Sistem Komplemen

SISTEM KOMPLEMEN
2/11/2015
PUTU OKY ARI. T
1
Sistem Komplemen
• Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan
berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen) 
merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non
spesifik (Kidmose et al. 2012)  salah satunya diperankan
oleh komplemen
• Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik
“ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun
plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifik
maupun spesifik “(Atkinson, 2013)
• Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma
(enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator)
2/11/2015
2
Sifat Komplemen
• Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan
reaksi selanjutnya
• Komplemen yang aktif  sejumlah molekul efektor yg memiliki
efek biologik) :
– Phagocytosis (opsonisasi)
– MAC (Membrane-Attack Complex)
• Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif  zymogens
(enzymes that must be modified in order to be active)
• Heat labile (inaktif pada 560C selama 30 min)
• Keberadaannya 10% dari total protein serum
• Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb.
• Sistem komplemen berlangsung sgt cepat & efisien tiap reaksinya
 menghindari kerusakan jaringan self yg tidak diinginkan
2/11/2015
3
Komponen Komplemen
• Terdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9)
• C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal
• Merupakan sistem enzimatik  ada yg bertindak sbg enzim
dan substrat
• Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu
• Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur.
• Sistem komplemen memiliki komponen berikut
(Subowo,29) :
1. Komponen Aktivator
2. Komponen Komplemen
3. Komponen Regulator (cth. inhibitor)
4. Komponen Reseptor Komplemen
2/11/2015
4
Komponen Aktivator
1.
2.
3.
Jalur Klasik :
Aktivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : antigen
beberapa bakteri, Mycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteri
endotoksin; antigen endogenus spt kristal asam urat, deposit myloid, DNA
dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011) antigen ini berikatan dg
IgM atau IgG membentuk kompleks imun  memicu aktivasi
Jalur Alternatif
Aktivator : kompleks imun IgA dan antigen, cth antigen: tripsin,
Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksin
bakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atau
tumbuhan (nonpatogen)
Jalur Lektin atau jalur MBL (Mannose Binding Lektin)
Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba)
Aktivator : molekul mannosa (Karbohidrat) atau golongan asetil yang
terdapat pd perm patogen atau jaringan self yang rusak
2/11/2015
5
Komponen Komplemen
Komplemen yg terlibat :
1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9)
2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B,
properdin, faktor D dan komplemen terminal
3. Jalur Lektin : MBL, MASP1, MASP2, C4, C2,
dan komplemen terminal
2/11/2015
6
Komponen Regulator
• Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien, saat ini jaringan
self akan dilindungi oleh protein regulator plasma atau
membran
• Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi 
menempel pd perm. Patogen  sistem komplemen
teraktivasi  eliminasi antigen
• Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelan
komplemen teraktivasi pd sel host normal lisis sel tubuh
diperlukan komponen Regulator
(dengan menghambat formasi komplemen atau
menghancurkan komplemen yang teaktivasi)
• Terdapat beberapa kondisi patologis yang terjadi akibat
aktivasi komplemen yang berlebihan
2/11/2015
7
2/11/2015
8
Komponen Reseptor Komplemen
• Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen
pada permukaan sel sasaran
• Terdapat 5 jenis reseptor yg sudah dikenali ;
cth : CR1 yang mengenali C3b
2/11/2015
9
Fungsi reseptor komplemen
Reseptor
Spesifisitas
Fungsi
Jenis sel
CRI
C3b, C4b
Merangsang fagositosis,
transpor eritrosit dari
kompleks imun.
Eritrosit, sel
makrofag, monosit,
PMN, sel B, FDC
CR2 (CD21)
C3b, Cdg, C3bi, Bagian dari co receptor sel
Epstrein Barr
B, EBV reseptor
Virus (EBV)
Sel B, FDC
CR3 (CDIIb atau
CD18)
C3bi
Merangsang fagositosis
Sel makrofag,
monosit, PMN, FDC
CR4 (CDIIc atau
CD18)
C3bi
Merangsang fagositosis
Sel makrofag,
monosit, PMN
CIQ receptor
Ciq (Collagen
region)
Mengikat kompleks imun
untuk fagositosis
Sel B, sel makrofag,
monosit, trombosit,
sel endotel
2/11/2015
10
2. Nomenclature Komplemen
• C : singkatan dari Complement
• Komplemen merupakan sistem enzimatis  ada
komponen yg aktif dan inaktif
• Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth :
C1
• Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth
: iC3b
• Angka dibelakang huruf C menunjukkan
munculnya pada cascade , cth. C5 aktif sebelum
C6, C6 aktif sebelum C7, dst. Kecuali C4 aktif
sebelum C2
2/11/2015
11
• Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat
dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4
dipecah mjd C4a dan C4b  fragmen yg lebih
kecil diberi tambahan huruf a, fragmen yg lebih
besar di tambahkan huruf b, dst  perkecualian
utk C2
• Pada jalur alternatif, komponen protein yang
terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D)
• Untuk komponen reseptor disebut dengan
singkatan, cth. CR1 (complement reseptor 1)
2/11/2015
12
3. Aktivasi Komplemen
• Terdapat tiga jalur aktivasi komplemen
• Pengaktifan komplemen melalui Jalur klasik
merupakan bagian dari imun spesifik  bergantung
pada kompleks AgAb
• Jalur alternatif : jalur aktivasi komplemen yg
ditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jalur
yg paling kuno
• Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3
jalur berbeda  berujung pd aktivasi C3b 
(membrane attack complex atau MAC)  lisis
membran
2/11/2015
13
Membrane-Attack Complex
2/11/2015
14
Aktivasi komplemen melalui 3 jalur
Aktivasi C3
adalah target esensial
2/11/2015
Johnston, complement system; Nelson Textbook of Pediatrics , Nineteenth Edition, 2011
15
Kelley's Textbook of Rheumatology ,9th ed.; Gary S. Firestein, Ralph C. Budd,
2/11/2015
Sherine
E. Gabriel, Iain B. McInnes, and James R. O'Dell (2013)
16
4. Fungsi Komponen Mediator Komplemen
• Aktivasi komplemen menghasilkan
diaktifkannya komponen komplemen tertentu
• Komponen komplemen yg aktif menghasilkan
efek biologikal yang berfungsi untuk:
1.Lisis sel target
2.Opsonisasi
3.Mengaktifkan respon inflamasi
4.Clearance kompleks imun
2/11/2015
17
1. Lisis
• Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan
sel bakteri  membentuk MAC  lisis
osmotik sel bakteri
• Umumnya melisikan bakteri gram negatif krn
memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis 
mudah mengalami MAC
• Komponen komplemen yang berperan tdh lisis
antigen: komplemen terminal (C5b- C9)
2/11/2015
18
2. Opsonisasi
• Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri
(antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit 
memudahkan fagositosis
• Opsonin disebut juga binding enhancer pd proses
fagositosis
• Bagaimana fagositosis pada respon imun primer 
fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM
 opsonisasi sangat terbantu dg adanya komplemen
• Komponen komplemen yang berperan: C3b, C4b
2/11/2015
19
Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab
2/11/2015
20
3. Respon inflamasi
• Inflamasi terjadi :
1.  suplai darah ke tempat infeksi
2.  permeabilitas kapiler
3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor
inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringan
terinfeksi
• Aktivasi komplemen(C3 dan C5) 
anafilatoksin C3a, C5a dan C4a 
degranulasi mastosit atau basofil  melepas
histamin  respon inflamasi
2/11/2015
21
4. Clearance kompleks imun
• Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab)
mengendapkan reseptor komplemen di
permukaan kompleks tsb
• Jika kompleks AgAb tsb tidak disingkirkan 
deposit di jaringan yang normal  inflamasi
dan penyakit autoimun
• C3b dan kompleks imun  selanjutnya diikat
reseptor CR1 di eritrosit  hati dan limpa utk
dihancurkan
• Komplemen yang teribat : C3b, CR1
2/11/2015
22
2/11/2015
23
Komponen Komplemen dan fungsinya
2/11/2015
24
5. Defisiensi Komplemen
• Defisiensi komplemen  rentan terhadap suatu
penyakit, atau justru menimbulkan kerusakan jaringan
yang parah
1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg sering
terjadi pada pasien SLE
2. Jalur alternatif : defisiensi C3 terkait dengan infeksi
pyogenik berulang
defisiensi properdin, faktor B, atau faktor D  infeksi
meningococal, tidak terkait autoimun
Contoh : defisiensi inhibitor C1  angiodem herediter –
oedem di kulit, saluran cerna dan napas.
2/11/2015
25
Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen)
Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria  hemolisis RBC
intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasi
komplemen pada permukaan sel
• C1  C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsi
sebagai opsonin
• Defisiensi C1  C3  rentan thd infeksi dari enkapsulasi
bakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahanan
primer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus
pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan Haemophilus
influenzae
• Komplemen terminal  berfungsi sbg bakterisida (MAC
• Defisiensi C5  C9 : rentan thd infeksi spesies Neisseria 
bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteri
tsb
2/11/2015
26
Inflamasi
2/11/2015
27
Inflamasi
Inflammare (latin)  to set on fire
• Inflamasi adalah respon protektif dari tubuh utk
memastikan pemusnahan stimuli yang merusak  proses
perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and
Akira, 2010)
• Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung
segera setelah perlukaan  influx neutrofil ke tempat
terjadinya luka (Babu et al., 2011)
• Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bertujuan untuk
membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den
Boer et al., 2012)
• Dapat terjadi secara lokal, sistemik, akut, kronis serta
berpotensi menimbulkan kelainan patologis
Trauma
Agen kimia
Infeksi
Mikroorganisme
Keadaan panas/
dingin
Kerusakan jaringan/ tissue injury
Inflamasi
Akut
• Respon awal terhadap stimuli berbahaya
• Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka
• Peningkatan berbagai macam tipe sel pada
jaringan luka  destruksi jaringan tsb  wound
healing
Tidak ada
penyembuhan luka
Kronis
• Autoimun diseases
• Chronic diseases
What Causes Inflammation?
Diet
DAILY LIVING
Worry
Sunlight
Cosmetic
ingredients & other
chemicals
Infeksi :
Pathogens
Stress
(bacteria,
virus,
fungi,
parasite
Tissue death
Injury
Ionizing radiation
Immunologic causes
Alergens
30
Tujuan Inflamasi
 Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi, maupun
trauma fisik dan zat kimia yang merusak
 Menghilangkan dan menghancurkan, zat-zat asing,
memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis
 Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yang
mengalami kerusakan dan membantu dalam
penyembuhan.
Peristiwa biologis yang terjadi saat
inflamasi
1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal
2. Peningkatan permeabilitas vaskuler  tjd
kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke
jaringan luka
3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn
fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb.
Darah
4. Migrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan
luka
5. Pembengkakan jaringan (Ma’at, 2012).
5 ciri inflamasi/ cardinal sign
• Heat (calor)
Peningkatan aliran darah 
vasodilatasi ke jaringan luka
• Redness (Rubor)
• Swelling/ Edema (tumor) Bocornya plasma dan migrasi sel
imun ke jaringan luka
• Pain (dolor)
Pelepasan komponen humoral dari
dalam tubuh  merangsang sel saraf
sensori
• Loss of Function
(functio laesa)
Komponen Inflamasi
• Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah) 
migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi
• Neutofil, makrofag dan limfosit  sel efektor utama
inflamasi akut
• Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit, neutrofi, eosinofil,
basofil dan trombosit
• Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag
• Sel endotel : Berperan dalam pengaturan tonus vaskuler
dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen
vasodilator (prostasiklin /PGI2, adenosin dan EDRF dan
komponen vasokontriksi (endotelin)
Molekul adhesi – Migrasi lekosit
• Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada sel
endotel ,
jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel
• Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresi
molekul adhesi (selektin dan integrin) di permukaan sel endotel
• Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator
• Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan :
- adhesi
- perubahan arus darah
- marginasi
- migrasi sel sel neutrofil, monosit & eosinofil ke pusat
inflamasi
Mediator Inflamasi
 Protein plasma seperti komplemen & antibodi.
 Protein lain seperti secreted phospholipase A II
(sPLA2) dan fase akut reaktan.
 Sitokin dan Chemokin (proinflamasi): IL-1, IL-6 dan
TNF-α menginduksi perubahan lokal dan sistemik
 3 sitokin tsb  menginduksi koagulasi
• TNF-α meningkatkan ekspresi selektin E
• TNF α mengaktifkan makrofag dan neutrofil 
meningkatkan fagositosis
• IL-1 menginduksi ekskresi molekul adhesi pada sel
endotel , menginduksi peningkatan ekspresi ICAM-1
dan VICAM-1
Mediator inflamasi
 Lipid seperti prostaglandin dan PAF (plateletactivating factor)
 Vasoaktif Amina seperti :
 Histamin vasodilatasi & kontraksi otot polos
 Prostaglandin  vasodilatasi dan peningkatan
permiabilitas vaskuler
 'Gas' seperti NO dan O2-.
 Kinins seperti bradikinin menginduksi vasodilatasi
dan peningkatan permiabilitas vaskuler  efek
anafilatoksin : C3a dan C5a  degranulasi sel mast
melepas histamin
 Neuropeptides (neurotransmiter)
Inflamasi
Tissue trauma
Histamine
release
Bacteria
Fungi
Virus
Parasit
Pyremia - heat
Dilation of
arterioles, and
capillaries
Movement of
neutrophils
in and out of
blood vessels
Inflammatory
exudate
Leukocytosis
Increased
capillary
permeability
Monocyte and
fibrin
Cellular response of leukocytes
Emigration
Margination
Pavementing
Rolling/Tumbling
Adhesion
Transmigration
Chemotaxis
Phagocytosis
Opsonization
Intracellular microbial killing
Oxygen-dependent
Oxygen-independent
Intracellular microbial killing:
Oxygen-dependent killing is the MOST important
microbial process
Phagocytosis activates HMP (hexose monophosphate) shunt
oxidative burst
suplies electrons to NADPH oxidase
superoxide anion (O2 -)
Hydrogen peroxide
Tahapan inflamasi
Proses ini meliputi beberapa tahapan:
(1) Initial phases perubahan dalam aliran darah &
akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag,
DCs, & limfosit) & molekul plasma
(2) Midle phase resolusi initial insults , mulai dibentuk
molekul anti-inflamasi
(3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikan
jaringan
• Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx)
mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi
Perjalanan Inflamasi
 Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigen
disingkirkan
 Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di
non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi 
inflamasi kronis  merusak jaringan, sehingga
dapat kehilangan fungsi sama sekali
Tipe Inflammation
Akut
•
•
•
•
Lokal
Intens
Durasi pendek (menit - hari)
Respon biasanya cepat,
terutama neutrofil
Kronis
• Dipicu jika fase AKUT tidak
efektif
• Intensitasnya rendah
• Durasi panjang (hari - seumur
hidup)
• Akumulasi makrofag dan
limfosit
• Mengarah ke kerusakan
jaringan
46
Could not find citation for EID: null
${parentCitation.authfull.get(0)}, ${parentCitation.srctitle}, ${parentCitation.chapternum}, ${parentCitation.pg}
Inflamasi Lokal
 Inflamasi lokal  memberikan proteksi dini terhadap
infeksi atau cedera jaringan
 Reaksi Lokal  tumor, rubor, kalor, dolor & gangguan
fungsi
Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akut
sistemik  ditandai dengan
- demam
- peningkatan sintesis hormon ACTH dan hidrokortison
- peningkatan produksi lekosit dan APP di hati
Thank
You
2/11/2015
50