3 mencatat adanyapeningkatan kadar ET-l
antara efek insulin melalui jalur PI3K dan
euglikemia. Hiperinsulinemia akan memacu jalur yang
setelah pemberian bolus insulin pada manusia. Karena
MApK. Hal
ini mengakibatkan peningkatan sekresi ET-I, aktivasi
ET-l merupakan suatu faktor parakrin, konsentrasi
pompa kation, dan peningkatan ekspresi
plasma kurang relevan untuk memprediksi aksi ET-l
molekul adhesi lainnya melalui j alur MAPK. Penurunan
pada vaskular dibanding konsentrasi lokal.3
sinyal melalui PI3K dan peningkatan sinyal melalui
VCAM-I dan
jalur
Efek vasokonstriksi insulin juga terjadi melalui
MAPK akan menyebabkan penurunan produksi $O dan
simpatik. pada individu
dengan sedikit lemak tubuh (/ean), insulin dalam
meningkatkan produksi ET-l yang merupakan tanda-
konsentrasi fisiologis meningkatkan kadai katekolamin
Insulin juga memiliki efek antiinflamasi yang
perangsangan sistem saraf
tanda disfungsi endotel.
3'
rs
vena dan aktivitas saraf simpatis. Infus insulin
terkait dengan disfungsi endotel dan
memperkuat rangsangan simpatis secara sentral ke otot
aterosklerosis. Insulin mengurangi ekspresi protein
rangka.la
permukaan proinflamasi intercellular adhesion
proses
O Nonor 2 Mei 2M)
Pcngaruh
Inulin
tcrhadap Fungsi Kardiovaskular
Muhammd Ridvaz. |liro Gotera
15l
.
melecule-l (ICAM-1), kemokin
monocyte
(MCP-1)' dan faktor
chemoattractant protein-l
nuclear factor-kappa
transkripsi proinflamatori kunci
aorta manusia' pada
B (I.IF-kB) pada kulnr sel endotel
konsentrasifisiologisinsulin.Insulinjugaditunjukkan
(MMP-9) dan
menekan matrix metalloproteinase-9
Pada pasien
pemtumbuhan endotel vaskular'
menyebabkan
jantung. Overekspresi Akt diketahui bisa
disesuaikan
opi dan disfungsi jantung'setelah
dengan peningkatan
untuk usia, BMI dan tinggi, lelaki
yang lebih
memiliki diameter ventrikel kiri
ilp..t
kadar insulin
yang lebih besar'r8
besar, dan cardiac output
jantung
Insulin meningkatkan kontraktilitas
faktor
infus insulin menghasilkan
dengan infark miokard akut,
o/o
dalam
(CRP) sampai 40
supresi C-reactive protein
Manfaat insulin tersebuthanya
24 jam awal infus insulin'
secara intra vena' tidak
muncul bila insulin diberikan
secara subkutan's
Kerja insulin Pada jantung
sebanyak 1 0'000
Reseptor insulin diekspresikan
setiap sel otot jantung'
sampai 100.000 reseptor pada
menyediakan sekitar 70%
Oksidasi asam lemak
glukosa dan laktatjuga
kebututran energi jantung, namun
produlsi ATP'
ilrut menyumbang sekitar 30% daitotal
metabolisme di jantung dengan
Insulin meregulasi
glikolisis, sintesa
memodulasi transpor glukosa,
protern'
glikogen, metabolisme lipid' sintesa
dalam
kontraktilitas dan apoptosis di
p.no.Urtt*,
koroner
miosit. Efek vasodilatasi insulin di
jantung' Ambilan glukosa
meningkatkan perfusi otot
insulin terutama
pada sel otot jantung yang distimulasi
melaluitransporterGLUT4.Sepertipadajaringanlain
melalui jalur PI3IU
yang sensitif insulin, signal insulin
glukosa
Akt memainkan peran kunci pada ambilan
insulin juga
jantung. Aktivasi Akt yang dirangsang
glikogen jantung dengan
memacu akumulasi
glycogen synthase kimenghambat serentak aktivitas
3'16
yang diaktivasi AMP'
nase-3dan protein kinase
Aktivasi jalur signal insulin PI3K/PDK-1/Akt
perkembangan dan
memainkan peran penting dalam
kelanjutan dari
perhrmbuhan fisiologis jantung' Sebagai
mamalia
aktivasi Akt, aktivasi rapamisin pada
jantung' sedangkan supresi
merangsang pertumbuhan
ukuran sel
GSK3P dan FOXO membantu meregulasi
kalsium menstimulad
dan pertukaran Na/Ca' Masuknya
dari retikulum
tambahan pelepasan kalsium
menghasilkan
melalui reseptor ryanodin, yang
juga
myofilamen dan kontraksi' Insulin
miofilamen terhadap kalsium'
sensitivitas
lipat)
kronik Akt rniokardium (-15 kali
jantung dan gagal
menyebabkan disfungsi
sedikit
sedangkan peningkatan yang
(-2 kali
lipa
latihan (sekitar
aktivitas atau ekspresi Akt terkait
gangguan
minggu) tidak berkaitan dengan
tilitas.3
arteri koroner'
Pada pasien dengan penyakit
untuk mensttm
gangguan kemampuan insulin
;btl." glukosa di miokardium' Resistensi insulin
ini bisa menghambat kembalinya
miokardium
jantung ke normal sehingga meningkatkan
penyakit
-2
janhrng koroner' Individu dengan diabetes
gangguan ambilan glukosa 1
jtgamenunjulkan
Tidak ada
miokardium sampai sekitar 40%'
dalam beratnya gangguan ambilan
yang nyata
tipe 2 dengan atau
pada individu dengan diabetes
bahwa t
p"nyakit arteri koroner' Ini menunjukkan
,", iip" 2 dan penyakit arteri koroner tidak
insulin' yang mtr
menambah perburukan fungsi
penyakit ini berbagi paling tidak
karena kedua
i
resistensi
proses intraseluler, dan mungkin
mungkin r
miokardium dapat mengawali dan
artert
babkan berkembangnya penyakit
bisa menjelaskan
Mekanisme lain yang mungkin
J
r52
j
PenY
Dalon'
Volume
l0 Nonu2
resistensi insulin dapat memperbunrk firngsi miokardium
adalah melalui suatt mismatch aliran darah dan
ambilan
glukosa. Insulin meningkatkan ambilan glukosa
danjuga
meningkatkan aliran darah ke miokardium pada jantung
nondiabetik. Pada individu nondiabetik, juga terjadi
redistribusi aliran darah miokardium termasuk
ke area
dimana insulin menstimulasi ambilan glukosa.
Sebaliknya, pada diabetes tipe 2, redistribusi aliran
darah
miokardium yang dirangsang insulin diarahkan ke
sel ke
daerah
L-type
yang berbeda dibanding dengan subyek nondiabetik,
walaupun area ambilan glukosa serupa yang terjadi
pada
subjek nondiabetik. Mismatch ini menyebabkan
vasr
kebuhrhan metabolisme miokardium tidak terpenuhi
dan
dapat menimbulan risiko penyakit kardiovaskular yang
resl
lebih besar pada individu resisten insulin.re
dapat
Ada suatu korelasi langsung, walau lemah antra
resistensi insulin miokardium dengan rendahnya
fraksi
ejeksi yang berpotensi menyebabkan peningkatan
lipat)
risiko
gagal jantung. penjelasan yang mungkin bisa
menerangkan hubungan ini adalah kurang efisiennya
4
pengubahan energi metabolik menjadi ke{a
mekanik
padajantung dengan resistensi insulin. Karena
resistensi
insulin, miokardium terpaksa harus lebih mengandalkan
terjadi
lasi
pada
fungsi
risiko
tipe
pada
sumber energi pada
lipid, yang proses oksidasinya
membutuhkan lebih banyak oksigen dari pada
oksidasi
glukosa untuk menghasilkan jumlah AIp yang
sama.
Diperkirakan bahwa pada kadar asam lemak
bebas
intrasel yang tinggi, metabolismenya meningkatkan
kebutuhan oksigen miokardium hampir sebesar
30 %.
tanpa
diabe-
saling
satu
insulin
Penjelasan alternatif lain untuk hubungan antara
resistensi insulin dengan fraksi ejeksi adalah
adalah
upregulation dari sistem saraf simpatis. Katekolamin,
khususnya adrenalin, memiliki efek tidak langsung
dalam perkembangan resistensi insulin dengan
menginduksi lipolisis, dan karena itu meningkatkan
kenapa
bqsif
tergantung NO. Meningkatnya kadar insulin setelah
makan atau loading glukosa juga meningkatkan
aliran
darah ke tungkai, dan menurunkan resistensi vaskular. r0
Proses efek vasodilatasi insulin tefadi dalam fase yang
dapat diamati. Mula-mula, dilatasi arteriol terminal
meningkatkan jumlah kapiler yang diperfusi (capiltary
recruitment) dalam beberapa menit tanpa disertai
perubahan pada total aliran darah ke hrngkai. proses
ini
kemudian diikuti oleh relaksasi pembuluh resisten yang
lebih besar yang meningkatkan keseluruhan aliran
darah
tungkai dengan aliran maksimum tercapai setelah
2
jam.3
Infus insulin jangka pendek hanya menurunkan
tekanan darah sedikit atau tidak berubah, namun
secara
signifikan meningkatkan denyut jantung dan curah
jantung serta menurunkan tahanan perifer
total. Infus
insulin dalam jangka pendek juga merangsang retensi
natrium dengan cara meningkatkan reabsorbsi sodium
pada tubulus distal pada orang normal dan pada
individu
resisten insulin.3
Ciri kunci resistensi insulin ditandai adanya
gangguan spesifik pada jalur signal tergantung
Ip3_K,
jalur signal lain termasuk yang tergantung
MAPK tidak terpengaruh. Hal ini memiliki implikasi
sedangkan
patofisiologi penting karena biasanya resistensi insulin
disertai oleh kompensasi hiperinsulinemia untuk
mempertahankan euglikemia. pida pembuluh darah
dan
juga tempat lainnya, hiperinsulinemia
jalur
akan memacu
yang tergantung MApK sehingga menghasilkan
ketidakseimbangan fungsi insulin antara jalur pI3K dan
jalur MAPK. Efekprohipertensi insulin yaitu
sekesi ET:l, aktivasi pompa kation dan peningkatan ekspresi
VCAM-I and molekul adhesi lain berada dibawah
kontrol jalur MAPK. pada endotel, penurunarf signal
kadar asam lemak bebas.le
IP3K dan peningkatan signal MApK sebagai respon
terhadap insulin akan menurunkan produksi NO dan
Peran insulin pada fungsi kardiovaskular
meningkatkan sekresi ET-l yang menrpakan ciri dari
disfungsi endotel.3'20'2r
menyer.
vasodilatasi dan meningkatkan aliran darah yang
'
Pada manusia, infus insulin merangsang
Pcngaruh Inotin Terhadap Fungsi Kardiovaskular
Muhammod RidwoL ll/ira Golqo
Hiperinsulinemia kompensasi yang terjadi pada
153
kerja
dapat menumpulkan
resistensi insutin dilaporkan
vasodilatorinsulinyangtergantungNo.Dalamkondisi
menyebabkan
hiperinsulinemia dapat
seperti ini,
dan
ii'p"r,"n., melalui efek antinatriuretik
peningkatan
aktivasi RAS dan
simpatomrmetik dan
sekresi ET-1'3
dan selular yang
Mekanisme molekular
insulin dan disfungsi endotel
memperantarai resistensi
interaksi
yang merefleksikan adanya
infus insujantung dengan pemberian
tes dengan infark
insulin multidosis bisa
lin-glukosa diikuti pemberian
secara bermakna' dimana
memperbaiki prognosrs
up rata-rata sekitar 3'5 tahun
mortalitas setelahfoltow
o/o padakelompok kontrol'
adalah 33 % diband ing$
2 yang dipublikasikan
Walaupun pada studi DIGAMI
dibuktikan lebih
manfaat ini tidak dapat
nuiu oO* i005,
insulin ini telah mendorong
2'
ianjut, manfaat pemberian
t'ilil'-11
bersifat multiple
(ESC)
European Cardiac Societv
dengan
kontrol ketat gula darah
tompt.t.
intensif
pemakaian insulin secara
dan metabolik'
antara jalur inflamasi
sel lemak akan meningkatkan
Resistensi insulin pada
pemecahan
lipase yang menimbulkan
bebas yang
dun p"l"pu'an asam lemak
aktivitas
t igtir".ida
merupakan salah satu
ciri dari resistensi insulin'
multrple seperti gangguan
menyebabkan proses selular
oksidatif' Hiperglikemia
signal insulin dan stress
dan vaskular insulin
mengganggu kerja metabolik
biokimia dan selular antara
melalui berbagai mekanisme
jalur
oksidatif' melalui
hin melalui peningkatan stres
entukanadvancedglicated
biosintetikheksosamin'p
aktivasi diasilgliserol dan
end-products (AGEs)' dan
RINGKASAN
utama
Insulin meruPakan hormon
tidl
akhir-akhir
Namun beberapa studi
ini menunjukkkan
penting
merupakan faktor risiko
bahwa hiperglikemia
Pemberian insulin sangat
mortalitas dan morbiditas'
gula darahdan efektif dalam
efektif menurunkankadar
ginjal
tingkat infeksi ber'a! gagal
menwunkan mortalitas'
durasi pemakaian venakut, transfusi sel darah merah'
luka sternum yang
tilator, lama rawatan, dan infeksi
penyakit laitis'2r Sebelumnya'
dalarn pada pasien dengan
Mamberlg,
et
Insulin-Glual'zamelalui studi Diabetes
(DIGAMI) di
cose in Acute Myocardial Infarction
intensif pasien diabeSwedia melaporkan bahwa terapi
dan regulasi sinyal penyimpanan 1u''.tn
Insulin bekerja sebagat s
banyak nutrien dasar'
sistem transtor
hormon anabolik, mengaktifkan
enzimYang
glukosa, as
Karuruv
Efek insulin terhadap slstem
bukanlah hanya
menunjukkan bahwa insulin
yong
i.t.rja
untuk menurunka" *11
efek vasodilator insulin
Keseimbangan antara
vasokonstriktor yang rcr
terganhrng NO dan efek
melalui jalur PI3K dan
nflt
aiatur oleh sinyal
i
kondisi
pada endotel vaskular. Pada
lsistel]t
jalur PI3K dan penin*Outun,t11l
,unr** sinyal
fufeff puau endotel vaskular dapatmerupakan
metab
y*g *"ndurari hubungan antara penyakit
memiliki
kardiovaskular' Insulin
,"*"nt,
ICAM-I' MCPjantung'. t
kB, MMP-9 dan CRP' Pada
penekanan
antiinflamasi melalui
dan berperan
meningkatkan kontraktilitas
j
ambilan glukosa antung
meningkatkan
J
154
Y
regulasi metabolisme
bertangungj awab untuk
PKC.22
pada pasien
Dulu, stress-induced hyperglicemia
untr:k organ yang sangat
sakit kritis dianggap berguna
tetapt
untuk suplai energinya
tergantung pada glukosa
anrbilan glukosanya'
membutuhkan insulin untuk
*1* *:lT:::t:
pasien dewasa den
mortalitas dan morbiditas
klas I A) dan pasren
penyakit kritis (rekomendasi
juntoog a"*asa (rekomendasi klas I B)'"
ke
bebas dengan kadar tinggi
Pemaparan asam lemak
dan otot rangka akan
pembuluh darah, miokardiurn
':ul
."r.ko..ndasikan
PenYDalam,Volume
l0
Nomq2
keadaan stres. Pada saat pertumbuhan insulin juga
berperanan dalam pertumbuhan fi siologis jantung
melalui jalur
Akt.
Cefalu WT. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. Experimental Biology and Medicine
Namun pemaparan kronik insulin
2001;226:13-26.
terkait dengan disfungsi venfrikel. Insulin diketahui
meningkatkan aliran darah perifer dan menurunkan
lebih
n
tahanan perifer, sehingga menghasilkan peningkatan
curahjanhrng walau tidak ada perubatran signifikan pada
&
iki
an
metabolisme glukosa, tapi juga bisa risiko yang
Cachan6nJl, Machado RA. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal. Cardiovascular
mendasari ateroskle.rosis dan komplikasi kardiovaskular
diabetology 2006;5: I -8.
dari diabetes. Tahun 2007, European Cardiac Society
9.
untuk memperbaiki mortalitas dan morbiditas pasien
dewasa dengan penyakit kritis dan pasien bedahjantung
dewasa.
pertension. Padua, Italy: Elsevi
10.
DAFTAR RUJI,JKAN
suatu
l.
2.
darah.
yang
3.
MAPK
11.
GanongWF. Reviewofmedicalphysiology.
4.
ikdan
.
Baron AD. Insulin resistance and vascular func-
!
Cker WB, Samoilova
smoothmuscle andnitic oxide synthase. Faseb J
Guy0onAC, Hall JE. Textbook of medical physi_
2002;16:500-8.
ology. i03 ed. Philadelphia: WB SaundersCorn_
pany;2000.
12.
Muniyappa R, Montagrani M, Koh KK,
euon
13.
Sundell J, Knuuti J. Insulin andmyocardial blood
flow. Cardiovascular Research 2003 ;57 :3 lZ-9.
Piatti
Monti L, Conti M, Baruflaldi L, Galli L,
Phan C, Gtazzini B, Pontiroli A, pozza G.
P,
2007;28:463-91.
Hypertriglyceridemia and hyperinsulinemia are
Kahn CR. Glucose homeostasis and insulin ac_
tion. In: Becker KL, ed. principles and practice
potent inducers of endothelin- I release in humans.
delphia: Lippincott Williams
5.
Buchalow IB, Podzuweit
Hill;2005.
of endocrinology and metabolism. 3d ed. phila_
efek
pada
I-5
VE, Thomas S, Wellner M, Baba HA, Robenek
H, Schnekenburger JR, Lerch MM. Vascular
22,h
MJ. Cardiovascular actions of insulin. Endocr Rev
insulin,
dalam
2002.p. 19
2002;16:92-102.
ed. New York: Lange Medical Book[v1cGraw-
I,NF.
insulin
er ;
tion. Joumal of Diabetes and Its Complications
an
i
Bonadonna RC. Vascular effects of insulin. A
clinical physiologist's viewpoint. In: Crepaldi G,
Tiengo A, Avogaro A, editors. The metabolic syndrome: diabetes, obesity, hyperlipidemia and hy-
yang
kondisi
Metabo_
Esper RJ, Nordaby RA, Mlarifro JO, paragano A,
secara intensif unhrk mengontrol gula darah secara ketat
jalur
&
Perbaikan kerja insulin tidak hanya memperbaiki
(ESC) mengeluarkan rekomendasi pemakaian insulin
dan
Research Clinical Endocrinology
lism 2003;17:411-30.
tekanan darah.
2007
Yki-Ja"rvinen H, Yki-Ja-rvinen H. Insulin resistance and endothelial dysfunction. Best practice
&
Diabetes 1996;45 :3 16-21.
14.
Wilkins;
Lembo G, Rendina V, Iaccarino G, Lanienza F,
Volpe M, Trimarco B. Insulin reduces reflex fore-
2001: I 303-6.
arm sympathetic vasoconstriction in healthy hu-
Ahmed I, Goldstein BJ. Insulin and endothelial
mans. Hlpertension 1993;21 :10L5 -9.
function: Abrief review. Insulin 200g;3: I g5- l gg.
15.
Arcaro G, Cretti A, Balzano S, LechiA, Muggeo
M, Bonora E, Bonadonna RC. Insulin causes enPeoganrh lnsulin Tcrhadap Fungsi Krrdiovaskular
Muhannad Ridwal, mra Oolna
155
dothelial dysfunction in humans: sites and mecha-
22.
of diabetic microangioPa
nisms. Circulation 2002;105 :57 6-82'
16.
I
Shiojima I, Yefremashvili M, Luo Z, Kureishi
Takahashi A, Tao J, Rosenzweig A, Kahn CR,
d Avogaro & ed$ Th
drome: diabetes, obaitY, hnd
18.
IlercilA,
J
23.
Tuomilehto
J,
Prir
Tkaimhnirl
G
d
cadfrn
full text Task forcc m
difrrtr
betes, F€diabeteq
Eruqcm Smi
Iar diseases of
(ESC) and of the
EuqcaA
Howard BV. Associations of insulin levels with
Study of Diabetes
(EASI E
left ventricular structure and function in american
2007;9:6174-
Fenannini
E
24.
Malnb€rg K,
NorhmA'
GlycometabolicffidA&
Risk Marker of MortalitY ia
L.
,IozzoP.Is insulin resistance athero-
genic? A review of the evidence. Atherosclerosis
Treated Pariens Uhh DirbcEl
Supplements 2006 ;7 :5'10.
Myocardiallnfuim;
Lqrl
the Diabetes aod
Inslin$h
stress and endothelial dysfunction' In:
Crepaldi G, Tiengo A, Avogaro A, editors' The
Acute Myocadial
Infuln
I!
Metabolic Syndrome: Diabetes, Obesity, Hyper-
lipidemia and Hypertension. Padua, Italy:
(
Circulation 199Y99'2fr2Gfr
25.
Malmb€rg
Bootsma
I! RYdea I- UElc
A
Dic*stcin
K
Gt
.t
Elsevier; 2002.p.125 -38 -
control by meam of
Ardigo D, Franzini L, Valtuena S, Lucilla D,
Monti M, Gerald M, et al. Relation of plasma in-
betes mellitrs
sulin levels to forearm flow-mediated dilatation
European Heart Iournal ZD5;
in
healthy volunteers- Am
J
insrlinin
md acute mYr
(DIGAMI2):effecsmmcti
Cardiol
2006;97:1250'4.
r56
I
Munzel T. Diabetes Mellitr'rs, oxida-
Sydow
tive
2t.
Cod
O'Grady MJ, Lee ET, Welty TK' Fabsitz RR,
2A02;511543-7.
20.
f
L, Stnadl E, 8iltuft
Laakso I\4 M€mberg K,
M,
indians : the strong heart study. Diabetes
19.
Ryden
Betteridge J, Bo€r M-JG
Biol Chem 2002..277:37670-7 '
DevereuxRB, RomanMJ, Paranicas
Esvi!
pertensim- Padra, ItalY:
Abel ED, Walsh K. Akt signaling mediates postnatal heart growth in response to insulin and nutritional status.
Y-
Tiengo
McNulty PH. Metabolic responsiveness to insulin in the diabetic heart' Am J Physiol Heart Circ
Physiol 2006;290:Hl7 49 -51.
t7.
Mario UD, Pugliese G- Pa@sa
J Pay/b.l