PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 INFEKSI SALURAN KEMIH DI INSTALASI RAWAT INAP RSUD BANYUMAS PERIODE AGUSTUS 2009 – JULI 2010 Eko Pranoto, Anis Kusumawati, Indri Hapsari Fakultas Farmasi Universitas Muhammadiyah Puwokerto, Jl. Raya Dukuhwaluh, PO BOX 202, Purwokerto 53182 ABSTRAK Infeksi Saluran kemih ( ISK ) adalah keadaan dimana saluran perkemihan terinfeksi oleh patogen yang menyebabkan inflamasi. ISK biasa ditemukan pada masa anak anak hingga manula. Pasien ISK bergejala menerima terapi antimikroba. Ada banyak jenis antibiotika dari bermacam macam golongan dalam pengobatan ISK. Penelitian ini dianalisis menggunakan metode retrospektif pada 115 pasien rawat inap RSUD Banyumas Periode Agustus 2009 – Juli 2010 dan dibandingkan dengan Pedoman Diagnosa dan Terapi RSUD Banyumas. Hasil menunjukan, penderita ISK adalah 12,17% pediatrik, 71,30% dewasa dan 16,52% Lansia. Sebanyak 74,78% pasien menunjukan positif bakteriuria dan 25,12% negatif. Terdapat 12 jenis antibiotika yang digunakan dalam 115 kasus. Antibiotika Ceftriakson sebesar 59,38% merupakan antibiotika yang banyak digunakan. Kata kunci: Antibiotika, Pasien, ISK, RSUD Banyumas ABSTRACT Urinary Tract Infection ( UTI ) is a condition in which the urinary tract is infected with a pathogen causing inflammation. UTI is commonly found on children to geriatric periods. Symptomatic UTI patient should receive an antimicrobial therapy. There is a lot of agents from many groups of antibiotic commonly used which are treat UTI. This research analized with retrospectif methods to 115 hospitalized patient at RSUD Banyumas in August 2009 – July 2010 and compared to Pedoman Diagnosa dan Terapi RSUD Banyumas. The result shows, UTI patient are 12,17% pediatric, 71,30% adult and 16,52% geriatric. In amount of 74,78% patient show positif bacteriuria and 25,12% negatif. There is twelve antibiotic agents are used by 115 cases. Ceftriaxone 59,38%, is poppular antibiotic. Keywords: Antibiotic, patient, UTI, RSUD Banyumas. 9 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Pendahuluan Infeksi Manajemen ISK membutuhkan saluran kemih (ISK) diagnosis dini dan didefinisikan sebagai kondisi dimana antibiotika saluran kemih terinfeksi oleh patogen memperkecil keparahan gangguan ginjal yang menyebabkan peradangan atau yang inflamasi adalah antibiotika yang secara efektif (Raju dan Tiwari, 2001). dengan pengobatan segera untuk terjadi. Antibiotika yang dipilih Saluran kemih sendiri adalah sistem menghilangkan organ yang memproduksi, menyimpan urinarius dengan efek minimal terhadap dan membuang urin. Pada manusia, flora fekal dan vagina. Selain itu harus sistem ini terdiri dari ginjal, ureter dan memiliki sifat-sifat dapat diabsorpsi kandung kemih serta uretra. Letak dengan baik, ditoleransi oleh pasien, saluran kemih dan gastro intestinal dapat mencapai kadar yang tinggi dalam sangat sangat urin, serta memiliki spektrum terbatas terjadinya untuk mikroba yang diketahui atau translokasi bakteri dari saluran cerna dicurigai. Pemilihan antibiotika sangat menuju saluran kemih. Apabila bakteri penting dalam mengobati ISK karena berpindah dan terditeksi dalam urin kekeliruan pemilihan antibiotika dapat maka disebut sebagai bakteriuria. Pada untuk kasus tertentu ditemui gejala yang sama resistensi bakteri penyebab ISK. besar berdekatan sehingga kemungkinan bakteri meningkatkan dari traktus toksisitas dan dengan ISK akan tetapi hanya ditemukan sedikit bakteri dalam urin (low count Metode Penelitian bacteria), keadaan ini dikenal sebagai Definisi operasional penelitian uretral sindrom (Raju dan Tiwari, 2001). 1. Pasien ISK adalah pasien yang Kecilnya angka bakteri dalam urin diduga didiagnosis Infeksi Saluran Kemih. bisa menjadi fase awal ISK (Arav - bober et al dalam Martina dan 2. Penggunaan antibiotik meliputi Horl, golongan dan jenis obat, dosis, lama 1999:2747). Pada umumnya penyebab dan cara pemberian serta lama utama ISK adalah Escherecia coli. Bakteri perawatan. ini ditemukan secara luas pada penderita 3. Tempat penelitian adalah RSUD ISK , jumlahnya mencapai 50- 90 %. Banyumas. (Tessy dkk dalam Suyono, 2001:369 ). 9 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 4. Pasien yang diteliti adalah pasien Banyumas, tujuannya untuk mengetahui yang dirawat inap sejak Agustus jumlah pasien sejak Agustus 2009 - Juli 2009 - Juli 2010. 2010 dengan diagnosis ISK. 5. Metode pengumpulan data adalah metode retrospektif. retrospektif penelitian Metode adalah untuk Pengambilan data Data metode menggali yang dilakukan pada penelitian ini menggunakan metode dan retrospektif. Data pasien diambil menjelaskan data data pada masa berdasarkan jumlah pasien ISK pada lampau (Arief, 2008:9 ) pasien 6. Populasi berjumlah dengan bakteriuria 115 positif yang dirawat inap yang pasien terangkum dalam kartu rekam medis di dan instalasi rawat inap. Data diambil dari negatif. seluruh populasi yaitu berjumlah 115 7. Penelitian menggunakan sampel total penelitian populasi atau pasien dengan bakteriuria positif dan negatif. (Nawawi, 1983:144 ) 8. Teknik dengan analisis Data yang diambil antara lain: data dilakukan membandingkan nomor rekam medik, jenis kelamin, dengan umur, lama perawatan, diagnosa, Pedoman Diagnosa dan Terapi RSUD adanya penyakit penyerta lain, golongan Banyumas, dan macam obat yang diberikan, dosis Handbook, Pharmacotherapy Basic And Clinical obat yang diberikan, jalur pemberian Pharmacology 10th Edition, Harison dan principle of internal medicine 15th laboratorium sebagai penunjang dan Edition, Guidelines on Urological keadaan pulang pasien. Infection, Analisis hasil Clinical Guidelines jangka waktu pemakaian, tes Diagnosis and Treatment Manual Data yang diambil dari sampel dan Goodman and Gilmans The penelitian dianalisis dan dibandingkan Pharmacological dengan Pedoman Diagnosa dan Terapi Basic of Theurapethic 10th Edition. RSUD Jalannya penelitian Banyumas, Handbook, Survei Basic Pharmacology Tahap ini dimulai dari observasi lapangan unit Rekam Medis RSUD 10 Pharmacotherapy 10 th principle of Edition, Guidelines And Clinical Edition, Harison internal medicine on 15th Urological PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Infection, Clinical Guidelines Diagnosis esterogen and Treatment Manual dan Goodman dinding and Gilmans The Pharmacological Basic melemahkan membran mukosa yang th of Theurapethic 10 Edition. menyebabkan urinary berakibat menipisnya tract pada sehingga berkurangnya kemampuan menahan bakteri. Juga Hasil dan Pembahasan berdampak pada menurunnya faktor Penelusuran Data imun pada vagina yang dapat membatasi Data rekam medis yang diambil pertumbuhan Escherecia coli. meliputi waktu masuk, diagnosis dan Penurunan esterogen juga umur serta jenis kelamin. Selain itu menurunkan pertumbuhan laktobacili penggunaan antibiotika meliputi jenis, sehingga golongan, dosis, rute pemberian dan uji bakteri urinalisis serta keadaan pulang pasien. periuretral (Howes, 2009 ). Selain itu Karakteristik Pasien alergi kulit terhadap komposisi kimia 1. Berdasarkan Bulan Masuk dalam sabun, krim vagina, buble bath Berdasarkan data yang diperoleh dari atau bahan kimia lain yang digunakan rekam medik di RSUD Banyumas pada pada daerah genital dapat menyebabkan periode Agustus 2009 - Juli 2010 pasien luka yang juga dapat mencetuskan ISK. meningkatkan gram negatif kolonisasi di daerah dengan diagnosis ISK sebanyak 115 pasien. Pada bulan April 2010 terdapat Tabel 1. Tabel Bulan Masuk penderita ISK terbanyak yaitu 22 pasien. Bulan Agustus September Oktober Nopember Desember Januari Februari Maret April Mei Juni Juli Berdasarkan Usia dan Jenis Kelamin Jumlah pasien terbanyak terdapat pada kategori dewasa yaitu sebanyak 71,30% . Pada perempuan dewasa sebanyak 38,06 % dan pada laki laki dewasa sebanyak 33,04%. Pada perempuan dewasa, ISK berhubungan dengan aktifitas sexual dan kondisi postmenopouse. Penurunan 11 Tahun 2009 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2010 2010 2010 2010 2010 Kasus 4 4 4 10 14 9 7 11 22 4 12 10 115 % 3,60 3,60 3,60 9,00 12,61 8,10 6,30 9,90 19,81 3,60 10,81 9,00 100% PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Tabel 2. Tabel Usia dan Jenis Kelamin Kategori Umur Pediatrik Dewasa Lansia 0–16 17 - 64 ≥ 65 Jenis Kelamin % Perempuan 4,34 9 33.04 44 13,04 4 Laki Laki 5 38 15 % 7,82 38,06 3,48 Total Pasien Jumlah % 14 12,17 82 71,30 19 16,52 2. Berdasarkan Bakteriuria Tabel 3. Tabel Berdasarkan Bakteriuria Bakteriuria + - Jumlah 86 29 Tabel 4. Tabel Penyebab Low Count Bacteriuria. % 74,78 25,12 Faktor Penyebab Fisiologi ISK ditandai dengan kultur urin yang positif sedangkan keadaan sedikitnya bakteri merupakan fase awal atau transisi pada ISK (Raju dan Tiwari, Iatrogenik 2001:2747). Pasien dangan kultur urin negatif dan sedikit menggunakan juga antibiotika. diterapi Keadaan kultur urin negatif dan sedikit tersebut fisiologi, iatrogenik, pengurangan jumlah koloni, obstruksi dibawah tempat injeksi, infeksi terbatas pada uretra dan infeksi (Tessy, dkk dalam Suyono, 2001:373). Keadaan pulang Diuresis berlebihan Bakteriuria intermeten Biakan bakteri pada fase dini Infeksi dengan multiplikasi lambat Urin yang sangat asam Bakteriofag dalam urin Kemoterapi Biakan yang tidak sesuai Kontaminasi urin dengan antiseptik Media tumbuh tidak sesuai Pengurangan jumlah koloni Obstruksi dibawah tempat injeksi Infeksi terbatas pada uretra Infeksi kronis dipengaruhi oleh enam faktor yaitu kronis Termasuk dalam faktor pasien sangatlah perlu diperhatikan karena pasien dengan pengetahuan penyakit Lama Inap dan Keadaan Pulang Pasien dan pola hidup pasien yang rendah Tabel 5. Tabel Lama Inap dapat Lama Inap ( Hari ) 1-3 ≥4 reinfeksi mengalami setelah relaps ataupun pengobatan ISK terdahulu selesai. 12 Jumlah 41 74 % 35,65 64,35 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Tabel 6. Tabel Keadaan Pulang Pasien ceftriakson merupakan antibiotik yang Total Pasien Jumlah % 11 9,56 54 46,95 22 19,13 28 24,35 Keadaan Pulang Sembuh Membaik Seperti semula Mati Tidak ada keterangan paling banyak digunakan. Golongan sepalosporin memiliki mekanisme mengganggu pembentukan dinding sel bakteri dengan jalan penghambatan sintesa peptidoglikan (Tjay dan Raharja, 2002:68). Pada keadaan normal peptide Penggunaan Antibiotika akan berikatan dengan glukan dengan Pasien yang terdiagnosis ISK di bantuan enzim transpeptidase untuk Instalasi Rawat Inap RSUD Banyumas di terapi menggunakan obat membentuk dinding sel. Sepalosporin obat akan antibiotika. Menurut buku Pedoman transpeptidase Diagnosis dan Terapi yang dikeluarkan oleh RSUD Banyumas, bisa beradaptasi dengan lingkungan. multiple Ceftriakson Ceftriaxon menggunakan satu jenis antibiotika. digunakan adalah merupakan antibiotika beta laktam yang memiliki banyak antibiotika antibiotika digunakan untuk penyakit infeksi. Sebanyak 96 pasien diterapi yang adalah Sefalosporin generasi 3 yang banyak 1. Terapi Dengan Satu Jenis Antibiotika antibiotika ikatan mengakibatkan bakteri lisis karena tidak antibiotika (Anonim, 2009). Sedangkan sehingga terbentuk dengan sempurna. Hal ini pengobatan ISK, yaitu terapi satu jenis terapi enzim yang mengakibatkan dinding sel tidak ada. Secara keseluruhan terdapat dua dan dengan peptidoglikan tidak terjalin dengan baik antibiotika digunakan berdasarkan pola kuman yang antibiotika berikatan aktifitas tinggi melawan gram negatif dari namun aktifitasnya kurang melawan golongan sepalosporin, penisilin dan stapilokokus. fluorkuinolon. Dibandingkan generasi satu dan dua, aktifitas terhadap bakteri Golongan sepalosporin banyak gram negatif jauh lebih baik serta stabil digunakan pada pasien ISK di RSUD terhadap beta laktamase (Grabe et al, Banyumas. Sebanyak lima jenis agen 2009:103). antibiotika golongan ini digunakan dan 13 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Tabel 7. Tabel Terapi Dengan Satu Jenis Antibiotika Gologan Rute Oral Injeksi 57 2 4 5 - Jenis Total Pasien Jumlah % 57 59,38 2 2,08 4 4,17 5 5,21 % Total Golongan 70,83 Sepalosporin Ceftriakson Cefixime Cefotaxime Cefadroksil Fluorkuinolon Ciprofloksasin Levofloksasin 6 - 8 3 14 3 14,58 3,13 17,71 Penisilin Amoksisilin Ampisilin 6 1 20 4 76 6 5 96 6,25 5,21 11,46 Ceftriakson parentaral golongan fluorkuinolon dianggap mahal digunakan pada keadaan pasien yang (Nguyen datang ke Rumah Sakit dalam keadaan 2003:199). parah (Chamber dalam Hardman et al, dalam Broudwald Fluoroquinolon al, memiliki efek sedikit dan 2010:1160). Sehingga dibutuhkan efek samping obat akan sangat yang cepat untuk resistensi bakteri tidak berkembang mengurangi gejala yang diakibatkan dengan cepat (Chamber dalam Hardman seama et al, 2010). Fluoroquinolon berkasiat proses infeksi. Selain itu yang et relatif kelebihan penggunaan obat dengan rute bakterisid parentaral adalah masuknya obat secara bakteri langsung enzim DNA Gyrase sehingga sintesis DNA kedalam sirkulasi tanpa mengalami first pass effect. Sepalosporin tidak oral seperti pada fase berdasarkan tercapai (Tjay pertumbuhan penghambatan dan Raharja, 2002:138). cefadroksil dan cefixime diberikan saat 2. Terapi Multiple Antibiotik kasus ISK menjadi lebih ringan. Biasanya Terdapat 19 pasien diberikan jika terjadi resistensi bakteri menggunakan terhadap Amoxicilin dan Trimetropin- antibiotika. Double antibiotika digunakan Sulfometoksasol (Well et al, 2006). oleh Golongan Fluoroquinolon tidak banyak antibiotika digunakan oleh 5 pasien. digunakan dalam pengobatan ISK di Antibiotika RSUD antibiotika dari golongan sepalosporin, Banyumas. penyebabnya adalah Kemungkinan antibiotika 14 penisilin 14 terapi yang pasien, yang dan sedangkan digunakan fluorkuinolon multiple Triplle adalah serta PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 aminoglikosida, makrolida ISSN 1693-3591 dan untuk tiampenikol. mengobati ISK. Penggunaan tiampenikol kemungkinan terjadi pada Total terdapat 12 jenis saat pertama kali pasien datang dengan antibiotika yang digunakan dalam 115 gejala kasus pengobatan ISK. 10 diantaranya penyakit infeksi pada umumnya. sesuai dan di pakai dalam 112 kasus yang serupa Azitromisin dengan tidak gejala termasuk (97,39%), dan 2 diantaranya digunakan dalam obat yang digunakan untuk dalam 3 kasus (2,61%) tidak sesuai mengobati Cystitis, pyelonephritis, ISK dengan pustaka. Antibiotika yang tidak komplikasi, sesuai Asymptomatic, tetapi digunakan pada adalah azitromisin dan tiampenikol. dan pengobatan penyakit urologi lainnya Sesuai dengan buku Guidelines on Reccurent Urological Infection, yaitu epididymis (Grabe et al.,2009:95). golongan tiampenikol tidak pernah digunakan Tabel 8. Tabel Terapi multiple Antibiotika Pasien Cipr Ceft * Cefi Cefo Amox Antibiotika Azit Ampi Gent Cefd Tiam Cefz Lev 263040 * 494459 * * 453920 * * * 509778 * * 521724 * * 529619 * * 921134 * * 526479 * * 456877 * * 523806 * * * 550287 * * 504072 * * 526056 * * 525881 * * * 520985 * * 275329 * * * 292449 * * 524787 * * 523168 * * * Jumlah 8 10 8 3 2 2 2 1 2 1 1 2 Ket: Ceft (Ceftriakson) , Cipr (Ciprofloksasin), Cefi (Cefiksim), Cefo (Cefatoksim), Amok (Amoksisilin), Lev (Levoploksasin), Cefd (Cefadroksil), Cefz (Ceftazidime), Ampi (Ampisilin), Genta (Gentamisin). 15 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Tabel 9. Tabel Kesesuaian Antibiotika Satu jenis Antibiotik 57 2 4 5 14 3 6 5 - Jenis Ceftriakson Cefixime Cefotaxime Cefadroksil Ceftizidine Ciprofloksasin Levofloksasin Amoksisilin Ampisilin Azitromisin Gentamisin Tiampenikol Multiple Antibiotik 9 8 3 2 1 22 5 8 7 2 1 1 Kesesuaian Sesuai Tidak * * * * * * * * * * * * 2. Kesesuaian Dosis Antibiotika Tabel 10. Tabel Kesesuaian Dosis Antibiotika Antibiotika Ceftriakson Cefotaksim Cefiksim anak Rute Dosis Pustaka I I I I 1-2g/24J O 812mg/kgbb/ha ri Cefiksim Dewasa Cefadroksil O O O O O Ceftozidime O I Ciprofloxasin I Levofloxasin I I O O O I I 2gr/4-8J Jml Kesesuaian Pasie Tidak Sesuai n Sesuai 500 mg/12 J 2 * 1000 mg/12 J 62 * 2000 mg/12 J 2 * 1000 mg/12 J 7 * Dosis Pemberian Keterangan Over dosis 2,5 mg/12 J 1 NA 1 1 6 1 4 NA NA 1gr/12J 20 mg/12 J 50 mg/12 J 100 mg/12 J 200 mg/12 J 500 mg/12 J 1000 mg/12 J 1000 mg/8 J 3 1 * 2gr/8J 200 mg/12 J 10 * 500 mg/12 J 1000 mg/12 J 500 mg/12 J 500 mg/24 J 1000 mg/12 J 1000 mg/12 J 2 1 6 1 2 3 1000 mg/24 J 1 400mg/24J 200400mg/12J 500mg/12J 16 * * * Tidak memenuhi dosis * Tidak memenuhi dosis * * Over dosis Over dosis * Over dosis Tidak ada pembanding Tidak ada * * PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 pembanding Amoksisilin dewasa Amoksisilin Anak I I O 500mg/8J 500 mg/8 J 1000 mg/8 J 3X500 mg 1 1 1 3X100 mg 2X250 mg 3X1 cth 10 mg/kgbb/hari 1 2 1 1 4X225 mg 1 I I I I O 4X500 mg 1X50 mg 4X400 mg 4X250 mg 4X150 mg 1 1 1 1 1 O 100 mg/Kgbb 1 4X250 mg 1 2X80 mg 1 50100mg/kgbb/h ari O O O O Ampisilin Anak Ampisilin Dewasa I 60300mg/kgbb/h ari I 1gr/6J Gentamisin I 1mg/kgbb/8J Ket: I: injeksi, O: Oral, J: Jam * * Over dosis NA NA NA NA Tidak memenuhi dosis NA * * NA NA NA NA Tidak ada pembanding Tidak ada pembanding Tidak memenuhi dosis NA 3. Kesesuaian Penggunaan Multiple Antibiotika Tabel 11. Kesesuaian Penggunaan Multiple Antibiotika Multiple Jumlah Kesesuaian Tidak Sesuai sesuai * * Keterangan Ceft– Cipro 3 Ceft– cefiksim 1 Cefi – cefato 2 Tidak ada pembanding Cefi – cefato– amok 1 Tidak ada pembanding Ceft- cipro cefi 1 * Cipro- levo 2 * Ceft- cefad 1 * Ceft-cefi-cefta 1 Tidak ada pembanding Cefi- ampi 1 Tidak ada pembanding Cipro-cefad 1 * Ceft- cipro-genta 1 Tidak ada pembanding Cefi- amok-ampi 1 Tidak ada pembanding Tiam - Ampi 1 * Azit - Ceft 2 * Ket: Ceft ( Ceftriakson ), Cipro ( Ciprofloksasin ) Cefi ( Cefiksim ), Cefato ( Cefatoksim ), Amok ( Amoksisilin ), Levo ( Levoploksasin ), Cefad ( Cefadroksil ), Cefta ( Ceftazidime ), Ampi ( Ampisilin ), Genta (Gentamisin ), Tiam ( Tiampenikol ), Azit ( Azitromisin ). 17 PHARMACY, Vol.09 No. 02 Agustus 2012 ISSN 1693-3591 Kesimpulan Antibiotika yang Wagenlehner W. 2009. Guidelines on Urological Infection. European Association of Urology. Hellerstein S. 2009. Urinary Tract Infection. Howes DS. 2009.Urinary Tract Infection, Females. www. Emedicine.com Nawawi H.1983.Metode Penelitian Bidang Social.UGM Press Nguyen HTMD. Bacterial Infection of The Genitourinary Tract.p: 193-218. Dalam Brounwald E, Fauci AS, Kasper DL, Huser SL, Longo DL, Jameson JL.2003. Harison Principle of Internal Medicine 15th Edition. McGrawhill. USA Raju SR, Tiwari SC. 2001. Urinary Tract Infection. Journal, Indian academy of clinical medicine Vol 2 no 4. Tessy A, Ardaya, Suwanto. Infeksi Saluran Kemih. Dalam Suyono S. 2001. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid 2 Edisi 3. FKUI. Jakarta Tjay TH dan Raharja K. 2002. Obat Obat Penting. Gramedia.Jakarta Well BG, Dipiro JT, Swinghammer TL, Hamilton CW.2006. Pharmacotherapy Handbook. McgrawHill. USA digunakan dalam pengobatan ISK di Instalasi Rawat Inap RSUD Banyumas Periode Agustus 2009 – Juli 2010 terdiri dari 12 jenis yang berasal dari 6 golongan. Ceftriakson adalah antibiotika golongan sepalosporin generasi 3 yang paling banyak digunakan dalam mengobati ISK di Instalasi Rawat Inap RSUD Banyumas periode Agustus 2009 – Juli 2010. Terdapat ketidak sesuaian penggunaan antibiotika dalam pengobatan ISK, yaitu penggunaan Azitromisin dan Tiampenikol. Daftar Pustaka Anonim. 2009. Pedoman Diagnosa dan Terapi RSUD Banyumas. Pemerintah Kabupaten Banyumas. Arief MTQ.2008. Pengantar Metodologi Penelitian Untuk Ilmu Kesehatan. Surakarta: UNS press Grabe M, Bishop M.C, Cek M, Lobel B, Naber KG, Palau J, Tenke P, 18