Penyebab nyeri kepala pada kasus tumor otak dapat disebabkan oleh efek massa yang menimbulkan peregangan dari selaput meningen dan komponen vaskuler yang mendapatkan inervasi dari nervus kranial Trigeminus (NC. V), juga dapat disebabkan karena peregangan dari nervus kranial yang sensitif terhadap nyeri seperti NC. V, VII, IX, X. (Youmans & Winn Neurological Surgery 7th Edition Section V, page 872). Inflamasi di area sekitar struktur peka nyeri yang menyebabkan terjadinya pelepasan substansi atau zat zat inflamasi dari sekitar neuron daerah injury. Makrofag melepaskan sitokin yang memiliki efek pro inflamasi. Neuron yang rusak mengakibatkan kebocoran ATP dan protein, Mast cell juga mengeluarkan histamin, prostaglandin, dan pelepasan CGRP. Zat substansi tersebut merangsang nociceptor dan terjadi proses sensitisasi sentral kemudian timbul nyeri. Nyeri kepala juga disebabkan oleh peningkatan tekanan intrakranial karena edema perifokal dan obstruksi CSF (hidrocephalus) yang disebabkan oleh efek massa dan pergeseran atau Midline Shift