Perbedaan Laju Filtrasi Glomerulus Berdasarkan

Artikel Asli
3HUEHGDDQ/DMX)LOWUDVL*ORPHUXOXV
%HUGDVDUNDQ.DGDU.UHDWLQLQGDQ&\VWDWLQ&
6HUXPSDGD6LQGURP1HIURWLN$QDN
Ackni Hartati, Nanan Sekarwana, Dzulfikar DLH
Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/Rumah Sakit Dr. Hasan
Sadikin, Bandung
Latar belakang. Komplikasi sindrom nefrotik (SN) yang sering telambat terdeteksi adalah gangguan ginjal
akut (GnGA). Cystatin C serum dipertimbangkan menjadi pemeriksaan potensial pengganti kreatinin sebagai
penanda fungsi ginjal. Kadar cystatin C lebih mendekati nilai laju filtrasi glomerulus (LFG) dibandingkan
dengan kreatinin serum.
Tujuan. Menentukan perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan cystatin C serum pada SN anak.
Metode. Penelitian potong lintang dilakukan dari Februari–Maret 2014 di unit rawat jalan dan rawat inap
RSUP Dr. Hasan Sadikin Bandung, RSUD Kota Bandung, dan RSUD Cibabat Kota Cimahi. Subjek SN
usia 1–14 tahun. Pemeriksaan kadar kreatinin dengan metode Jaffe dan cystatin C serum dengan particleenhanced turbidimetric immunoassay (PETIA). Uji statistik menggunakan McNemar dan uji t berpasangan
dan kemaknaan berdasarkan nilai p<0,05.
Hasil. Terdapat 21 kasus SN yang terdiri atas 18 laki-laki dan 3 perempuan dengan rerata usia 6 tahun 3
bulan. Nilai LFG berdasarkan kreatinin 137,86±27,07 ml/min/1,73 m2 dan LFG berdasarkan cystatin C
73,59±12,49 ml/min/1,73 m2. Terdapat perbedaan signifikan antara LFG berdasarkan kadar kreatinin dan
cystatin C serum (p<0,01).
Kesimpulan. Proporsi LFG cystatin C berdasarkan formula Filler lebih rendah dibandingkan kreatinin
berdasarkan formula Schwartz. Sari Pediatri 2015;16(5):325-9.
Kata kunci: sindrom nefrotik, kreatinin, cystatin C, laju filtrasi glomerulus
Alamat korespondensi:
Dr. Ackni Hartati. Departemen Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Padjadjaran/Rumah Sakit Dr. Hasan Sadikin Bandung,
Jl. Pasteur No.38, Bandung 40161. Telp. (022) 2035957, Telepon Seluler
08211-5894742. E-mail: [email protected]
Sari Pediatri, Vol. 16, No. 5, Februari 2015
S
indrom nefrotik (SN) merupakan kelainan
ginjal yang menjadi rujukan kepada dokter nefrologi anak. Insiden SN cukup tinggi dibandingkan dengan penyakit ginjal lainnya karena kronisitas dan evaluasi serta
penanganannya. 1 Proteinuria merupakan gejala
325
Ackni Hartati dkk: Perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan cystatin C serum pada SN
utama pasien SN, sedangkan gejala lain seperti
edema, hipoalbuminemia, dan hiperlipidemia bersifat
sekunder terhadap proteinuria. 2-4 Kelainan yang
mendasari SN adalah kerusakan membran kapiler
glomerulus yang menyebabkan proteinuria masif dan
hipoalbuminemia.4-6 Hipoalbuminemia menyebabkan
cairan berpindah dari kompartemen intravaskular
ke interstitial dan menyebabkan hipovolemia. 7,8
Hipovolemia yang timbul akibat hipoalbuminemia
menyebabkan penurunan volume darah sirkulasi
sehingga aliran darah ke ginjal (volume darah yang
masuk ke glomerulus) menjadi lebih sedikit.4 Gangguan ginjal akut (GnGA) merupakan salah satu
komplikasi dari SN yang sering dipresipitasi oleh
hipovolemia dan ditandai dengan adanya penurunan
LFG.8-10
Teknik untuk menilai LFG dapat dilakukan
dengan penanda endogen dan eksogen. Penanda
eksogen adalah inulin, 51-cr-EDTA, 99mTc lebeled
diethylene triamine penta acetic acid (DTPA) or 125labeled iothalamate. Penanda endogen yang sering
digunakan adalah kreatinin, cystatin C, B-trace protein,
B 2-microglobulin, neutrophil gelatinase-associated
lipocalin (NGAL), dan lain-lain.11 Penanda eksogen,
seperti pemeriksaan klirens inulin yang merupakan
baku emas untuk penilaian LFG, jarang digunakan
karena memerlukan waktu lama, tenaga ahli, dan biaya
yang mahal dibandingkan dengan penanda filtrasi
endogen (kreatinin dan cystatin C) sehingga tidak ideal
untuk digunakan dalam praktik klinis sehari-hari.12
Oleh karena itu, diperlukan penanda filtrasi endogen
yang lebih sederhana dan memberikan hasil cepat dan
tepat.
Kreatinin adalah penanda endogen LFG yang
merupakan suatu asam amino derivat dengan berat
molekul 113 Dalton dan secara bebas difiltrasi oleh
glomerulus. Banyak penelitian yang melaporkan
kesetaraan klirens kreatinin dengan LFG dan
mempunyai korelasi yang kuat dengan kadar kreatinin
serum. Kreatinin disekresi oleh sel-sel tubulus
proksimal, sama halnya dengan yang difiltrasi oleh
glomerulus sehingga klirens kreatinin melampaui
nilai LFG.13 Cystatin C atau human gamma trace
dalam non-glycosilated basic protein berfungsi sebagai
inhibitor terhadap sistem protease dan tersebar luas
di dalam cairan tubuh. Cystatin C merupakan suatu
protein endogen atau protein non-glycosilated rantai
tunggal yang terdiri atas 120 asam amino dengan
berat molekul 13,36 kDa dengan karakteristik ikatan
326
2 disulfida pada bagian terminal karboksil.14 Cystatin
C merupakan protein endogen yang difiltrasi oleh
glomerulus dan diabsorpsi serta dikatabolisme oleh sel
epitelial tubuler, kemudian diekskresikan ke dalam urin
dalam jumlah sangat sedikit. Kadar cystatin C dalam
serum menggambarkan LFG yang mendekati penanda
LFG endogen ideal.
Penelitian Cordeiro dkk15 melaporkan terdapat
korelasi antara kadar kreatinin dan cystatin C serum
pada penderita anak dengan berbagai penyakit ginjal.
Penelitian lainnya yang dilakukan oleh Murty dkk16
terhadap penderita gangguan ginjal akut dewasa
didapatkan cystatin C lebih sensitif dalam menilai
adanya gangguan ginjal akut pada dewasa.
Penelitian ini bertujuan untuk menentukan
perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan
cystatin C serum pada penderita SN anak.
Metode
Subjek penelitian adalah pasien SN idiopatik anak
usia 1–14 tahun yang dirawat di RSUP Dr. Hasan
Sadikin Bandung, RSUD kota Bandung dan
RSUD Cibabat Kota Cimahi. Pengambilan sampel
dilakukan secara consecutive hingga jumlah subjek
terpenuhi. Subjek dengan hipotiroid, hipertiroid,
penyakit ginjal kronik, dan infeksi saluran kemih
dieksklusikan dari penelitian. Penelitian dilakukan
secara observasi analitik dengan rancangan potong
lintang (cross sectional). Beberapa data karakteristik
subjek penelitian, meliputi umur, jenis kelamin,
berat badan dan tinggi badan serta diagnosis diambil
dari catatan rekam medis. Fungsi ginjal pasien
dihitung berdasarkan estimasi laju filtrasi glomerulus
(eLFG) dengan formula Schwartz (0,413 x tinggi
badan (cm) / kreatinin serum (mg/dL) untuk
kreatinin dan Filler (66,22 x (1/cystatin C(mg/L))0,777
untuk cystatin C. Variabel yang diteliti adalah kadar
kreatinin, cystatin C, serum, LFG berdasarkan
formula Filler dan LFG berdasarkan formula
Schwartz. Pemeriksaan kreatinin menggunakan
metode Jaffe dan cystatin C dengan metode particle
enhanced turbdimteric immunoassay (PETIA). Analisis
statistik untuk melihat proporsi LFG berdasarkan
formula Filler dan Schwartz dinilai dengan uji
McNemar serta untuk menilai perbandingan antara
LFG berdasarkan formula Filler dengan Schwartz
menggunakan uji t berpasangan.
Sari Pediatri, Vol. 16, No. 5, Februari 2015
Ackni Hartati dkk: Perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan cystatin C serum pada SN
Hasil
Pembahasan
Selama periode penelitian bulan Februari hingga
Maret 2014 terdapat 21 kasus sindrom nefrotik
idiopatik anak yang memenuhi kriteria penelitian.
Karakteristik umum subjek penelitian dan laboratorium penelitian tertera pada Tabel 1. Terlihat
sebagian besar laki-laki dan diagnosis terbanyak
adalah SN resisten steroid.
Tabel 2 memperlihatkan LFG menurut kreatinin
dan cystatin C berdasarkan berat badan dan tinggi
badan. Secara statistik tidak terdapat perbedaan yang
bermakna baik untuk LFG berdasarkan kreatinin
maupun cystatin C. Proporsi LFG berdasarkan
kreatinin dan cystatin C pada pasien SN anak tertera
pada Tabel 3. Pada pasien SN, nilai LFG berdasarkan
cystatin C hampir semuanya menurun dengan nilai
LFG berdasarkan kreatinin masih dalam batas
normal.
Pada penderita SN, gangguan ginjal akut merupakan
salah satu komplikasi. Patogenesis terjadinya GnGA
karena timbulnya keadaan hipovolemia disebabkan
hipoalbuminemia yang ditandai dengan penurunan
Analisis perbedaan antara nilai LFG berdasarkan kreatinin 137,86 (27,07) ml/min/1,73 m2 dan
cystatin C 73,59 (12,49) ml/min/1,73 m2 pasien
SN anak dengan menggunakan uji t berpasangan
menunjukkan perbedaan yang signifikan.
Tabel 1. Karakteristik subjek penelitian
Karakteristik
n
Jenis kelamin
Laki-laki
Perempuan
Usia (tahun, rerata (SB))
Median
Rentang
Diagnosis (n)
SN resisten steroid
SN serangan pertama
SN relaps jarang
SN dependent steroid
SN relaps sering
10
5
4
1
1
18
3
6,33 (2,517)
6
(3-13)
Keterangan: n=jumlah sampel, SB: simpangan baku
Tabel 2. Faktor yang berhubungan dengan laju filtrasi glomerulus
Variabel
n
LFG kreatinin
Berat badan(kg)
13-21
12
146,17±27,6
22-30
6
123,33±23,9
31-49
3
133,67±25,3
Tinggi badan(cm)
87-99
5
147,8±35,9
100-113
8
139,37±20,1
114-126
6
142,5±18,6
127-139
2
93±16,97
p
LFG cystatin C
p
0,240**)
76,47±11,98
70,88±15,1
67,5±8,4
0,465**)
0,082**)
79,13±14,8
74,6±11,3
68,5±14,2
70,77±4,2
0,584**)
Keterangan: ANOVA**) rerata±SB
Tabel 3. Proporsi laju filtrasi glomerulus berdasarkan kreatinin dan cystatin C pada SN anak
Cystatin C
Kreatinin
Variabel
n
LFG Normal
LFG Rendah
LFG Normal LFG Rendah
Sindrom nefrotik
21
20
1
1
20
Keterangan:
p*
0,001
LFG Rendah < 90 ml/min/1,73 m2
LFG Normal t 90 ml/min/1,73 m2
*Uji McNemar
Sari Pediatri, Vol. 16, No. 5, Februari 2015
327
Ackni Hartati dkk: Perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan cystatin C serum pada SN
LFG.10,12,13 Penilaian LFG dapat dilakukan berdasarkan
kadar kreatinin dan cystatin C serum.16
Pengukuran LFG (laju filtrasi glomerulus) dengan
kreatinin menggunakan rumus formula Schwartz
memiliki nilai lebih tinggi dibandingkan cystatin C
rumus formula Filler. Hal tersebut sesuai dengan hasil
penelitian Cordeiro dkk,15 di Brazil, yang melaporkan
bahwa cystatin C lebih sensitif dalam menilai LFG pada
pasien dengan kelainan ginjal. Penelitian observasi
cross-sectional tersebut dilakukan terhadap 254 anak
dengan penyakit ginjal dan 19 tanpa penyakit ginjal
yang berusia 2 hingga 18 tahun. Pada penelitian tersebut
didapat 134 anak laki-laki dan 120 perempuan yang
memiliki penyakit ginjal–SN (16,5%), glomerulonefritis
akut (11,4%), neurogenic bladder (11,4%), gagal ginjal
kronik (5,9%), hidronefrosis (9,8%), hematuria asimtomatik (11%), dan penyakit lainnya (11%)–dengan
membandingkan kadar kreatinin dan cystatin C serum
untuk estimasi LFG pada anak.
Nilai LFG berdasarkan kreatinin dengan menggunakan rumus Schwartz, GFR <90 ml/min/1,73 m2
didapatkan pada 1 dari 21 pasien. Nilai rerata LFG
kreatinin 137,86±27,07 ml/min/1,73 m2. Hasil tersebut
sesuai dengan penelitian yang dilakukan di Brazil tahun
2008 dengan hasil rerata nilai LFG kreatinin 138±4 ml/
min/1.73 m2. Kadar kreatinin normal dapat disebabkan
karena kreatinin memiliki jalur eliminasi alternatif,
kreatinin akan mengompensasi penurunan LFG dan
menyebabkan kadarnya tidak berubah sampai terjadi
penurunan sebesar ±50% dari LFG. Kadar kreatinin
akan meningkat apabila kapasitas dari jalur sekresi
tubulus alternatif ini telah seluruhnya digunakan. Hal
tersebut menyebabkan adanya creatinine blind range
yang membuat sensitivitas dan menetapnya kadar
kreatinin pada penurunan LFG normal.14,17
Nilai LFG berdasarkan cystatin C mengalami
penurunan fungsi ginjal dibandingkan dengan nilai
LFG berdasarkan kreatinin (73,59±12,49 ml/min/1,73
m2). Hal tersebut sesuai dengan penelitian tahun 2008
di Brazil dengan nilai LFG berdasarkan cystatin C
adalah 88±36 ml/min/1,73 m2). Penelitian sebelumnya, di India tahun 2008 sampai 2010, terhadap 200
pasien dewasa sehat dan 130 pasien dewasa dengan
GnGA juga didapatkan hasil yang sama dengan nilai
rerata LFG berdasarkan cystatin C.16 Penurunan nilai
LFG berdasarkan cystatin C terjadi karena cystatin C
serum mengalami eliminasi eksklusif melalui filtrasi
glomerulus sehingga merupakan penanda ideal LFG,
sedangkan kreatinin selain diekskresikan di ginjal
328
melalui proses filtrasi glomerulus juga mengalami
sekresi di tubulus ginjal. Faktor lain yang saat ini
dianggap memengaruhi kadar kreatinin adalah tinggi
badan subjek. Sebaliknya, penilaian LFG berdasarkan
cystatin C tidak dipengaruhi oleh tinggi badan sehingga
lebih sensitif menilai LFG.17,18
Nilai LFG berdasarkan kreatinin dan cystatin
C tidak dipengaruhi oleh tinggi badan. Hasil ini
tidak sesuai dengan teori ataupun penelitian yang
dilakukan di Brazil dengan nilai LFG berdasarkan
kreatinin seharusnya dipengaruhi oleh tinggi badan.
Hal tersebut dapat terjadi, kemungkinan, dikarenakan
sampel penelitian yang sedikit dibandingkan dengan
penelitian sebelumnya. Penelitian lain juga menyatakan
bahwa cystatin C lebih baik dibandingkan kreatinin
dalam mendeteksi gangguan ginjal ringan untuk
penilaian LFG. Saat nilai kreatinin masih dalam batas
normal dan perkiraan nilai LFG-nya juga dalam batas
normal.18,19 Hal tersebut sangat penting untuk pasien
dengan penyakit gangguan ginjal pada fase awal, saat
evaluasi laboratorium adalah satu-satunya pemeriksaan
untuk mendeteksi adanya penyakit karena apabila
terlambat akan menyebabkan penyakit ginjal yang
progresif dan menetap.20,21
Keterbatasan penelitian adalah fungsi ginjal subjek
penelitian tidak diperiksa menggunakan metode baku
emas untuk konfirmasi keadaan fungsi ginjal sebenarnya,
yaitu dengan menggunakan klirens inulin.
Kesimpulan
Terdapat perbedaan bermakna antara LFG berdasarkan
kadar kreatinin dibandingkan dengan cystatin C serum
pada SN anak.
Daftar pustaka
1.
2.
3.
4.
Niaudet P, Boyer O. Idiopathic nephrotic syndrome in
children: clinical aspects. Dalam: Avner ED, Harmon WE,
Niaudet P, Yoshikawa N, penyunting. Pediatric nephrology.
Edisi ke- 6. Berlin: Springer;2009. h.731-47.
Bagga A, Mantan M. Nephrotic syndrome in children.
Indian J Med Res 2005;122:13-28.
Davin JC, Rutjes NW. Nephrotic syndrome in children:
from bench to treatment. Int J Nephrol 2011;2011:16.
Haycock G. The child with idiopathic nephrotic
Sari Pediatri, Vol. 16, No. 5, Februari 2015
Ackni Hartati dkk: Perbedaan LFG berdasarkan kadar kreatinin dan cystatin C serum pada SN
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
syndrome. Dalam: Webb N, Postlethwait R, penyunting.
Clinical paediatric nephrology. Edisi ke- 3. New York:
Oxford;2003.h.340-66.
Pais P, Avner ED. Fixed proteinuria. Dalam: Kliegman
RM, Stanton BF, Schor NF, Behrman RE, penyunting.
Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-19. Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2011. h.897-8.
Pais P, Avner ED. Nephrotic syndrome. Dalam: Kliegman
RM, Stanton BF, Schor NF, Behrman RE, penyunting.
Nelson Textbook of Pediatrics. Edisi ke-19. Philadelphia:
Elsevier Saunders; 2011. h.898-900.
Soni N. Wonderful albumin? Br Med J 1995;310:8878.
Lowenberg EKM, Berg UB. Influence of serum albumin
on renal function in nephrotic syndrome. Pediatr
Nephrol 1999;13:19-25.
Berg U, Bohlin AB. Renal hemodynamics in minimal
change nephrotic syndrome in childhood. Int J Pediatr
Nephrol 1982;3:187-92.
Agarwal N, Phadke KD, Garg I, Alexander P. Acute renal
failure in children with idiopathic nephrotic syndrome.
Pediatr Nephrol 2003;18:1289-92.
Filler G, Priem F, Lepage N, Sinha P, Vollmer I, Clark
H. B-trace protein, cystatin C, B2 microglobulin, and
creatinine compared detecting impaired glomerular
filtration rates in children. Clin Chem 2002;48:72936.
Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assesing
kidney function-measured and estimated glomerular
filtration rate. N Engl J Med 2006;354:2473-83.
Rodwell VW. Metabolism of protein and amino acids
Sari Pediatri, Vol. 16, No. 5, Februari 2015
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Dalam: Murray RK, Granner DK, Moyes PA, Rodwell
VW, penyunting. Harper’s illustrated biochemistry. Edisi
ke-2. New York: Mc.Grawhill Inc;2003.h.237-42.
Mussap M, Plebani M. Biochemistry and clinical role of
human cystatin C. Crit Rev Clin Lab Sci 2004;41:467550.
Cordeiro VF, Pinhiero DCSN, Silva GB, Lima JWO,
Mota RM. Comparative study of cystatin C and serum
creatinine in the estimative of glomerular filtration rate
in chidren. Clinica Chimica Acta 2008;391:46-50.
Murty MSN, Sharma UK, Pandey VB, Kankare SB.
Serum cystatin C as a marker of renal function in
detection of early acute kidney injury. Indian J Nephrol
2013;23:180-3.
Brguljan PM, Cimerman N. Human Cystatin C. Turk
J Biochem 2007;32:95-103.
Reinhard M, Erlandsen EJ, Randers E. Biological
variations of cystatin c and creatinine. Scand J Clin Lab
Invest 2009;69:831-6.
Filler G, Bokenhamp A, Hofmann W, Bricon TL,
Martinez-Bru C, Grubb A. Cystatin C as a marker of
GFR-history, indications, and future research. J Clin
Biochem 2005;38:1-8.
Randers E, Kristensen JH, Erlandsen SJ, Danielsen H.
Serum cystatin C as a marker of the renal function. Scand
J Clin Lab Invest 1998;58:585-92.
Randers E, Erlandsen EJ, Pedersen OL, Hasling C,
Danielsen H. Serum cystatin C as an endogenous
parameter of the renal function in patients with normal
to moderately impaired kidney function. Clin Nephrol
2000;54:203.
329